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RIFA® Wirkstoff: Rifampicin Stoff- oder Indikationsgruppe: Rifampicin zählt zur Gruppe der Ansamycine. Arzneilich wirksame Bestandteile: RIFA® 150: 1 Dragée enthält 150 mg Rifampicin; Calciumstearat, Carmellose-Natrium, Carnaubawachs, Cellulose mikrokristallin, Glucosesirup, Hartparaffin, Hypromellose, Maisstärke, Natriumdodecylsulfat, Polyvidon, Rizinusöl, Saccharose, Schellack, Siliciumdioxid hochdispers, Siliconemulsion, Talkum, Titan(IV)-oxid, E 171, Wachs gebleicht, Walrat synthetisch; zusätzlich Eisenoxide und -hydroxide, E 172, Lactose, Macrogol, Propylenglycol RIFA® 300: 1 Dragée enthält 300 mg Rifampicin; Calciumstearat, Carmellose-Natrium, Carnaubawachs, Cellulose mikrokristallin, Glucosesirup, Hartparaffin, Hypromellose, Maisstärke, Natriumdodecylsulfat, Polyvidon, Rizinusöl, Saccharose, Schellack, Siliciumdioxid hochdispers, Siliconemulsion, Talkum, Titan(IV)-oxid, E 171, Wachs gebleicht, Walrat synthetisch; zusätzlich Eisenoxide und -hydroxide, E 172, Lactose, Macrogol, Propylenglycol RIFA® 450: 1 Dragée enthält 450 mg Rifampicin; Calciumstearat, Carmellose-Natrium, Carnaubawachs, Cellulose mikrokristallin, Glucosesirup, Hartparaffin, Hypromellose, Maisstärke, Natriumdodecylsulfat, Polyvidon, Rizinusöl, Saccharose, Schellack, Siliciumdioxid hochdispers, Siliconemulsion, Talkum, Titan(IV)-oxid, E 171, Wachs gebleicht, Walrat synthetisch; zusätzlich Eisenoxide und -hydroxide, E 172 RIFA® 600: 1 Dragée enthält 600 mg Rifampicin; Calciumstearat, Carmellose-Natrium, Carnaubawachs, Cellulose mikrokristallin, Glucosesirup, Hartparaffin, Hypromellose, Maisstärke, Natriumdodecylsulfat, Polyvidon, Rizinusöl, Saccharose, Schellack, Siliciumdioxid hochdispers, Siliconemulsion, Talkum, Titan(IV)-oxid, E 171, Wachs gebleicht, Walrat synthetisch RIFA® PARENTERAL 300 mg: 1 Injektionsflasche mit 313,2 mg Trockensubstanz enthält 308,2 mg Rifampicin-Natrium (entspr. 300 mg Rifampicin); 5 mg Natriumformaldehydsulfoxylat RIFA® PARENTERAL 600 mg: 1 Injektionsflasche mit 626,4 mg Trockensubstanz enthält 616,4 mg Rifampicin-Natrium (entspr. 600 mg Rifampicin); 10 mg Natriumformaldehydsulfoxylat Anwendungsgebiete: Rifampicin ist in Kombination mit einem oder mehreren Antituberkulotika Mittel der Wahl bei jeder Form der Tuberkulose mit empfindlichen Erregern. Gegenanzeigen: Absolute Kontraindikation:
Relative Kontraindikation:
Nebenwirkungen: Beeinflussung des Gastrointestinaltraktes: Gastrointestinale Unverträglichkeitsreaktionen werden nach oraler Gabe bei ca. 2 % der Patienten beobachtet. Sie äußern sich in Appetitlosigkeit, Magenschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Meteorismus und Durchfall. In Einzelfällen wurde über das Auftreten einer pseudomembranösen Kolitis berichtet. Magenunverträglichkeitsreaktionen sind häufig durch die Einnahme von RIFA® auf nüchternen Magen bedingt. Durch die Einnahme von RIFA® während oder direkt nach einer leichten Mahlzeit (z. B. Frühstück) können die Beschwerden meist gelindert oder zum Verschwinden gebracht werden. Beim Auftreten einer pseudomembranösen Kolitis ist RIFA® abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten (z. B. Vancomycin oral). Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert. Überempfindlichkeitsreaktionen: Überempfindlichkeitsreaktionen kommen bei 1 – 5 % der Behandlungsfälle vor. Häufigste Manifestationen sind Fieber, Juckreiz, Erythema multiforme, Pruritus, Urtikaria. In sehr seltenen Fällen wurden jedoch auch schwere Reaktionen wie Atemnot und Schock beobachtet. In Einzelfällen wurden bei antituberkulöser Kombinationsbehandlung mit Rifampicin und anderen Mitteln schwere allergische Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse, exfoliative Dermatitis, Lyell-Syndrom beobachtet, die nicht sicher einem Präparat zugeordnet werden konnten. Wirkungen auf die Leber: Nebenwirkungen von Rifampicin auf die Leber (5 – 20 %) äußern sich vorwiegend als Erhöhung von Enzymaktivitäten (SGOT, SGPT, alkalische Phosphatase, c-Glutamyltranspeptidase), seltener von Bilirubin im Serum. Oft kommt es trotz Fortsetzung der Therapie wieder zur Normalisierung der Werte. Bei Anstieg der Transaminasen über 100 mU/ml oder stärkerer Bilirubinvermehrung ist sofortiges Absetzen von RIFA® geboten. Nach längerer Dauer wird dann die erneute Gabe von RIFA® meist gut vertragen. Ikterus und Hepatomegalie treten selten auf und sind meist vorübergehender Natur. Gefährdet sind vor allem Patienten mit vorbestehenden Leberschäden, Alkoholiker und ältere Menschen. Wirkungen auf das Nervensystem: In wenigen Fällen wurden Symptome wie z. B.: Ataxie, Konzentrationsunfähigkeit, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Muskelschwäche, Sehstörungen, Schwindel, Schmerzen in den Extremitäten und Taubheitsgefühl beschrieben. Wirkungen auf Blut und Blutbestandteile: Sehr selten sind Eosinophilie, Leukopenie, Thrombozytopenie, thrombozytopenische Purpura und hämolytische Anämie. Das Auftreten einer Thrombozytopenie, die sich eventuell auch als Nasenbluten äußern kann, bzw. einer hämolytischen Anämie ist als Indikation für einen sofortigen Therapieabbruch mit Rifampicin anzusehen. Rifampicin sollte in derartigen Fällen nicht mehr angewendet werden. Bei der Anwendung während der letzten Schwangerschaftswochen kann es zu postnatalen Blutungen bei der Mutter und dem Neugeborenen kommen. Eine Behandlung mit Vitamin K kann angezeigt sein. Wirkungen auf die Niere: In sehr seltenen Fällen kann die Therapie mit Rifampicin ein akutes Nierenversagen auslösen. Ein sofortiger und endgültiger Therapieabbruch ist erforderlich. Im allgemeinen kommt es nach Absetzen der Therapie zu einer Normalisierung der Nierenfunktion. Störungen der Menstruation: Rifampicin kann in seltenen Fällen infolge einer Beeinflussung des Stoffwechsels der Steroidhormone zu Menstruationsstörungen führen. Lokale Reaktionen: Bei intravenöser Gabe sind vereinzelt Venenreizungen (bis zur Thrombophlebitis) möglich. ,,Flu-Syndrom‘‘: Fast ausschließlich bei intermittierender bzw. nach nicht regelmäßiger Rifampicin-Einnahme und hier wiederum umso häufiger, je höher die einzelnen Dosen und je länger das Intervall dazwischen war, wurde das sogenannte ,,Flu-Syndrom‘‘ beobachtet. Das ,,Flu-Syndrom‘‘ äußert sich in Symptomen wie Fieber, Exanthem, Übelkeit, Erbrechen, Muskel- und Gelenkschmerzen, Kopfschmerzen, allgemeinem Schwächegefühl. Es tritt meist 3 – 6 Monate nach Beginn einer intermittierenden Therapie auf. Die Symptome treten 1 – 2 Stunden nach der Einnahme auf und dauern bis zu 8 Stunden an. Das ,,Flu-Syndrom‘‘ kann in fest allen Fällen durch Wechsel von der intermittierenden auf die tägliche Rifampicin-Gabe zum Verschwinden gebracht werden. Dabei wird mit einer einschleichenden Tagesdosis von 50 – 150 mg begonnen und dann sukzessiv (z. B. um 50 – 150 mg täglich) bis zur gewünschten Dosis gesteigert. Kortikoid-Schutz kann nützlich sein. Sonstige Nebenwirkungen: Äußerst selten kommt es zu Sehstörungen, Ödemen, Dispnoe, Lungenödem. Rifampicin hat eine intensiv bräunlich-rote Farbe. Dadurch ist eine rot-orange Verfärbung von Urin, Stuhl, Speichel, Schweiß und Tränenflüssigkeit möglich. Letztgenannter Effekt kann eine dauerhafte Verfärbung von weichen Kontaktlinsen zur Folge haben, worauf deren Träger vorsorglich hinzuweisen sind. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln: Rifampicin induziert das arzneimittelabbauende System der Leber (Cytochrom-P-450-System). Dadurch wird der Metabolismus anderer Stoffe beschleunigt und deren Wirkung vermindert und verkürzt, die ebenfalls über dieses Enzymsystem verstoffwechselt werden, z. B. Orale Antikoagulantien (Warfarin, Cumarine): Die Wirksamkeit kann durch die Rifampicin-Therapie vermindert sein. Eine engmaschige Kontrolle der Quickwerte ist deshalb zu empfehlen, insbesondere bei Absetzen der Rifampicin-Therapie, da ohne Korrektur der Antikoagulantien-Dosierung ein stark erhöhtes Blutungsrisiko besteht. Antidiabetika: Rifampicin kann durch eine beschleunigte Metabolisierung die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika vom Sulfonylharnstoff-Typ abschwächen. Eine Kontrolle der Werte und eine eventuelle Neufestsetzung der Dosis der Antidiabetika ist zu empfehlen. Hormonale Kontrazeptiva (Norethisteron, Metranol, Ethinylestradiol): Unter der Therapie mit Rifampicin ist die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkung von hormonalen Kontrazeptiva in Frage gestellt. Es sollte der Patientin daher empfohlen werden, zusätzliche nichthormonale empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden. Abweichungen bei der Regelblutung sind möglich. Kortikosteroide (Prednisolon, Methylprednisolon, Cortisol): Rifampicin kann die Wirksamkeit von Kortikosteroiden reduzieren (cave: Addison-Krise bei Morbus Addison). Herzglykoside: Die Therapie mit Rifampicin kann zu subtherapeutischen Serumspiegeln von Digitoxin und Digoxin führen, besonders bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Es empfiehlt sich, die Digoxin- und Digitoxin-Serumspiegel zu kontrollieren. b-Rezeptorenblocker (Bisoprolol, Metoprolol, Propranolol): Die Therapie mit Rifampicin führt zu einem signifikanten Abfall der Serumspiegel. Durch initial engmaschige Überwachung des erwünschten klinischen Effektes der b-Rezeptorenblocker ist bei gleichzeitiger Rifampicingabe die Notwendigkeit einer Dosiserhöhung auszuschließen. Antiarrhythmika (Chinidin, Disopyramid, Mexiletin, Phenytoin): Beschleunigter Wirkungsverlust durch Rifampicin. Eine Herzrhythmuskontrolle ist angezeigt. Eine Erhöhung der Einzeldosis oder Verkürzung des Dosierungsintervalls ist gegebenenfalls erforderlich. Methadon: Unter der Rifampicin-Therapie kann eine Entzugssymptomatik auftreten. Vitamin D und seine Metaboliten: Unter der Therapie mit Rifampicin kann es zu einer Erniedrigung der Vitamin-D-Serumspiegel kommen. Es ist deshalb möglich, dass bei Patienten mit einem Vitamin-D-Mangel ein erhöhtes Osteomalazie-Risiko besteht. Cyclosporin: Die Wirksamkeit von Cyclosporin kann abgeschwächt werden. Es besteht das Risiko einer Abstoßung des Transplantates. Clofibrat: Rifampicin kann zu einer Erniedrigung der Clofibrat-Serumspiegel führen. Dapson: Rifampicin führt zu einer beschleunigten Ausscheidung von Dapson. Diese ist aber wahrscheinlich nicht von klinischer Bedeutung. Phenytoin: Durch die gleichzeitige Gabe von Rifampicin kommt es zu einer starken Beschleunigung der Phenytoin-Clearance. Klinische Symptome einer derartigen Interaktion sind bislang nicht beschrieben worden, jedoch ist es denkbar, dass durch subtherapeutische Phenytoin-Serumspiegel epileptische Anfälle auftreten können. Verapamil: Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin kann zu einer Wirksamkeitseinbuße von Verapamil führen. Barbiturate (Hexobarbital, Diazepam): Beschleunigt wird auch die metabolische Clearance von Hexobarbital und Diazepam. Theophyllin: Widersprüchliche Ergebnisse, fehlende bzw. vorhandene Induktion einer Biotransformation durch eine Rifampicin-Therapie liegen bei Theophyllin vor. Chloramphenicol: Rifampicin kann eine Reduktion der Chloramphenicol-Serumspiegel auf möglicherweise subtherapeutische Werte bewirken. Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol: Vorsicht ist bei der gleichzeitigen Gabe von Rifampicin, Ketoconazol, Fluconazol und Itraconazol geboten. Nach den vorliegenden Befunden kann es dabei zu subtherapeutischen Serumspiegeln dieser Azol-Antimykotika kommen. Ebenfalls beobachtet (1 Patient) wurde eine Reduktion der Rifampicin-Serumspiegel durch Ketoconazol. Probenecid: Die gleichzeitige Gabe von Probenecid und Rifampicin führt möglicherweise zu erhöhten Rifampicin-Serumkonzentrationen. Isoniazid: Die gemeinsame Verabreichung von Rifampicin und Isoniazid kann bei Patienten, die bereits vor der Behandlung eine Leberschädigung aufwiesen, häufiger und ausgeprägter zu Leberfunktionsstörungen führen. Deshalb ist in solchen Fällen und bei stark unterernährten Patienten besondere Vorsicht bzw. eine entsprechende Kontrolle angezeigt. Cotrimoxazol: Durch die gleichzeitige Gabe von Cotrimoxazol kann es zu einer Verminderung der Rifampicin-Clearance kommen (die Rifampicin-Serumkonzentrationen sind erhöht und die AUC vergrößert). Azathoprim, Cimetidin, Nahrungsmittel: Bei postprandialer Einnahme von Rifampicin kann es neben einer Resorptionsverzögerung auch zu einem Resorptionsverlust kommen. Um eine optimale Resorption zu gewährleisten, wird empfohlen, Rifampicin auf nüchternen Magen, d. h. am besten mindestens 1/2 Stunde vor den Mahlzeiten einzunehmen. Bei Stoffen mit enger therapeutischer Breite ist nach Beginn und nach Absetzen einer Rifampicin-Therapie die Dosierung der genannten Medikamente anzupassen. Die Hepatotoxizität leberschädigender Substanzen kann verstärkt werden. Mikrobiologische Bestimmungen von Vitamin B12 und Folsäure sind nicht verwertbar. Warnhinweise: Eine bräunlich-rote Verfärbung von Körperflüssigkeiten, z. B. Urin, Tränen, ist durch die Eigenfarbe des Wirkstoffs bedingt und unbedenklich. Es kann jedoch hierdurch zu einer dauerhaften gelb-orangen Verfärbung von weichen Kontaktlinsen kommen. Wichtigste Inkompatibilitäten: Mischinfusionen von RIFA® PARENTERAL mit Isoniazid und Streptothenat sind nicht kompatibel. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben: Eine orale Dosis von Rifampicin bei der Tuberkulose beträgt:
Für die parenterale Dosis von Rifampicin bei der Tuberkulose gilt: Es gelten hier prinzipiell die gleichen Richtdosen und Hinweise wie in der oralen Therapie, wobei aber folgendes berücksichtigt werden muss: Klinische Erfahrungen über die Anwendung von RIFA® PARENTERAL bei Erwachsenen liegen in großen, bei Kindern dagegen erst in begrenztem Umfang vor. Es besteht jedoch kein Anlass zu der Annahme, dass RIFA® PARENTERAL bei Kindern weniger gut verträglich wäre als bei Erwachsenen. Erfahrungen über die Anwendung von RIFA® PARENTERAL an Früh- und Neugeborenen sowie Säuglingen vor Vollendung des 2. Lebensmonats liegen noch nicht vor. Diese Patienten sollen daher vorerst nicht mit RIFA® PARENTERAL behandelt werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung: Der Wiederbeginn der Rifampicin-Gabe nach einer Therapieunterbrechung sollte einschleichend erfolgen. Am ersten Tag wird mit 150 mg behandelt, dann