Bronchospray^® novo

Wirkstoff: Salbutamolsulfat

Stoff- oder Indikationsgruppe: Broncholytikum / Antiasthmatikum / ß₂-Sympathomimetikum

Bestandteile: 1 Sprühstoß à 30 mg Aerosol enthält: 0,12 mg Salbutamolsulfat entsprechend 0,1 mg Salbutamol; Ethanol, Ölsäure, Norfluran

Anwendungsgebiete: Zur Akutbehandlung von Atemnot infolge reversibler Verengung der Atemwege bei chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen, z. B. bei Asthma bronchiale, chronisch-obstruktiver Bronchitis und Lungenemphysem mit reversibler Obstruktion. Zur längerfristigen symptomorientierten Behandlung in Verbindung mit einer entzündungshemmenden Dauertherapie bei Bronchialasthma und anderen Bronchialerkrankungen mit reversibler Einengung der Atemwege.

Zur Vorbeugung von Atemnotzuständen bei Asthma bronchiale, die durch exogene Allergene oder durch Anstrengung ausgelöst werden.

Gegenanzeigen: Bronchospray^® novo darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen Salbutamol oder einen der sonstigen Bestandteile.

Bronchospray^® novo sollte nur bei strenger Indikationsstellung und mit Vorsicht angewendet werden bei:

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit:

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Bronchospray^® novo in der Schwangerschaft und Stillzeit vor, daher soll dieses Arzneimittel nur nach besonders sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Bei einer reproduktionstoxikologischen Studie an Ratten wurden keine teratogenen Wirkungen nach Inhalation des Produktes festgestellt.

1. Wirkstoff Salbutamol

Salbutamol passiert die Plazentaschranke. Obwohl bisher keine teratogenen Wirkungen beim Menschen bekannt sind, soll Salbutamol in den ersten drei Monaten der Schwangerschaft nur bei strenger Indikationsstellung angewendet werden. Das gleiche gilt wegen der wehenhemmenden Wirkung für die Anwendung am Ende der Schwangerschaft. Es ist unbekannt, ob Salbutamol unerwünschte Wirkungen auf das Neugeborene hat. Da Salbutamol in die Muttermilch übergeht, wird die Anwendung in der Stillzeit nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung empfohlen.

2. Treibmittel Norfluran

Studien mit dem Treibmittel Norfluran an trächtigen und säugenden Ratten und Kaninchen zeigten kein spezielles Risiko.

Nebenwirkungen: Abhängig von der Dosierung und der individuellen Empfindlichkeit können gelegentlich auftreten:

• Feinschlägiger Tremor, Übelkeit, Störungen des Geschmacksempfindens, Missempfindungen im Mund- und Rachenbereich, Schwitzen, Unruhe, Kopfschmerzen, Schwindel sowie selten Muskelkrämpfe (diese Nebenwirkungen können sich bei Fortführung der Behandlung im Verlaufe von 1 - 2 Wochen zurückbilden).
• Tachykardie, Tachyarrhythmie, Palpitationen sowie in seltenen Fällen ventrikuläre Extrasystolen, Angina pectoris und Beeinflussung des Blutdrucks (Senkung oder Steigerung).
• Metabolische Veränderungen, wie Hypokaliämie, Hyperglykämie, Anstieg des Blutspiegels von Insulin, freien Fettsäuren, Glycerol und Ketonkörpern.

Vereinzelt ist über zentralnervös stimulierende Wirkungen nach Inhalation von Salbutamol berichtet worden, die sich in Übererregbarkeit, hyperaktiven Verhaltensauffälligkeiten, Schlafstörungen sowie Halluzinationen äußerten. Diese Beobachtungen wurden überwiegend bei Kindern im Alter bis zu 12 Jahren gemacht.

Es liegen Berichte über das Auftreten paradoxer Bronchospasmen nach Gabe von ß-Sympathomimetika vor.

Sehr selten sind Überempfindlichkeitsreaktionen, wie z. B. Juckreiz, Exanthem, Blutdruckabfall, Thrombopenie, Gesichtsödem und Nephritis, beschrieben worden.

Hinweis: Verschlimmert sich die Atemnot nach der Inhalation akut (paradoxe Bronchospastik), so sollte die Behandlung sofort abgebrochen und der Behandlungsplan überprüft werden.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen: Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen, insbesondere bei höherer Dosierung, kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn sowie bei Zusammenwirken mit Alkohol oder Beruhigungs- und Schlafmitteln.

