BOTOX^® 100 Einheiten Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Bestandteile: Eine Durchstichflasche enthält: Clostridium botulinum Typ A Neurotoxinkomplex (900 kD), 100 Einheiten. Eine Einheit entspricht der LD₅₀ nach intraperitonealer Injektion bei Mäusen unter definierten Bedingungen. Diese Einheiten sind spezifisch für BOTOX^® und dürfen nicht auf andere Botulinumtoxin-Präparate übertragen werden. Hilfsstoffe: Albumin vom Menschen, Natriumchlorid

Darreichungsform: Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

Anwendungsgebiete: BOTOX^® ist indiziert zur symptomatischen Behandlung von: Blepharospasmus, hemifazialem Spasmus und koexistierenden fokalen Dystonien. Idiopathischer rotatorischer zervikaler Dystonie (Torticollis spasmodicus). Dynamischer Spitzfußstellung infolge von Spastizität bei Patienten mit infantiler Zerebralparese, die zwei Jahre und älter sind.

Dosierung, Art der Anwendung: Für BOTOX^® empfohlene Dosierungen sind nicht auf andere Botulinumtoxin-Präparate übertragbar. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Sicherheit und Wirksamkeit von BOTOX^® bei der Behandlung von Blepharospasmus, hemifazialem Spasmus und koexistierenden fokalen Dystonien sowie Torticollis spasmodicus bei Kindern (unter 12 Jahren) sind nicht nachgewiesen. BOTOX^® darf nur von Fachärzten angewendet werden, die mit der Applikation von Botulinumtoxin Typ A und mit der Anwendung der hierfür erforderlichen Ausstattung, wie z. B. EMG, die notwendige Erfahrung haben. Es liegen keine ausreichenden klinischen Daten vor, die die Festlegung einer allgemeingültigen optimalen Dosis und der Anzahl an Injektionsstellen im jeweiligen Muskel ermöglichen würden. Deshalb ist die Behandlung eines Patienten vom behandelnden Facharzt individuell zu gestalten. Dabei ist zu beachten, dass die Festlegung einer optimalen Dosis durch eine Dosistitration angestrebt werden sollte. Zur Behandlung von Blepharospasmus und hemifazialem Spasmus bzw. zervikaler Dystonie und infantiler Zerebralparese wird pro Injektionsstelle im jeweiligen Muskel ein Injektionsvolumen von 0,05 – 0,1 ml bzw. 0,1 – 0,5 ml empfohlen.

Blepharospasmus / hemifazialer Spasmus: Die BOTOX^®-Verdünnung wird mit einer sterilen 27 – 30 G/0,30 – 0,40 mm Nadel injiziert. Eine EMG-Ableitung ist nicht erforderlich. Die empfohlene Initialdosis beträgt 1,25 – 2,5 Einheiten. Die Injektionen erfolgen in den medialen und lateralen M. orbicularis oculi des Oberlids und den lateralen M. orbicularis oculi des Unterlids. Weitere Injektionen in die Augenbrauengegend, in den lateralen M. orbicularis und in die obere Gesichtshälfte können erfolgen, wenn dort befindliche Spasmen das Sehvermögen stören. Injektionen in die Nähe des M. levator palpebrae sup. sollten vermieden werden, um so das Auftreten einer Ptosis gering zu halten. Aufgrund der Diffusion der Botulinumtoxin Typ A Lösung in den M. obliquus inf. kann sich eine Diplopie manifestieren. Diese unerwünschte Wirkung kann gering gehalten werden, wenn auf die mediale Injektion am unteren Augenlid verzichtet wird. Im allgemeinen stellt sich der erste Effekt der Injektion nach etwa drei Tagen ein und erreicht sein Maximum ein bis zwei Wochen nach der Behandlung. Die Wirkung hält ungefähr drei Monate vor. Bei Bedarf kann die Behandlung anschließend wiederholt werden. Bei Wiederholungsbehandlungen kann die Dosis bis auf das Doppelte erhöht werden, wenn die Reaktion auf die Initialbehandlung als ungenügend betrachtet wird. Es scheint jedoch, dass eine Applikation von mehr als 5,0 Einheiten pro Injektionsstelle keinen zusätzlichen Nutzen hat. Initial sollten nicht mehr als 25 Einheiten pro Auge appliziert werden. Eine Behandlung öfter als drei Monate erbringt keinen zusätzlichen therapeutischen Effekt. Bei der Behandlung des Blepharospasmus wird empfohlen, bei Folgeinjektionen eine Gesamtdosis von 100 Einheiten pro Behandlung nicht zu überschreiten. Patienten mit hemifazialem Spasmus oder Störungen des VII. Hirnnervs (N. facialis) sind wie auf unilateralen Blepharospasmus zu behandeln, wobei in die übrigen betroffenen Fazialmuskeln BOTOX^® entsprechend dem Grad des Spasmus injiziert wird.