auf 300 mg am 2. Tag und auf 450 mg am 3. Tag gesteigert. Ab dem 4. Tag ist die Behandlung in der üblichen Dosierung fortzusetzen. Kontrolle der Nierenfunktion, eventuell Gabe von Kortison, sind empfehlenswert. Bei eingeschränkter Nierenfunktion: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann Rifampicin unter der Voraussetzung, dass die Leberfunktion normal ist, ohne Dosisanpassung verabreicht werden. Dies gilt auch für Dialysepatienten. Art und Dauer der Anwendung: Art der Anwendung Orale Gabe: Um eine optimale Resorption zu gewährleisten, wird empfohlen, RIFA® auf nüchternen Magen, d. h. mindestens ½ Stunde vor der Mahlzeit einzunehmen. Bei eventueller Magenunverträglichkeit kann die Gabe auch nach einer leichten Mahlzeit erfolgen, ohne dass dadurch die Wirksamkeit wesentlich beeinträchtigt wird. Die jeweiligen Tagesgesamtdosen werden in einer Gabe verabreicht. Parenterale Gabe: RIFA® PARENTERAL ist zur i.v. Dauertropfinfusion bestimmt. Die jeweiligen Tagesgesamtdosen werden in einer Gabe verabreicht. Zur Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung wird das in der beigepackten Ampulle enthaltene Lösungsmittel in die Flasche mit Trockensubstanz eingespritzt. Sodann wird 30 Sekunden lang kräftig geschüttelt. Nach dem völligen Verschwinden des Schaumes wird dieses Konzentrat von RIFA® PARENTERAL 300 mg bzw. 600 mg zu 250 ml bzw. 500 ml einer der genannten Infusionslösungen gegeben. Vorzugsweise soll dazu 5%ige Glucose- oder Laevulose-Lösung gewählt werden. Die so zubereitete Infusionslösung soll sofort zur i.v.-Dauertropfinfusion verwendet werden. Dabei soll die Tropfgeschwindigkeit so eingestellt werden, dass sich die Infusionszeit über etwa 3 Stunden erstreckt. Über die Möglichkeit der Verkürzung der Infusionszeit bis auf 1 Stunde ist berichtet worden. Dauer der Anwendung: Die Therapie einer aktiven, unkomplizierten Tuberkulose erstreckt sich über 6 – 9 ( – 12) Monate. Rifampicin soll in Kombination mit mindestens einem anderen Antituberkulotikum während der gesamten Behandlungszeit gegeben werden. Die Behandlung mit RIFA® PARENTERAL wird im allgemeinen auf 2 –3 Wochen beschränkt. Es bestehen jedoch nach den bisher vorliegenden klinischen Erfahrungen keinerlei Hinweise darauf, dass eine längerdauernde Anwendung zum vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen führen könnte. Ausnahmen davon sind Venenreizungen am Infusionsort. Im Anschluss an die parenterale Behandlung wird bei Fortbestehen der Indikation auf eine orale Therapie mit Rifampicin umgestellt. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel: a) Symptome der Intoxikation Folgende Symptome sind nach akuter Überdosierung beschrieben worden:
b) Therapie von Intoxikationen Nach oraler Aufnahme voraussichtlich toxischer Dosen (mehr als 50 mg/kg KG) von Rifampicin ist sofort Erbrechen auszulösen oder eine Magenspülung mit Wasser unter Zusatz von reichlich Aktivkohle durchzuführen. Als Laxans empfiehlt sich die anschließende Gabe von 1 – 2 Esslöffeln Natriumsulfat in 250 bis 500 ml lauwarmem Wasser. Über die Anwendung von Cholestyramin zur Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs liegen noch keine Erfahrungen vor. Die weitere Behandlung erfolgt symptomatisch. Kontrollen der Leber- und Nierenfunktion sowie des Blutbildes sind notwendig. Durch Hämo- und Peritonealdialyse wird keine bedeutsame Minderung der Rifampicin-Serumkonzentrationen und somit keine Veränderung der Halbwertszeit erzielt. In Peritoneal-Spüllösungen wurden gelegentlich geringe Mengen Rifampicin gefunden. Pharmakologische Eigenschaften: Therapeutische Wirkung: Rifampicin ist ein halbsynthetisches Antibiotikum aus der Rifampicin-Gruppe. Der Wirkungstyp ist bakterizid bei proliferierenden Keimen mit deutlich weniger Aktivität bei ruhenden Keimen. Wirkungsmechanismus: Der Wirkungsmechanismus beruht auf der Bindung an die bakterielle RNA-Polymerase und damit in der Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese. Es werden sowohl intra- als auch extrazellulär gelegene Keime erfasst. Es wirkt am besten im neutralen oder alkalischen Milieu (meist extrazellulär), weniger gut im saueren Bereich (intrazellulär oder in käsigem Gewebe). Wirkungsspektrum: Das Wirkungsspektrum von Rifampicin umfasst vor allem Mycobacterium tuberculosis und Mycobacterium bovis. Atypische Mykobakterien der Runyon-Gruppe I – IV werden teilweise nur unzureichend erfasst. Auch bei Streptokokken (einschließlich Streptococcus pneumoniae) und Staphylokokken ist Rifampicin in vivo gut wirksam, ebenso bei Neisserien (Neisseria gonorrhoe, Neisseria catarrhalis, Neisseria meningitidis). Bei den Stäbchenbakterien werden Listeria monocytogenes und teilweise Haemophilus influenzae erfasst. E. coli, Klebsiella-Spezies, spp. Proteus-Spezies, Pseudomonas aeruginosa, Salmonellen und Shigellen, Mykoplasmen und Chlamydien werden mit den therapeutisch erreichbaren Konzentrationen zum großen Teil nicht erfaßt. Toxikologische Eigenschaften: Akute Toxizität: Bei Maus, Ratte, Meerschweinchen und Kaninchen liegt die LD50 von Rifampicin zwischen 242 und 346 mg/kg i.v. und zwischen 830 und 2628 mg/kg KG p.o. Bei der weiblichen Ratte (6 Monate 50, 100, 200 mg/kg KG p.o.) wurden Orangefärbung des Fells, Durchfall, Leberverfettung, Pigmentablagerungen in den Nieren und Gewichtsabnahme beobachtet. Subakute/chronische Toxizität: Die chronische Toxizität von Rifampicin ist ebenfalls niedrig und bei verschiedenen Tierspezies unterschiedlich. Die höchste Toxizität bei Gabe von 50 mg/kg KG täglich für 6 Monate ist bei Hunden gefunden worden. (Die biologische Halbwertszeit ist bei Hunden etwa 3mal länger als bei anderen Tieren.) Bei anderen Tierarten äußert sich die Rifampicin-Toxizität hauptsächlich in der Leber. Beim Menschen wurde Hepatotoxizität beobachtet. Die zusätzliche Gabe von Rifampicin kann die Lebertoxizität von Isoniazid steigern, insbesondere bei INH langsam acetylieren. Es kann zur Entwicklung einer Dysmenorrhoe kommen. Reproduktionstoxizität: Rifampicin weist bei Ratten und Mäusen in hoher Dosierung von 150 mg/kg KG Embryotoxizität und Teratogenität auf. Für Kaninchen gilt dies nicht. Teratogenität: Beim Menschen finden sich neben Berichten über die Geburt gesunder Kinder nach Behandlung der Mutter während der Schwangerschaft Meldungen über das Auftreten von Missbildungen. Mutagenität/Kanzerogenität: Es liegen keine Erkenntnisse über eine kanzerogene Wirkung beim Menschen vor. Aufgrund der vorliegenden Ergebnisse kann zur Zeit keine abschließende Bewertung des mutagenen Potentials vorgenommen werden. Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit: Resorption und Serumkonzentration: Die enterale Resorption ist nahezu vollständig. Zwei Stunden nach oraler Gabe von 450 mg Rifampicin sind maximale Konzentrationen im Serum von 5 – 13 mg/l zu finden. Individuell können, wie auch bei anderen Antibiotika, starke Unterschiede auftreten. Die Serumspiegel nach parenteraler Rifampicin-Gabe (3stündige Dauertropfinfusion) liegen im gleichen Bereich wie die Spiegel nach oraler Gabe. Rifampicin weist eine gute Zellen- und Gewebepenetration auf, die sich in dem hohen Verteilungsvolumen