Leukeran^® 2 mg Filmtabletten

Wirkstoff: Chlorambucil

Stoff- oder Indikationsgruppe: Stickstofflost-Derivat, alkylierende Substanz, Zytostatikum

Arzneilich wirksame Bestandteile: 1 Filmtablette enthält 2 mg Chlorambucil; Mikrokristalline Cellulose, Lactose, hochdisperses Siliciumdioxid, Stearinsäure, Hypromellose, Titandioxid, gelbes Eisenoxid, rotes Eisenoxid, Macrogol.

Anwendungsgebiete: Chronisch lymphatische Leukämie (CLL), bestimmte Non-Hodgkin-Lymphome, Morbus Hodgkin, Waldenström Makroglobulinämie, fortgeschrittenes Adenokarzinom der Ovarien. Leukeran hat außerdem eine signifikante therapeutische Wirkung bei einem Teil von Patientinnen mit Mamma-Karzinom.

Gegenanzeigen: Im Hinblick auf die schwerwiegenden Indikationen gibt es für Leukeran keine absoluten Kontraindikationen.

Relative Kontraindikationen sind:

• Schwangerschaft: Die Anwendung von Leukeran während der Schwangerschaft sollte möglichst vermieden werden, insbesondere im ersten Trimenon. In jedem individuellen Fall ist das mögliche Risiko für den Fötus gegen den zu erwartenden Nutzen für die Mutter abzuwägen.

• Stillzeit: Mütter dürfen während der Behandlung nicht stillen.

• schwere Knochenmarkschäden.

• kurz vorangegangene Röntgenbestrahlung oder Behandlung mit Zytostatika.

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Chlorambucil.

Nebenwirkungen:

Häufig beobachtete Nebenwirkungen:

• Knochenmarkdepression. Die Myelosuppression ist gewöhnlich reversibel, wenn das Präparat früh genug abgesetzt wird. Einige Fälle von irreversiblen Knochenmarkschäden sind beschrieben.

Gelegentlich oder selten auftretende Nebenwirkungen:

• gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.

• Ulzeration der Mundschleimhaut.

• Schwere interstitielle Lungenfibrose wurde gelegentlich bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie nach Langzeitbehandlung beobachtet. Die Lungenfibrose kann sich nach Absetzen des

• Präparates wieder zurückbilden.

• interstitielle Pneumonie.

• Suppression der Ovarialfunktion mit Amenorrhoe.

• Azoospermie, insbesondere nach einer Gesamtdosis von 400 mg Chlorambucil oder mehr. Eine Erholung der Spermienbildung unterschiedlichen Ausmaßes wurde bei Patienten beobachtet, die zuvor mit Gesamtdosen von 410 – 2600 mg Chlorambucil behandelt wurden.

• Hepatotoxizität und Ikterus.

• Über das Auftreten von akuter Leukämie nach Chlorambucil-Behandlung bei CLL-Patienten liegen Berichte vor. Es ist jedoch unsicher, ob die akute Leukämie als Teil des Krankheitsverlaufes oder chemotherapiebedingt auftrat. Bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom wurde infolge der Behandlung mit Zytostatika, einschließlich Chlorambucil, eine signifikant erhöhte Inzidenz von akuten Leukämien beobachtet. Bei Patientinnen mit Mamma-Karzinom, die Chlorambucil als adjuvante Therapie erhielten, traten nach Langzeitbehandlung vereinzelt akute myeloische Leukämien auf.

• Fieber.

• amikrobielle Zystitis.

• In seltenen Fällen wurde über das Auftreten von allergischen Reaktionen auf Leukeran in Form von Urtikaria und angioneurotischem Ödem nach Beginn der Behandlung oder im weiteren Verlauf berichtet. Hautausschläge treten gewöhnlich nicht auf, in sehr seltenen Fällen wurde aber von einem Fortschreiten bis hin zu schweren Reaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet.

• periphere Neuropathie.