Zervikale Dystonie: Unter Verwendung einer geeigneten Nadel (25 – 30 G/0,50 – 0,30 mm) wird BOTOX^®-Lösung zur Behandlung der zervikalen Dystonie üblicherweise in den M. sternocleidomastoideus, M. levator scapulae, M. scalenus, M. splenius capitis und / oder M. trapezius injiziert. Muskelmasse und Hypertrophie- oder Atrophiegrad müssen im Hinblick auf die Dosierung berücksichtigt werden. Treten bei der Isolation der einzelnen Muskeln Schwierigkeiten auf, sollten die Injektionen mit elektromyographischer Unterstützung durchgeführt werden. In initialen kontrollierten Studien zur Untersuchung der Unbedenklichkeit und Wirksamkeit wurden Dosen von 140 – 280 Einheiten pro Behandlung eingesetzt. In aktuelleren Untersuchungen wurde eine Dosierung von 95 – 360 Einheiten (mit einer ungefähren mittleren Dosis von 240 Einheiten) gewählt. Bislang unbehandelte Patienten sollten als Initialdosis die niedrigste Wirkdosis erhalten. Pro Injektionsstelle sollten nicht mehr als 50 Einheiten appliziert werden. In den M. sternocleidomastoideus sollen nicht mehr als 100 Einheiten verabreicht werden. Um das Auftreten von Dysphagie zu minimieren, ist der M. sternocleidomastoideus nicht bilateral zu injizieren. Bei der Ersttherapie sind nicht mehr als 200 Einheiten insgesamt zu injizieren. Bei Folgeinjektionen können je nach Initialwirkung Änderungen vorgenommen werden. Eine Gesamtdosis von 300 Einheiten pro Behandlung sollte nicht überschritten werden. Die optimale Anzahl der Injektionsstellen hängt von der Größe des Muskels ab. Eine klinische Besserung tritt im allgemeinen innerhalb der ersten zwei Wochen nach der Injektion ein. Der maximale klinische Erfolg tritt im allgemeinen sechs Wochen nach der Injektion ein. Behandlungsintervalle von weniger als 10 Wochen werden nicht empfohlen. In klinischen Studien wurden bezüglich der Dauer des therapeutischen Effekts beträchtliche Schwankungen (2 bis 33 Wochen) beobachtet. Im Durchschnitt hielt die Wirkung ungefähr 12 Wochen an.

Infantile Zerebralparese: Die BOTOX^®-Lösung wird mit einer sterilen 23 – 26 G/0,60 – 0,45 mm Nadel injiziert. Sie wird an jeweils zwei Stellen des medialen bzw. lateralen Muskelkopfes des betroffenen M. gastrocnemius verabreicht. Bei Hemiplegie beträgt die anfänglich empfohlene Gesamtdosis 4 Einheiten/kg Körpergewicht in die betroffene Extremität. Bei Diplegie beträgt die anfänglich empfohlene Gesamtdosis 6 Einheiten/kg Körpergewicht, die zwischen den betroffenen Gliedmaßen aufgeteilt wird. Die Gesamtdosis pro Behandlung sollte 200 Einheiten nicht überschreiten. Eine klinische Besserung tritt im allgemeinen innerhalb der ersten zwei Wochen nach der Injektion ein. Wiederholungsinjektionen sollten erst verabreicht werden, wenn die therapeutische Wirkung der vorangegangenen Injektionen abgeklungen ist, jedoch nicht häufiger als alle drei Monate. Möglicherweise lässt sich das Dosierungsschema so anpassen, dass ein Behandlungsintervall von 6 Monaten erreicht werden kann.