von über 1 l/kg widerspiegeln. In der Leber sind bis über 20fach höhere Konzentrationen als im Serum zu finden (Nieren bis 5fach). Muskelgewebe enthält 50 – 70 % der Serumkonzentration, Knochen können 10 – 20 % davon enthalten. Im käsig veränderten Kaverneninhalt bleiben die Konzentrationen unterhalb der Serumwerte. Geringere Konzentrationen als im Serum finden sich im Liquor cerebrospinalis (10 – 85 %), in der Pleuraflüssigkeit (5 – 40 %), im Sputum (bis zu 20 %), im Speichel (bis 15 %), in Schweiß und Tränen (nur Spuren). Man findet bis zu 1/3 der mütterlichen Blutkonzentrationen im Fetalblut, in der Muttermilch 10 – 25 % und eine Anreicherung in der Amnionflüssigkeit. Serumhalbwertszeit: Die Halbwertszeit der Elimination des Rifampicins nimmt mit der Dauer der Therapie ab (um bis zu 50 %). Sie beträgt nach einer einmaligen oralen Gabe 2,3 – 4,3 Stunden (3 – 6 – 16 Stunden). Durch den enterohepatischen Kreislauf wird die Halbwertszeit von Rifampicin beeinflusst. Sie nehmen im Verlauf der ersten Behandlungswochen durch Induktion des eigenen Metabolismus ab. Die Halbwertszeit kann bei schweren Leberschäden auf bis zu 8 Stunden verlängert sein. Die renale Clearance von Rifampicin bzw. 25-Desacetyl-Rifampicin, die zu gleichen Teilen im Harn ausgeschieden werden, erreicht 1/8 der glomerulären Filtrationsrate. Die hepatische Clearance von Rifampicin ist abhängig von der Höhe der Dosis, der Häufigkeit der Verabreichung und dem Leberstatus des Patienten. Die biliäre Ausscheidung übernimmt 70 – 80 % der totalen Clearance. Selbst bei stark eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Anpassung der Dosis nicht nötig. Niereninsuffizienz hat bei Dosen bis zu 450 mg keinen Einfluss auf die Eliminationsgeschwindigkeit. Bei Dosen von 600 mg kann die Halbwertszeit um 40 % ansteigen (Sättigung der hepatischen Metabolisierung). Bei einer Dosierung von 900 mg wurde bei anurischen Patienten ein Anstieg der Halbwertszeit auf ca. 11 Stunden beschrieben. Proteinbindung: Die Proteinbindung beträgt ca. 70 – 90 %. Ausscheidung: Rifampicin wird überwiegend (70 % der Dosis) mit der Galle ausgeschieden. Der Anteil der Metaboliten (zum größten Teil antibakteriell aktives 25-O-Desacetyl-Rifampicin) beträgt dabei je nach Entnahmezeitpunkt 50 – 90 %. Es besteht ein enterohepatischer Kreislauf. Die Wiederauffindungsraten im Urin liegen dosisabhängig zwischen ca. 15 und 30 % (davon ca. 10 % als Formyl-Rifampicin und ca. 30 % als 25-O-Desacetyl-Rifampicin). Sonstige Hinweise: Hinweise zur Schwangerschaft und Stillzeit: Während der Therapie mit Rifampicin sollte eine Schwangerschaft vermieden werden. Auch bei einer unter Rifampicin-Therapie eingetretenen Schwangerschaft liegt keine Indikation für einen Schwangerschaftsabbruch vor. Obwohl ein erhöhtes Missbildungsrisiko bei Gabe von Rifampicin in der Frühschwangerschaft bisher nicht beobachtet wurde, sollte die Patientin darüber aufgeklärt werden, dass eine Erhöhung des Missbildungsrisikos nach Rifampicin-Einnahme während der Frühschwangerschaft nicht mit letzter Sicherheit ausgeschlossen werden kann. Rifampicin tritt in die Muttermilch über. Ist eine Behandlung von Stillenden unumgänglich, sollte abgestillt werden. Die Behandlung einer aktiven Tuberkulose in der Schwangerschaft mit Rifampicin ist grundsätzlich möglich. Bei allen anderen Erreger-bedingten Infektionen ist die Therapie mit Rifampicin im ersten Trimenon einer Schwangerschaft kontraindiziert, im 2. und 3. Trimenon besteht eine relative Kontraindikation, es sei denn, die Schwere der Erkrankung erfordert eine Behandlung mit