• Über Krampfanfälle bei Kindern mit einem nephrotischen Syndrom ist berichtet worden. Vereinzelt wurde von dem Auftreten von fokalen und/oder generalisierten Krampfanfällen bei Kindern und Erwachsenen, die normale therapeutische Tagesdosen von Chlorambucil oder eine Hochdosistherapie mit Chlorambucil erhalten, berichtet. Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte können besonders empfindlich sein. Über Bewegungsstörungen, die nicht im Zusammenhang mit Krampfanfällen stehen, einschließlich Tremor, Zuckung und Myoklonie wurde ebenfalls berichtet.

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln: Andere Zytostatika oder gleichzeitige Röntgenbestrahlung können die Wirkung von Leukeran auf das Knochenmark verstärken. Aus tierexperimentellen Untersuchungen kann geschlossen werden, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Phenylbutazonhaltigen Arzneimitteln die Nebenwirkungen von Leukeran verstärkt werden. Daher wird eine verringerte Leukeran-Dosis empfohlen.

Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben: Leukeran Filmtabletten enthalten eine stark wirkende zytotoxische Substanz. Sie sollten daher nur in Zusammenarbeit mit einem erfahrenen Onkologen eingesetzt werden. Im Einzelfall sollte bei der Behandlung der aufgeführten Erkrankungen das jeweilige Erkenntnismaterial berücksichtigt werden.

Morbus Hodgkin: Bei der Monotherapie mit Leukeran werden in der Regel 0,2 mg/kg KG/Tag über 4 – 8 Wochen eingenommen. Gewöhnlich wird jedoch die Leukeran-Behandlung in eine Kombinationstherapie einbezogen. Hierfür sind verschiedene Dosierungsschemata beschrieben. Leukeran ist auch als Alternative zu Stickstofflost mit vergleichbarem therapeutischen Erfolg, aber verringerten Nebenwirkungen, eingesetzt worden.

Non-Hodgkin-Lymphome: Die Monotherapie mit Leukeran wird zunächst über 4 – 8 Wochen mit 0,1 – 0,2 mg/kg KG/Tag durchgeführt, gefolgt von einer Erhaltungstherapie, die entweder mit einer verringerten täglichen Dosis oder als Intervallbehandlung durchgeführt wird. Leukeran kann erfolgreich bei der Behandlung fortgeschrittener Stadien des diffusen lymphozytischen Lymphoms und bei Patienten mit einem Rezidiv nach verabfolgter Strahlentherapie angewendet werden. Bei Patienten mit fortgeschrittenem lymphozytischen Non-Hodgkin-Lymphom wurden zwischen der Monotherapie mit Leukeran und einer Kombinationsbehandlung keine signifikanten Unterschiede in der Therapie-Ansprechrate festgestellt.

Chronisch lymphatische Leukämie: Die Behandlung mit Leukeran wird gewöhnlich begonnen, wenn der Patient Symptome zeigt oder wenn eine Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion, die sich im peripheren Blutbild äußert, auftritt, jedoch nicht bei Knochenmarkaplasie. Die Anfangsdosis von 0,15 mg/kg KG/Tag wird so lange gegeben, bis die Leukozytenzahl auf 10 000/µl abgesunken ist. 4 Wochen nach Beendigung des ersten Behandlungskurses wird mit 0,1 mg/kg/Tag weitertherapiert. Bei einem Teil der Patienten werden meistens nach 2 Jahren Behandlungsdauer wieder normale Leukozytenzahlen erreicht; außerdem sind die zuvor vergrößerten Lymphknoten und die Milz nicht mehr tastbar; der Lymphozytenanteil im Knochenmark geht auf weniger als 20 % zurück. Bei bestehender Knochenmarkaplasie sollte vor Beginn der Leukeran-Therapie mit Prednisolon solange vorbehandelt werden, bis sich das Knochenmark erholt hat. Zwischen einer täglichen Dauertherapie und einer intermittierenden Behandlung mit hohen Dosen wurden weder bei der therapeutischen Wirkung noch bei der Nebenwirkungsrate signifikante Unterschiede festgestellt.

Waldenström Makroglobulinämie: Die Behandlung wird mit 6 – 12 mg täglich begonnen und — sobald Leukopenie auftritt — mit 2 – 8 mg täglich über unbestimmte Zeit fortgeführt.