Alle Indikationen: Sollte nach durchgeführter Erstapplikation auch nach einem Monat kein therapeutischer Effekt eintreten, sind folgende Maßnahmen durchzuführen:

• klinische Verifizierung der Toxinwirkung auf den injizierten Muskel; dies kann eine elektromyographische Untersuchung in einer hierfür spezialisierten Einrichtung beinhalten

• Analyse der Gründe für das Therapieversagen, z. B. schlechte Isolierung der Muskeln, die injiziert werden sollen, zu geringe Dosis, schlechte Injektionstechnik, fixe Kontraktur, zu schwacher Gegenmuskel, Antikörperbildung

• Überprüfung der Behandlung mit Botulinumtoxin Typ A als angemessene Therapieform.

• Sofern im Rahmen der Initialbehandlung keine unerwünschten Wirkungen aufgetreten sind, kann eine Wiederholungsbehandlung unter folgenden Voraussetzungen vorgenommen werden: 1.) Dosisanpassung unter Berücksichtigung der Analyse des vorausgegangenen Therapieversagens, 2.) EMG-Ableitung, 3.) Einhaltung eines 3-Monatsintervalls zwischen der Initial- und der Wiederholungsbehandlung.

Beim Ausbleiben des therapeutischen Effektes oder beim Nachlassen der Wirkung bei Wiederholungsinjektionen sind alternative Behandlungsmethoden in Betracht zu ziehen.

Gegenanzeigen: BOTOX^® darf nicht angewendet werden bei nachgewiesener Überempfindlichkeit gegen Clostridium botulinum Toxin Typ A oder einen der anderen Bestandteile sowie bei generalisierten Störungen der Muskeltätigkeit (z. B. Myasthenia gravis, Lambert-Eaton-Syndrom).

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung: Bevor der Arzt BOTOX^® verabreicht, muss er sich mit der Anatomie des Patienten sowie irgendwelcher aufgrund chirurgischer Eingriffe entstandenen anatomischen Veränderungen vertraut machen. Die empfohlenen Einzeldosen und Dosierungsintervalle sind nicht zu überschreiten.

Selten wurden nach der Injektion von BOTOX^® anaphylaktische Reaktionen beobachtet. Deshalb sollten Adrenalin und andere antianaphylaktische Maßnahmen verfügbar sein.

Nach der Behandlung mit Botulinumtoxin Typ A wurde in seltenen Fällen über plötzliche Todesfälle berichtet, die gelegentlich mit Dysphagie, Pneumonie und/oder anderen Schwächezuständen assoziiert waren. Patienten und Pflegepersonal sollten darauf hingewiesen werden, dass der ärztliche Notdienst sofort zu verständigen ist, wenn Schluck-, Sprech- bzw. Atemstörungen auftreten.

Klinische Fluktuationen, wie sie bei Folgeinjektionen mit BOTOX^® (und allen anderen Botulinumtoxinen) auftreten können, sind möglicherweise auf unterschiedliches Vorgehen beim Rekonstituieren, auf die gewählten Injektionsintervalle, die injizierten Muskeln und eine geringfügig variierende Aktivität des Toxins, bedingt durch die verwendete biologische Testmethode, zurückzuführen. Durch höhere Dosen und häufigere Injektionen kann die Antikörperbildung gefördert werden. Dies kann zu Therapieversagen führen.

Bislang bewegungsarme Patienten sollten darauf hingewiesen werden, körperliche Aktivitäten langsam und vorsichtig wieder zu beginnen.

BOTOX^® sollte nur mit Vorsicht angewendet werden bei Entzündung der vorgesehenen Injektionsstelle oder bei ausgeprägter Schwäche oder Atrophie des zu injizierenden Muskels. Bei Patienten mit amyotropher Lateralsklerose oder mit Erkrankungen, die zu peripheren neuromuskulären Dysfunktionen führen, sollte BOTOX^® ebenfalls nur mit Vorsicht angewendet werden.