Rifampicin. Verkehrstüchtigkeit: Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen soweit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße in Zusammenwirkung mit Alkohol. Hinweise für notwendige Überwachungsmaßnahmen: Wie bei jeder langdauernden Antibiotika-Behandlung müssen regelmäßig Leber- und Nierenfunktionsprüfungen (z. B. Bestimmung von Transaminasen und Creatinin) und Blutbildkontrollen erfolgen. Rifampicin sollte abgesetzt werden, wenn Transaminasen Aktivitäten (Aminotransferasen) über 100 mU/ml mehrmals in kürzeren Abständen gemessen werden, biochemische Hinweise auf Leberzellen-Nekrose (GLDH-Anstieg) nachgewiesen werden oder Zeichen einer intrahepatischen Cholestase auftreten. Hinweise für Auswirkungen auf Kraftfahrer und die Bedienung von Maschinen: Auf die mögliche Verfärbung von Kontaktlinsen ist hinzuweisen. Nur extrem selten kommt es zu Visusverlust oder Opticusneuritis. Hinweise zu Unverträglichkeiten gegenüber verschiedenen Materialien: Weiche Kontaktlinsen können dauerhaft gelb-orange verfärbt werden. Beeinflussung von Laborwerten: Rifampicin kann kompetitiv die Bromsulphthaleinausscheidung (Leberfunktionstest) hemmen und damit eine Leberfunktionsstörung vortäuschen. Daher sollte der Bromsulphthalein-Test während der Therapie mit RIFA nicht angewendet werden. Mikrobiologische Methoden zur Bestimmung der Serumkonzentrationen von Folsäure und Vitamin B12 sind während der Behandlung mit RIFA® nicht anwendbar. Dauer der Haltbarkeit: RIFA® darf nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfalldatums nicht mehr angewendet werden. Ein Anbruch von RIFA® PARENTERAL (Lösung der Trockensubstanz im beigepackten Lösungsmittel) ist bei Lagerung im Kühlschrank 24 Stunden haltbar. Kompatibilität mit Infusionslösungen: Verschiedene Infusionslösungen wurden auf ihre chemische und physikalische Kompatibilität mit RIFA® PARENTERAL untersucht. Dabei hat sich RIFA® PARENTERAL mit Glucose 5 % (Braun-Melsungen), Laevulose 5 % (Fresenius), Kochsalz 0,9 % (Pfrimmer) und Ringer-Lösung (Fresenius) bis zu 6 Stunden und mit Rheomacrodex 10 % (Knoll), Sterofundin G-5 (Braun-Melsungen) und Haemaccel (Behring-Werke) bis zu 4 Stunden als kompatibel erwiesen. Kompatibilität mit anderen Tuberkulosemitteln: In Mischinfusionen ist RIFA® PARENTERAL 300 mg (600 mg) mit 150 mg (300 mg) Isoniazid und 750 mg (1500 mg) Ethambutol in 250 ml (500 ml) 5%iger Glucose- oder Laevuloselösung bei Raumtemperatur bis zu 6 h kompatibel. Hierbei ist zu beachten, dass RIFA® PARENTERAL (im beigefügten Lösungsmittel), Isoniazid (als Injektionslösung) und Ethambutol (als Injektionslösung) getrennt aufgezogen und getrennt den oben genannten Infusionslösungen zugespritzt werden müssen. Dabei ist eine bakterielle Kontamination auszuschließen. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise: RIFA® PARENTERAL (Trockensubstanz) ist nicht über 25°C und vor Licht geschützt aufzubewahren. Darreichungsformen und Packungsgrößen: RIFA® 150: Packung mit 50 Dragées, Packung mit 100 Dragées, Anstaltspackungen RIFA® 300: Packung mit 50 Dragées, Packung mit 100 Dragées, Anstaltspackungen RIFA® 450: Packung mit 30 Dragées, Packung mit 100 Dragées, Anstaltspackungen RIFA® 600: Packung mit 30 Dragées, Packung mit 100 Dragées, Anstaltspackungen RIFA® PARENTERAL 300 mg: Packung mit 1 Injektionsflasche Trockensubstanz mit 1 Ampulle mit Lösungsmittel; Anstaltspackungen RIFA® PARENTERAL 600 mg: Packung mit 1 Injektionsflasche Trockensubstanz mit 1 Ampulle mit Lösungsmittel; Anstaltspackungen |
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