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln: Die gleichzeitige Anwendung von Salbutamol und ß-Rezeptorenblockern führt zu einer gegenseitigen Wirkungsabschwächung, wobei die Gabe von ß-Rezeptorenblockern bei Patienten mit Asthma bronchiale das Risiko der Auslösung schwerer Bronchospasmen birgt. Weiterhin kann die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika bei Behandlung mit Salbutamol vermindert werden. Hiermit ist jedoch im allgemeinen erst bei höheren Dosen zu rechnen, wie sie bei systemischer Gabe üblich sind. Eine wechselseitige Wirkungsverstärkung und ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen sind möglich bei gleichzeitiger Gabe von Salbutamol und Methylxanthinen, wie z. B. Theophyllin, oder Sympathomimetika. Dabei ist eine kombinierte Anwendung von Salbutamol mit anderen Sympathomimetika insbesondere wegen eines erhöhten Risikos für kardiovaskuläre Nebenwirkungen im allgemeinen nicht angezeigt. Bei Patienten, die mit Digitalisglykosiden, Chinidin oder anderen Antiarrhythmika behandelt werden, kann sich die kardiale Toleranz gegenüber Salbutamol verschlechtern (z. B. Auftreten von Herzrhythmusstörungen). Auch Substanzen, die ihrerseits sympathomimetische Effekte verstärken, wie L-Dopa, L-Thyroxin, Oxytocin oder Alkohol, können die Herz-Kreislauf-Regulation im Zusammenwirken mit Salbutamol beeinflussen. Die durch Bronchospray^® novo möglicherweise ausgelöste Hypokaliämie kann bei gleichzeitiger Einnahme von Methylxanthinen, Kortikoiden, Diuretika oder Digitalisglykosiden noch verstärkt werden. Eine Kontrolle der Serumelektrolyte ist angezeigt, ggf. sollte Kalium substituiert werden. Wegen einer möglichen Potenzierung sympathomimetischer Effekte ist die gleichzeitige Anwendung von Salbutamol und Monoaminoxidasehemmstoffen (MAO-Inhibitoren, z. B. Tranylcypromin) oder trizyklischen Antidepressiva (z. B. Amitriptylin, Imipramin oder Doxepin) nicht angezeigt. So sind bei kombinierter Behandlung mit Sympathomimetika und MAO-Inhibitoren Fälle von schweren Kopfschmerzen, Blutdruckkrisen, Arrhythmien, Hyperpyrexien und intrakraniellen Blutungen bis hin zu Todesfällen beschrieben worden. Aus den genannten Gründen sollte auch eine gleichzeitige Behandlung mit dem Chemotherapeutikum Furazolidon vermieden werden. Weiterhin verfügt Procarbazin über schwach Monoaminoxidase-hemmende Eigenschaften, so dass bei einer kombinierten Gabe mit Salbutamol mit hypertensiven Reaktionen gerechnet werden muss. Eine gleichzeitige Behandlung mit Substanzen vom Typ der Mutterkornalkaloide, wie z. B. Ergotamin, und Salbutamol sollte nur mit Vorsicht erfolgen, da die wechselseitige Beeinflussung der Vasomotorik individuell schwer voraussagbar ist und diese ebenso zu vasokonstriktorischen wie -dilatatorischen Reaktionen führen kann. Bei der Anwendung halogenierter Anästhetika, wie z. B. Halothan, Methoxyfluran oder Enfluran, muss bei Patienten, die mit Salbutamol behandelt werden, mit einem erhöhten Risiko für schwere Herzrhythmusstörungen und Blutdrucksenkung gerechnet werden.