BOTOX^® enthält Albumin vom Menschen. Werden Arzneimittel, die aus menschlichem Blut oder Plasma gewonnen werden, verabreicht, so können Infektionskrankheiten aufgrund der Übertragung infektiöser Krankheitserreger nicht völlig ausgeschlossen werden. Zur Verringerung des Risikos einer Übertragung infektiöser Krankheitserreger werden Spender und Spenden auf geeignete Weise ausgewählt, und das Produktionsverfahren beinhaltet Entfernungs- und / oder Inaktivierungsvorgänge.

Blepharospasmus: Ein verringertes Blinzeln nach der Injektion von BOTOX^® in den M. orbicularis kann zu cornealen Erkrankungen führen. In Augen, die bereits einem chirurgischen Eingriff unterzogen worden sind, ist die Cornea-Sensibilität vorsichtig zu prüfen, zur Vermeidung eines Ektropium sollten keine Injektionen in die Unterlidregion erfolgen, jeglicher Epitheldefekt ist aktiv zu behandeln. Hierfür kann die Verwendung von Schutztropfen, Salben, weichen Verbandkontaktschalen oder Verschließen des Auges mittels Augenklappe oder ähnlichem erforderlich sein. In den weichen Augenlidgeweben treten leicht Ekchymosen auf. Dies kann durch sanfte Druckbehandlung an der Injektionsstelle unmittelbar nach der Injektion gering gehalten werden. Aufgrund der anticholinergen Wirkung des Botulinumtoxins sollte BOTOX^® bei Patienten, für die das Risiko eines Engwinkelglaukom besteht, nur mit Vorsicht angewendet werden.

Zervikale Dystonie: Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Injektionen von BOTOX^® zur Behandlung der zervikalen Dystonie milde bis schwere Dysphagien hervorrufen können, mit der Gefahr einer Aspiration und Dyspnoe. Ein medizinisches Eingreifen kann notwendig werden (künstliche Ernährung). In seltenen Fällen wurde über das Auftreten von Dysphagie assoziiert mit Aspirationspneumonie und Tod berichtet. Die Dysphagie kann bis zu zwei bis drei Wochen nach der Injektion andauern, jedoch wurde auch ein Andauern bis zu fünf Monate beobachtet. Die Begrenzung der in den M. sternocleidomastoideus injizierten Dosis auf weniger als 100 Einheiten senkt die Häufigkeit des Auftretens von Dysphagie. Patienten mit geringerer Masse der Halsmuskeln oder Patienten, die bilaterale Injektionen in den M. sternocleidomastoideus benötigen, sind einem größeren Dysphagie-Risiko ausgesetzt. Für das Auftreten von Dysphagie wird die Ausweitung der pharmakologischen Wirkung von BOTOX^® als Folge der Ausbreitung des Toxins in die ösophogale Muskulatur verantwortlich gemacht.

Infantile Zerebralparese: BOTOX^® sollte nur im Rahmen eines gesamten Therapiekonzeptes zur Behandlung fokaler Spastizität angewendet werden. BOTOX^® ist nicht geeignet, Bewegungseinschränkungen aufgrund fixer Kontrakturen zu verbessern.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen: Theoretisch kann die Wirkung von Botulinumtoxin durch Aminoglykosidantibiotika, Spectinomycin oder andere Arzneimittel, die auf die neuromuskuläre Reizleitung wirken, z. B. Muskelrelaxantien des Turbocurarin-Typs, potenziert werden. Spezielle Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt. Wechselwirkungen mit klinischer Relevanz wurden nicht berichtet.

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit:

Schwangerschaft: Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Botulinumtoxin Typ A während der Schwangerschaft vor. In Studien an Tieren wurde eine reproduktionstoxikologische Wirkung nachgewiesen. Inwieweit ein potentielles Risiko für den Menschen besteht, ist nicht bekannt. BOTOX^® sollte daher während der Schwangerschaft nur bei strenger Indikationsstellung unter Berücksichtigung des Risikos für Mutter und Kind angewendet werden.

Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob BOTOX^® in die Milch übergeht. Die Anwendung von BOTOX^® während der Stillzeit kann nicht empfohlen werden.