Ovarialkarzinom: Zu Beginn der Behandlung beträgt die übliche Dosis 0,2 – 0,3 mg/kg KG/Tag, die über 4 – 6 Wochen verabreicht wird oder bis Leukopenie auftritt. Die Erhaltungstherapie wird mit 0,2 mg/kg KG täglich durchgeführt mit dem Ziel, die Leukozytenwerte unter 4000/mm3 zu halten. In der Praxis ergibt sich meistens eine Intervallbehandlung mit Behandlungskursen von 2 –4 Wochen und 2- bis 6-wöchigen therapiefreien Phasen.

Fortgeschrittenes Mamma-Karzinom: Bei der Monotherapie beträgt die übliche Dosis 0,2 mg/kg KG täglich. Diese Dosis wird über 6 Wochen gegeben. Als Kombinationsbehandlung mit Prednisolon werden 14 – 20 mg Leukeran täglich — unabhängig vom Körpergewicht — über 4 – 6 Wochen verabreicht, vorausgesetzt es liegt keine schwerwiegende Schädigung des hämatopoetischen Systems vor. In Kombination mit Methotrexat, Fluorouracil und Prednisolon beträgt die tägliche Dosis 5–7,5 mg/m² KO.

Dosierung bei Kindern: Kinder erhalten zur Behandlung von Morbus Hodgkin und Non-Hodgkin-Lymphomen die gleiche Leukeran-Dosis wie Erwachsene.

Dosierung bei eingeschränkter Nieren-, Leber- und Knochenmarkfunktion: Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten sorgfältig überwacht werden, da bei diesen Patienten eine zusätzliche Knochenmarkschädigung und Azotämie auftreten kann. Bei Vorliegen einer schwerwiegenden Leberinsuffizienz sollte eine Dosisreduktion erwogen werden. Bei lymphatischer Infiltration des Knochenmarks oder bei hypoplastischem Knochenmark darf die tägliche Chlorambucil-Dosis nicht mehr als 0,1 mg/kg KG betragen.

Art und Dauer der Anwendung: Leukeran Filmtabletten werden oral verabreicht.

Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel: Bei Überdosierung traten in erster Linie reversible Panzytopenien auf. Außerdem wurden neurologische Symptome wie Erregungszustände, Ataxien und wiederholte Grand-mal-Anfälle beobachtet. Da es kein Antidot für Chlorambucil gibt, sollten laufende Blutbildkontrollen und Allgemeinmaßnahmen (z. B. rechtzeitige Magenspülung, Infektionsprophylaxe) durchgeführt werden und — falls notwendig — Bluttransfusionen.

Pharmakologische Eigenschaften: Chlorambucil ist ein aromatisches Stickstofflost-Derivat, das 2 alkylierende Zentren im Molekül aufweist. Durch eine chemische Verknüpfung innerhalb des DNS-Stranges oder zwischen den einzelnen DNS-Strängen werden eine Replikation der DNS und damit die Zellproliferation und die Bildung neuer maligner Zellen gehemmt.

Toxikologische Eigenschaften:

Mutagenität und Kanzerogenität: Wie andere zytotoxisch wirkende Arzneimittel ist Chlorambucil mutagen in genotoxischen in-vitro- und in-vivo-Tests und kanzerogen bei Tieren und Menschen. Leukeran kann beim Menschen Chromosomenveränderungen hervorrufen, außerdem können akute lymphatische sowie akute myeloische Leukämien ausgelöst werden. Bei der Anwendung von Chlorambucil muss das Leukämie-Risiko gegen den zu erwartenden therapeutischen Nutzen abgewogen werden.

Fertilität: Reversible Azoospermie und Suppression der Ovarialfunktion wurden beobachtet. Bei Ratten wurde gezeigt, dass Chlorambucil die Spermatogenese schädigt und eine testikuläre Atrophie verursacht.

Teratogenität: Wie andere zytostatisch wirkende Arzneimittel ist auch Leukeran als potentiell teratogen anzusehen. Es wurde gezeigt, dass Chlorambucil nach oraler Einzelgabe von 4 – 20 mg/kg KG im Embryo von Maus und Ratte Abnormitäten in der Entwicklung wie Verkürzung und Krümmung des Schwanzes, Mikrozephalie und Anenzephalie, Abnormalitäten der Finger und Zehen einschließlich Ektrro-, Brachy-, Syn-, und Polydaktylie und Abnormalitäten der langen Knochen wie Verkürzung, Fehlen ein oder mehrerer Glieder sowie völliges Fehlen der Knochenbildungsanlage verursacht. Ebenso wurde gezeigt, dass Chlorambucil nach intraperitonealer Einzelinjektion von 3 – 6 mg/kg KG bei den Nachkommen von Ratten renale Abnormalitäten verursacht.