Warnhinweise: Kommt es trotz der verordneten Behandlung zu keiner befriedigenden Besserung oder gar zu einer Verschlechterung des Leidens, ist ärztliche Beratung erforderlich, um die Therapie gegebenenfalls durch eine Kombination mit anderen Arzneimitteln (entzündungshemmenden wie Kortikoiden, die Bronchien erweiternden wie Theophyllin) oder eine Änderung der Dosierung neu festzulegen. Bei akuter oder sich rasch verschlimmernder Atemnot muss unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch genommen werden. Eine erhebliche Überschreitung, insbesondere der vorgeschriebenen Einzeldosen beim akuten Anfall, aber auch der Tagesdosis, kann gefährlich sein wegen der Wirkungen auf das Herz (Herzrhythmusstörungen, Blutdruckanstieg) in Verbindung mit Veränderungen der Salzkonzentrationen in Körperflüssigkeiten (Elektrolytverschiebung) und muss deshalb vermieden werden. Es ist wiederholt über ein erhöhtes Risiko für schwere Komplikationen und Todesfälle bei der Behandlung des Asthma bronchiale mit ß-Sympathomimetika zur Inhalation berichtet worden, ohne dass die ursächlichen Zusammenhänge bisher hinreichend geklärt werden konnten.

Dosierung: Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung. Es gelten für Erwachsene und Kinder ab 4 Jahren folgende Dosierungsempfehlungen:

• Zur Akutbehandlung plötzlich auftretender Bronchialkrämpfe und anfallsweise auftretender Atemnot wird eine Einzeldosis (0,1 mg Salbutamol) inhaliert.
• Im Zusammenhang mit einer Dauerbehandlung sollte vorzugsweise die jeweilige Einzelanwendung hinsichtlich Zeitpunkt und Dosis entsprechend Auftreten und Schwere der Atemnot (symptomorientiert) unter Berücksichtigung der folgenden Dosierungsempfehlungen und in Ergänzung zu einer entzündungshemmenden Dauertherapie mit Kortikoiden zur Inhalation oder anderen entzündungshemmend wirkenden Substanzen erfolgen. Bei Auftreten von Atemnot wird eine Einzeldosis (0,1 mg Salbutamol) inhaliert.
• Zur gezielten Vorbeugung bei Anstrengungsasthma oder vorhersehbarem Allergenkontakt wird eine Einzeldosis (0,1 mg Salbutamol), wenn möglich etwa 10 - 15 Minuten vorher, inhaliert.
• Bei einem akuten Anfall von Luftnot führt in den meisten Fällen bereits das einmalige Inhalieren zu einer raschen Erleichterung der Atmung. Sollte sich die Atemnot 5 - 10 Minuten nach Inhalation der ersten Einzeldosis nicht spürbar gebessert haben, kann eine weitere Einzeldosis genommen werden. Kann ein schwerer Anfall von Luftnot auch durch eine zweite Einzeldosis nicht behoben werden, können weitere Einzeldosen erforderlich werden. In diesen Fällen muss unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch genommen werden.
• Falls eine Dauerbehandlung mit ß₂ -Sympathomimetika für notwendig befunden wird, beträgt die Dosierung 1 - 2 Einzeldosen 3 – 4mal pro Tag. Sie sollte von einer entzündungshemmenden Dauertherapie begleitet werden. Der Abstand der einzelnen Inhalationen soll mindestens 4 Stunden betragen.
• Die Tagesgesamtdosis für Erwachsene soll 10 Einzeldosen mit jeweils 0,1 mg Salbutamol (1,0 mg) nicht überschreiten, da eine höhere Dosierung im allgemeinen keinen zusätzlichen therapeutischen Nutzen erwarten lässt, aber die Wahrscheinlichkeit des Auftretens auch schwerwiegender Nebenwirkungen erhöht werden kann.

Die Tagesgesamtdosis für Kinder ist individuell vom Arzt festzulegen und soll 8 Einzeldosen mit jeweils 0,1 mg Salbutamol (0,8 mg) nicht überschreiten.

Spezielle Therapiehinweise:

Wenn eine Narkose unter Verwendung von halogenierten Anästhetika geplant ist, sollte darauf geachtet werden, dass Salbutamol innerhalb von mindestens 6 Stunden vor Narkosebeginn möglichst nicht mehr angewendet wird. Die Behandlung von Bronchialasthma sollte dem Schweregrad entsprechend stufenweise erfolgen. Der Erfolg der Therapie sollte durch regelmäßige ärztliche Untersuchungen überprüft werden. Um eine falsche Anwendung zu vermeiden, ist eine gründliche Einweisung des Patienten in den korrekten Gebrauch vorzunehmen. Kinder sollten dieses Arzneimittel nur unter Aufsicht eines Erwachsenen anwenden.