Nebenwirkungen:

Alle Indikationen: Aufgrund von Untersuchungsergebnissen aus kontrollierten klinischen Studien sind bei Behandlung von Blepharospasmus mit BOTOX^® für 35 % der Patienten, bei Behandlung der zervikalen Dystonie für 28 % der Patienten und bei Behandlung der infantilen Zerebralparese für 17 % der Patienten unerwünschte Wirkungen zu erwarten. Generell treten Nebenwirkungen innerhalb der ersten Tage nach der Injektion auf und sind vorübergehend. Lokale Muskelschwäche stellt eine erwartete pharmakologische Wirkung von Botulinumtoxin dar. Wie bei Injektionen zu erwarten, können lokale Schmerzen, Druckempfindlichkeit und / oder Blutergüsse im Bereich der Injektionsstelle auftreten.

Nebenwirkungen - Häufigkeitsangaben je Indikation: Nachfolgend sind aufgrund klinischer Erfahrungen für die einzelnen Anwendungsgebiete Angaben zur Häufigkeit von Nebenwirkungen gemacht.

Blepharospasmus/Hemifazialer Spasmus: Sehr häufig: Ptosis. Häufig: Keratitis superficialis punctata, Lagophthalmus, trockenes Auge, Irritationen, Photophobie, Lakrimation. Gelegentlich: Keratitis, Ektropium, Diplopie, Schwindel, diffuses Exanthem/Dermatitis, Entropium, Schwäche der Fazialmuskeln, Erschlaffung des Gesichtes, Müdigkeit, visuelle Störungen, verschwommenes Sehen. Selten: Schwellung der Augenlider. Sehr selten: Engwinkelglaukom, Ulcus corneae.

Zervikale Dystonie: Sehr häufig: Dysphagie, lokale Schwäche, Schmerz. Häufig: Schwindel, Hypertonie, Taubheitsgefühl, allgemeine Schwäche, Schläfrigkeit, grippeartige Symptome, Unwohlsein, Mundtrockenheit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Steifheit, Wundgefühl, Rhinitis, Infektion der oberen Atemwege. Gelegentlich: Dyspnoe, Diplopie, Fieber, Ptosis, Stimmveränderungen.

Infantile Zerebralparese: Sehr häufig: Virusinfektion, Ohreninfektion. Häufig: Myalgie, Muskelschwäche, Harninkontinenz, Somnolenz, Veränderungen des Gangbildes, Unwohlsein, Exanthem, nervöses Zittern.

Zusätzliche Informationen: Die Behandlung der zervikalen Dystonie kann milde bis schwere Dysphagien hervorrufen, mit der Gefahr der Aspiration, und es kann ein medizinisches Eingreifen notwendig werden.

Nach der Behandlung mit Botulinumtoxin Typ A wurde in seltenen Fällen über plötzliche Todesfälle berichtet, die gelegentlich mit Dysphagie, Pneumonie und/oder anderen Schwächezuständen assoziiert waren. Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden seit der Einführung von BOTOX^® berichtet: Exanthem (einschließlich Erythema multiforme, Urticaria, Psoriasis-artiger Ausschlag), Pruritus und allergische Reaktionen. Selten wurden unerwünschte Wirkungen berichtet, die das kardiovaskuläre System betrafen, wie Arrhythmie und Herzinfarkt, einige davon mit tödlichem Ausgang. Einige dieser Patienten wiesen Risikofaktoren, wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, auf. Weiterhin ist ein Fall eines anaphylaktischen Schocks nach einer Injektion von BOTOX^® beobachtet worden. In einem Fall wurde über eine periphere Neuropathie berichtet. Ein männlicher schwergewichtiger Erwachsener erhielt über einen Zeitraum von 11 Wochen zur Behandlung von Nacken- und Rückenspasmen sowie starken Schmerzen insgesamt 1800 Einheiten BOTOX^®  verteilt auf vier Injektionsintervalle. Sehr selten wurde nach der Behandlung mit Botulinumtoxin über das Auftreten von Engwinkelglaukom berichtet. Eine Patientin entwickelte zwei Tage nach der Injektion von 120 Einheiten BOTOX^® zur Behandlung der zervikalen Dystonie eine Erkrankung des Plexus brachialis, die etwa fünf Monate andauerte.