Pharmakokinetik: In einer Studie mit 12 Patienten wurden 0,2 mg/kg KG Chlorambucil oral verabreicht. Die hinsichtlich der mittleren Dosis korrigierte maximale Plasmakonzentration (492 ± 160 ng/ml) wurde innerhalb von 0,25 bis 2 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die mittlere (±SD) terminale Plasmaeliminationshalbwertszeit betrug 1,3 ± 0,5 Stunden. Nach oraler Gabe von 14C markierten Chlorambucil werden maximale Plasmaspiegel von Chlorambucil und seinen Metaboliten, als 14C-Radioaktivität gemessen, nach 40 – 70 Minuten erreicht. Studien zeigten, dass die unveränderte renale Exkretion von Chlorambucil gering ist. Ein hoher Grad an Radioaktivität von Chlorambucil und seinen Metaboliten im Urin nach oraler oder i.v. Verabreichung von 14C markierten Chlorambucil weist darauf hin, dass das Arzneimittel gut nach oraler Applikation resorbiert wird.

Metabolismus: Der Metabolismus von Chlorambucil beim Mensch scheint dem Tier ähnlich zu sein. Es erfolgt die S-Oxidation in der Buttersäureseitenkette. Hauptmetabolit des Chlorambucils ist Bis-2 chlorethyl-2(4-aminophenyl)essigsäure (Phenylessigsäurelost). In einer Studie mit 12 Patienten wurden 0,2 mg/kg KG Chlorambucil oral verabreicht. Die hinsichtlich der mittleren Dosis korrigierte maximale Plasmakonzentration von Phenylessigsäurelost (306 ± 73 ng/ml) wurde innerhalb von 1 – 3 Stunden erreicht. Die mittlere terminale Plasmaeliminationshalbwertszeit betrug 1,8 ± 0,4 Stunden. Der signifikante Beitrag des Phenylessigsäurelost an der alkylierenden Wirkung des Arzneimittels wurde deutlich, weil die mittlere Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve (AUC) des Phenylessigsäurelost ungefähr 1,33-mal größer war als die AUC des Chlorambucils.

Sonstige Hinweise:

Überwachung des Patienten und besondere Vorsichtsmaßnahmen: Wegen der Gefahr einer irreversiblen Knochenmarkschädigung ist es notwendig, dass während der Behandlung regelmäßig Kontrollen des Blutbildes durchgeführt werden. In therapeutischen Dosen unterdrückt Leukeran die Bildung von Lymphozyten und hat einen weniger ausgeprägten Effekt auf Neutrophile, Thrombozyten und Hämoglobin. Leukeran muss nicht bei den ersten Anzeichen einer Neutropenie abgesetzt werden. Man sollte jedoch bedenken, dass eine Reduzierung der Neutrophilen noch über 10 Tage nach Absetzen der Therapie fortschreiten kann. Kinder mit einem nephrotischen Syndrom, Patienten, denen eine Hochdosistherapie verordnet wurde und Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte sollten nach Gabe von Leukeran sorgfältig überwacht werden, da ein erhöhtes Risiko von Krampfanfällen besteht.

Empfängnisverhütende Maßnahmen: Frauen sollten während der Behandlung mit Leukeran nicht schwanger werden. Männer sollten während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach keine Kinder zeugen.

Dauer der Haltbarkeit: Leukeran 2 mg Filmtabletten sind 3 Jahre haltbar.

Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise: Bei 2 – 8°C aufbewahren.

Darreichungsformen und Packungsgrößen: 25/50 Filmtabletten. Leukeran 2 mg Filmtabletten sind braune, runde, mit einem Filmüberzug versehene, bikonvexe Tabletten. Auf einer Tablettenseite tragen sie die Prägung "GX EG 3", auf der anderen Seite "L".

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Stand: 21. Oktober 2007