Es ist für den Patienten möglicherweise gefährlich, den Gebrauch von ß-Sympathomimetika wie Salbutamol selbst zu erhöhen, wie überhaupt übermäßiger Gebrauch von ß₂ -Sympathomimetika-Inhalaten, wie Salbutamol, gesundheitsschädigend sein kann. Eine plötzliche und zunehmende Verschlechterung der Asthmabeschwerden kann lebensbedrohlich sein, deshalb muss unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch genommen werden. Ein ansteigender Bedarf von ß₂ -Sympathomimetika, wie Salbutamol, ist ein Anzeichen für eine Verschlechterung der Erkrankung. In dieser Situation muss der Therapieplan durch den Arzt überdacht und ggf. durch eine Kombination mit entzündungshemmenden Arzneimitteln, eine Dosisanpassung einer bereits bestehenden entzündungshemmenden Therapie oder die zusätzliche Gabe weiterer Arzneimittel neu festgesetzt werden.

Zur ärztlichen Beurteilung des Krankheitsverlaufes sowie des Therapieerfolges der atemwegserweiternden und entzündungshemmenden Behandlung ist eine tägliche Selbstkontrolle nach ärztlicher Anleitung wichtig. Dies erfolgt z. B. durch regelmäßige Messung der maximalen Atemstoßstärke mittels Peak-Flow-Meter.

Bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen mit erhöhter Herzschlagfrequenz (tachykarden Herzrhythmusstörungen) darf die Anwendung von Salbutamol nur unter besonderen Vorsichtsmaßnahmen (z. B. Überwachung) erfolgen.

Da der Blutzuckerspiegel bei der Gabe hoher Dosen ansteigen kann, ist bei Patienten mit Diabetes mellitus eine engmaschige Blutzuckerkontrolle erforderlich.

Da unter hochdosierter Anwendung ein Kaliummangel (Hypokaliämie) auftreten kann, ist in diesem Falle eine Kontrolle der Salzkonzentrationen (Elektrolyte) im Blut erforderlich. Dies gilt insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von harntreibenden Mitteln (Diuretika) und Arzneimitteln zur Steigerung der Herzleistung (Digitalisglykosiden).

Art der Anwendung: Dieses Arzneimittel ist ausschließlich zum Inhalieren bestimmt. Die Dauer der Behandlung richtet sich nach Art, Schwere und Verlauf der Erkrankung und ist vom Arzt individuell zu entscheiden. Vor dem ersten Gebrauch und wenn das Dosieraerosol zwei Wochen oder länger nicht benutzt wurde, werden zunächst 4 Sprühstöße in die Luft abgegeben.

Gemäß Bedienungsanleitung inhalieren:

1. Schutzkappe abnehmen.
2. Gut schütteln.
3. Tief ausatmen. Das offene Ende des Mundstückes in den Mund einführen. Der Boden der Wirkstoff-Flasche muss dabei nach oben zeigen, die Lippen müssen das Mundstück fest umschließen.
4. Langsam und gleichmäßig tief durch den Mund einatmen und dabei durch Druck auf den Boden der Wirkstoff-Flasche eine Dosis freigeben. Der Wirkstoff muss unbedingt mit dem Einatmungsstrom möglichst tief in den Bronchialbereich gebracht werden.
5. Den Atem für mindestens 10 Sekunden anhalten, bevor langsam ausgeatmet wird. Sind mehrere aufeinanderfolgende Inhalationen erforderlich, werden die Schritte 2 bis 5 wiederholt. Nach abschließender Benutzung wird die Schutzkappe wieder aufgesetzt.

Reinigungsanleitung:

Bronchospray^® novo Dosieraerosol ist wöchentlich zu reinigen. Nur so lässt sich eine mögliche Verstopfung des aus Kunststoff gefertigten Mundstückes vermeiden.

Es ist darauf zu achten, dass das Mundstück vor jedem Gebrauch vollständig trocken ist! Falls Bronchospray^® novo Dosieraerosol benutzt wird, bevor das Mundstück vollständig getrocknet ist, das Restwasser vom Mundstück abschütteln und die Wirkstoff-Flasche einsetzen.

Zweimal in die Luft sprühen, bevor die übliche Dosis inhaliert wird. Anschließend das Mundstück erneut durchspülen und es vollständig trocknen lassen.

Bitte beachten, dass die Metalldüse (Ventilstift) in die vorgesehene kleine Öffnung eingesetzt werden muss.

Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel:

a) Symptome der Intoxikation

Im Falle einer Überdosierung treten die bereits benannten Nebenwirkungen sehr schnell und ggf. in verstärktem Umfang in Erscheinung.

Typische Symptome sind: Tachykardie, Palpitationen, Arrhythmien, Ruhelosigkeit, Schlafstörungen, Brustschmerzen und heftiger Tremor insbesondere an den Händen, aber auch am ganzen Körper. Gelegentlich sind nach ekzessiven Salbutamol-Dosen psychotische Reaktionen beobachtet worden. Bei Überdosierung von Salbutamol kann es verstärkt zu Verschiebungen von Kalium in den Intrazellularraum mit der Folge einer Hypokaliämie sowie zu Hyperglykämie, Hyperlipidämie und Hyperketonämie kommen.

b) Therapie von Intoxikationen

Die Behandlung nach ß-sympathomimetischer Überdosierung erfolgt hauptsächlich symptomatisch.

Nachfolgend sind eine Reihe zu empfehlender Maßnahmen angeführt:

• Für den Fall, dass große Mengen des Arzneimittels geschluckt wurden, sollte eine Magenspülung erwogen werden. Aktivkohle und Abführmittel können die unerwünschte Resorption des ß-Sympathomimetikums günstig beeinflussen.
• Die kardialen Symptome können mit einem kardioselektiven ß-Rezeptorenblocker behandelt werden, hierbei ist jedoch ein erhöhtes Risiko für die Auslösung einer Bronchospastik bei Patienten mit Asthma bronchiale zu beachten.
• Zur kardialen Überwachung ist EKG-Monitoring angezeigt.
• Im Falle von ausgeprägteren Blutdrucksenkungen ist eine Volumensubstitution (z. B. Plasmaersatzmittel) zu empfehlen. Es muss mit der Entwicklung einer Hypokaliämie gerechnet werden, so dass entsprechende Kontrollen des Elektrolythaushaltes und ggf. Substitutionen zu empfehlen sind.

Zu beachten ist dabei auch eine eventuell vorausgehende Behandlung mit anderen Pharmaka, die eine Hypokaliämie verursachen können.

Pharmakologische Eigenschaften: Salbutamol ist ein direkt wirkendes Sympathomimetikum. Es ist ein überwiegend selektiver ß₂-Adrenozeptor-Agonist, der sowohl die glatte als auch die quergestreifte Muskulatur beeinflusst. Die muskulären Wirkungen bestehen u. a. in Relaxation der Bronchial- und Gefäßmuskulatur, des Uterus sowie Tremor der Skelettmuskulatur. Die Relaxation der glatten Muskulatur ist dosisabhängig und soll über Effekte auf das Adenylatcyclase-cAMP-System in der Weise ausgelöst werden, dass sich das Pharmakon über den a-adrenergen Rezeptor an die Zellmembran bindet und hierdurch eine Umwandlung von ATP und cAMP und, vermittelt über Guanosin-bindendes Nukleotid-Protein, eine Aktivierung der Proteinkinase-A bewirkt. Dies wiederum hat eine Vermehrung des Anteils an gebundenem intrazellulären Calcium durch erhöhte Proteinphosphorylierung zur Folge, so dass das intrazellulär ionisierte Calcium nur vermindert verfügbar ist. Dies inhibiert die Aktin-Myosin-Bindung, so dass ein verminderter Spannungszustand der kontraktilen Elemente zu einer muskulären Relaxation führt.

ß₂ -Agonisten, wie Salbutamol, haben außerdem einen antiallergischen Effekt über eine Hemmung der Freisetzung bronchokonstriktorischer Mediatoren aus Mastzellen wie Histamin, Neutrophile chemotactive factor (NCF) und Prostaglandin D 2 (PG-D 2 ). Diese Effekte sind sowohl durch In-vitro-Studien mit humanen Mastzellen als auch durch In-vivo-Untersuchungen mit Mediatorbestimmungen in Antigen-Provokations-Tests nachgewiesen worden. Ebenso wie bei der ß-Adrenozeptor-Wirkung auf die Bronchialmuskulatur wird es bei der Regulierung der Mastzell-Funktion als wahrscheinlich angesehen, dass das cAMP-System als Second messenger in Erscheinung tritt.