Überdosierung: Fälle systemischer Intoxikation aufgrund versehentlicher Injektion von BOTOX^®-Lösung wurden nicht berichtet. Ingestion von BOTOX^® ist nicht bekannt. Symptome einer Überdosierung treten nicht unmittelbar nach einer Injektion auf. Nach versehentlicher Injektion oder Ingestion muss der Patient mehrere Tage medizinisch überwacht werden. Symptome systemischer Intoxikation können generalisierte Schwäche oder Paralyse sein. Bei Auftreten von Anzeichen einer Intoxikation mit Botulinumtoxin Typ A (generalisierte Schwäche, Ptosis, Diplopie, Schluck- und Sprechstörungen oder Parese der Atemmuskulatur) ist eine stationäre Behandlung einzuleiten. Erhöhte Dosen führen zu generalisierter und profunder Myoparalyse. Sofern die Muskulatur von Oropharynx und Ösophagus betroffen sind, manifestiert sich evtl. eine Aspirationspneumonie. Wenn es zur Paralyse der Atemmuskulatur kommt, wird Intubation und assistierte Beatmung erforderlich, bis Besserung eintritt.

Pharmakodynamische Eigenschaften: Der Clostridium botulinum Toxin Typ A blockiert durch Spaltung von SNAP-25 die periphere Acetylcholin-Freisetzung an den präsynaptischen Nervenendigungen. SNAP-25 ist ein Protein, das wesentlich ist für die erfolgreiche Bindung und Freisetzung von Acetylcholin aus den Vesikeln, die sich in den Nervenendigungen befinden. Nach der Injektion erfolgt initial eine hochaffine Bindung des Toxins an spezifische zelluläre Oberflächenrezeptoren. Durch einen Rezeptor-vermittelten Endozytose-Prozeß wird das Toxin durch die Plasmamembran transportiert und anschließend im Cytosol freigesetzt. Dieser Prozess wird von einer progressiven Inhibition der Acetylcholin-Freisetzung begleitet. Klinische Befunde manifestieren sich innerhalb von 2 – 3 Tagen. Die maximale Wirkung ist 5 – 6 Wochen nach der Injektion zu beobachten. Die Wiederherstellung der Impulsübertragung erfolgt innerhalb von 12 Wochen nach Injektion durch neugebildete Nervenendigungen und deren Wiederverbindung mit den motorischen Endplatten. Der Neurotoxinkomplex in BOTOX^® wurde aus einer neuen Stammzellbank gewonnen. In klinischen Studien an Erwachsenen konnte für das neue BOTOX^®-Präparat im Vergleich zum bislang erhältlichen BOTOX^®-Präparat eine annähernd gleiche Wirksamkeit über den gesamten Dosisbereich gezeigt werden. Klinische Studien an Kindern wurden mit dem neuen Arzneimittel nicht durchgeführt.

Pharmakokinetische Eigenschaften:

Allgemeine Eigenschaften des arzneilich wirksamen Bestandteils: In Untersuchungen an Ratten zur Verteilung des Toxins konnte nach Injektion für 125 I-markiertes Botulinumtoxin Typ A eine langsame Diffusion in den M. gastrocnemius gezeigt werden, gefolgt von einer schnellen systemischen Metabolisierung und Ausscheidung im Harn. Die Halbwertzeit des markierten Materials betrug etwa 10 Stunden. An der Injektionsstelle wurde Radioaktivität an große Protein-Moleküle gebunden. Im Plasma erfolgte die Bindung an kleine Moleküle, was auf einen schnellen systemischen Metabolismus schließen lässt. Innerhalb von 24 Stunden nach Applikation wurden 60 % der Radioaktivität über den Urin ausgeschieden. Das Toxin wird vermutlich von Proteasen metabolisiert und die Molekülkomponenten werden auf dem normalen Stoffwechselweg wiederverwertet. Aufgrund der Beschaffenheit von Botulinumtoxin Typ A wurden keine klassischen Resorptions-, Verteilungs-, Biotransformations- und Eliminationsuntersuchungen mit dem Wirkstoff durchgeführt.

Verteilung des arzneilich wirksamen Bestandteils im Patienten: Es wird angenommen, dass therapeutische BOTOX^®-Dosen wenig systemisch verteilt werden. In klinischen Studien konnte mit Hilfe der Einzelfaser-EMG-Technik für Muskeln, die entfernt von der Injektionsstelle lagen, eine erhöhte elektrophysiologische neuromuskuläre Aktivität gezeigt werden. Gleichzeitige klinische Befunde oder Symptome wurden nicht beobachtet.