Als weitere Wirkung auf das Bronchialsystem konnte eine Steigerung der mukoziliären Clearance nachgewiesen werden, wobei Wirkungsmechanismus und klinische Relevanz noch nicht eindeutig geklärt sind. Eine Stimulation von ß₂-Rezeptoren der Gefäßwände durch Salbutamol führt zu einer Vasodilatation vor allem in der Peripherie und infolgedessen zur reflektorischen Steigerung der Herzfrequenz, das Herzschlagvolumen wird hingegen nur wenig beeinflusst. Die Chronotropie von Salbutamol ist erheblich geringer im Vergleich zu ß₁-Rezeptor-stimulierenden Substanzen, wie etwa Isoprenalin. Verschiedene Untersuchungen haben nach Vernebler-Inhalations- sowie parenteraler Anwendung von Salbutamol eine Senkung des diastolischen Blutdrucks gezeigt, während hinsichtlich des systolischen Blutdrucks uneinheitliche Anstiege bzw. Senkungen beobachtet wurden. Darüber hinaus sind weitgefächerte metabolische Wirkungen von Salbutamol durch eine Erregung von ß₂-Rezeptoren nachgewiesen worden. Hierzu zählen Anstiege der Blutkonzentrationen von freien Fettsäuren, Glycerol, Insulin, Laktat und Glukose sowie ein Absinken der Kaliumionenkonzentration. Der hypokaliämische Effekt ist nicht direkt mit dem Anstieg des Insulinspiegels korreliert und soll Folge einer direkten ß₂-Rezeptorstimulation sein, deren Wirkung über eine membrangebundene Na + -K + -ATPase vermittelt werden soll. Nach Inhalation von Salbutamol tritt die bronchodilatatorische Wirkung nach 5 - 15 Minuten ein, was auf eine lokale Wirkung hindeutet, während zum Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration ein vergleichsweise geringer therapeutischer Effekt festzustellen ist. Eine maximale Verbesserung der Lungenfunktion wurde in verschiedenen Untersuchungen 1 – 2 Stunden nach der Inhalation gemessen, die Wirkungsdauer wurde mit 3 – 4 Stunden festgestellt.

Bei Neugeborenen und Kleinkindern bis zu einem Alter von 20 Monaten kann die Wirkung von Salbutamol verringert sein oder fehlen.

Untersuchungen hinsichtlich der Möglichkeit eines Wirksamkeitsverlustes (Tachyphylaxie) bei Langzeitanwendung von Salbutamol kamen zu keinem übereinstimmenden Ergebnis. Im Falle eines Wirksamkeitsverlustes bei längerfristiger Anwendung kann die kombinierte Anwendung mit Glukokortikoiden die verminderte Ansprechbarkeit der ß₂-Rezeptoren wieder erhöhen.

Toxikologische Eigenschaften: Bronchospray^® novo

Sicherheitsstudien mit Bronchospray^® novo an Ratten und Hunden zeigten wenige Nebenwirkungen. Diese traten bei hohen Dosen auf und entsprachen den bekannten Nebenwirkungen nach Salbutamol-Inhalation.

Treibmittel Norfluran: In tierexperimentellen Studien zeigte Norfluran nur bei sehr hohen Konzentrationen signifikante pharmakologische Wirkungen, wobei Bewusstlosigkeit und eine relativ schwache Herzsensibilisierung gefunden wurden. Die Stärke der Herzsensibilisierung war geringer als durch Treibmittel 11 (Trichlorfluormethan). In toxikologischen Studien wurde gezeigt, dass bei wiederholten hohen Dosen von Norfluran der Sicherheitsabstand für den Menschen basierend auf der systemischen Gabe in der Größenordnung von 2200, 1314 und 381 für Maus, Ratte und Hund liegen würde.

In-vitro- und In-vivo-Studien einschließlich Langzeitinhalationsstudien an Nagern haben keine Hinweise auf eine mutagene, klastogene und kanzerogene Wirkung des Norflurans ergeben.