Präklinische Daten zur Sicherheit:

Reproduktionstoxikologie: Trächtige Mäuse, Ratten und Kaninchen erhielten während der Organogenese intramuskuläre Injektionen von BOTOX^®. Der NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect Level) in der Entwicklungsphase lag bei 4,1 bzw. 0,125 Einheiten / kg Körpergewicht. Höhere Dosen führten zu verminderten fetalen Körpergewichten und/oder verzögerter Skelett-Ossifikation. Bei Kaninchen wurden Aborte beobachtet.

Andere Untersuchungen: Zusätzlich zur Reproduktionstoxikologie wurden die folgenden präklinischen Studien zur Sicherheit von BOTOX^® durchgeführt: akute Toxizität, chronische Toxizität, lokale Verträglichkeit, Mutagenität, Antigenität, sowie Verträglichkeit mit menschlichem Blut. Für klinisch relevante Dosen konnte in diesen Studien kein spezielles Risiko für den Menschen nachgewiesen werden. Es wird empfohlen, eine maximale Dosis von 300 Einheiten (dies entspricht 6 Einheiten/kg für eine Person von 50 kg Körpergewicht) pro Behandlung nicht zu überschreiten. Aus der Literatur ist für juvenile Affen bei intramuskulärer Applikation eine LD₅₀ von 39 Einheiten/kg Körpergewicht bekannt.

Inkompatibilitäten: Da keine Verträglichkeitsstudien zu möglichen Inkompatibilitäten durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Dauer der Haltbarkeit: Ungeöffnete Durchstichflasche 2 Jahre. Gebrauchsfertige Injektionslösung 4 Stunden.

Besondere Lagerungshinweise: Ungeöffnete Durchstichflaschen: Tiefgekühlt lagern (im Gefrierschrank bei –5°C oder darunter). Gebrauchsfertige Injektionslösung: Bei 2°C – 8°C lagern (im Kühlschrank).

Hinweise zur Handhabung und Entsorgung: Das Rekonstituieren des Flascheninhalts und das Aufziehen der Spritze ist über plastikbeschichteten Papiertüchern durchzuführen, um evtl. Spritzer aufzufangen. Zur Herstellung einer gebrauchsfertigen Lösung von BOTOX^® ist unkonservierte, sterile, physiologische Natriumchloridlösung (0,9 %ige Natriumchloridlösung zur Injektion) zu verwenden. Eine vorgeschriebene Menge Lösungsmittel (siehe Verdünnungstabelle unten) wird mit einer Spritze aufgezogen.

Da BOTOX^® durch Blasenbildung oder ähnlich heftige Bewegungen denaturiert werden kann, muss die Natriumchloridlösung vorsichtig in die Durchstichflasche hineingegeben werden. Die Durchstichflasche ist zu verwerfen, wenn in der Flasche kein Unterdruck vorhanden ist, der das Lösungsmittel aus der Spritze ansaugt. Die BOTOX^®-Lösung ist klar, farblos bis schwach gelblich und frei von Partikeln. Sie sollte vor Anwendung visuell auf Klarheit und Partikelfreiheit geprüft werden. Die gebrauchsfertige BOTOX^®-Lösung kann vor Anwendung bis zu 4 Stunden bei 2 °C bis 8 °C (im Kühlschrank) gelagert werden. Dieses Arzneimittel ist nur für den Einmal-Gebrauch bestimmt und nicht verwendete Reste der Injektionslösung müssen verworfen werden. Zur sicheren Entsorgung sind nicht verwendete Durchstichflaschen mit einer kleinen Menge Wasser zu rekonstituieren und anschließend zu autoklavieren. Verwendete Durchstichflaschen und Spritzen sowie verschüttetes Material sind für die Dauer von 5 Minuten zu autoklavieren bzw. das restliche BOTOX^® ist mit verdünnter Hypochloritlösung (0,5 %) zu inaktivieren.

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Copyright © 2007 Ralf Rebmann
Stand: 21. Oktober 2007