Salbutamol

a) Akute Toxizität

Maus, oral: größer als 2000 mg/kg

Maus, i.v. (Schwanzvene): 70,5 mg/kg (männlich), 75,3 mg/kg (weiblich)

Ratte, oral: größer als 2000 mg/kg

Ratte, i.v. (Schwanzvene): 61,5 mg/kg (männlich), 59,0 mg/kg (weiblich)

b) Chronische Toxizität

Die durchgeführten Untersuchungen ergaben keinen Hinweis auf eine chronische Toxizität. Hunde, Ratten und Mäuse erhielten maximale orale Dosen von 25 mg/kg/Tag (Hunde), 50 mg/kg/Tag (Ratten und Mäuse) über einen Zeitraum von 12, 30 bzw. 24 Monaten.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Unter Langzeitgaben von sehr hohen Dosen an Ratten kommt es, wie auch bei anderen ß-Sympathomimetika, zur Ausbildung von gutartigen Leiomyomen des Mesovariums. Nach vorherrschender Meinung ist eine Übertragbarkeit auf den Menschen jedoch nicht gegeben. Untersuchungen zur Mutagenität ergaben keine Hinweise auf ein gentoxisches Potential.

d) Reproduktionstoxizität

Reproduktionstoxikologische Studien an drei Tierspezies (Ratte, Maus, Kaninchen) haben keine Hinweise auf ein teratogenes Potential ergeben. Embryo- bzw. fetotoxische Effekte (verringertes Geburtsgewicht, gesteigerte Mortalitätsrate) wurden bei der Ratte bei Tagesdosen von 50 mg/kg beobachtet. Fertilitätsstörungen bei männlichen oder weiblichen Ratten traten bis zu einer Dosis von 50 mg/kg/Tag nicht auf. Für den Menschen liegen über eine Anwendung während der Schwangerschaft unzureichende Erfahrungen vor. Tachykardie und Hypoglykämie des Neugeborenen sind bei der Anwendung von Salbutamol als Tokolytikum beschrieben worden.

Pharmakokinetik: Resorption und Metabolisierung von Salbutamol verlaufen in Lunge und Gastrointestinaltrakt unterschiedlich. Nach der Inhalation gelangen etwa 10 – 20 % des Wirkstoffes in die tieferen Bronchialwege, während sich der Rest im Mund und oberen Abschnitt des Atemtraktes absetzt und sukzessive verschluckt wird. In verschiedenen Untersuchungen wurde nach inhalativer Anwendung von Salbutamol ein im Vergleich zur peroralen Applikation ähnlicher, jedoch zeitlich verzögerter Plasmaspiegelverlauf sowie ein ähnliches Konzentrationsverhältnis von Salbutamol zu seinen Metaboliten gefunden. Der maximale Plasmaspiegel wird demzufolge nach 3 – 5 Stunden erreicht, und das Verhältnis von freiem Wirkstoff zu Metaboliten beträgt etwa 1: 4, womit es als sehr wahrscheinlich anzusehen ist, dass die gemessenen Plasmakonzentrationen dem nach Verschlucken resorbierten Wirkstoffanteil entsprechen. Nach Inhalation von Salbutamol mit Hilfe eines Verneblers in drei Dosisstufen von 1,5 mg, 3 mg und 7,5 mg wurden mittlere maximale Plasmaspiegel von jeweils 0,2 ng/ml, 1,1 ng/ml und 2,5 ng/ml gemessen. Der Wirkungseintritt sowie der maximale therapeutische Effekt erscheinen nach inhalativer Anwendung im Vergleich zur peroralen Gabe erheblich rascher (Wirkungseintritt 5 – 15 Minuten nach der Inhalation); dabei zeigt der Plasmaspiegel keine Korrelation mit der pharmakodynamischen Zeitwirkungskurve. Salbutamol wird nach oraler Verabreichung gut (zu ca. 85 %) resorbiert, zwischen 58 und 78 % der Substanz werden innerhalb von 24 Stunden und 65 – 84 % innerhalb von 72 Stunden mit dem Urin ausgeschieden. Die Substanz wird zu einem erheblichen Teil präsystemisch in der Darmwand sowie in der Leber metabolisiert. Im Gegensatz z. B. zu Isoprenalin ist Salbutamol kein Substrat für die Catechol-O-Methyltransferase und Monoamin-Oxidase. Die Metabolisierung erfolgt hingegen im wesentlichen über eine Sulfat-Konjugation, als Hauptmetabolit wurde ein 4'-O-Sulfatester identifiziert, der wahrscheinlich in der Darmmukosa gebildet wird und pharmakologisch inaktiv ist.

Nach Verabreichung von Salbutamol-Tabletten bei Erwachsenen konnte Salbutamol bereits nach 30 Minuten im Serum nachgewiesen werden, die maximale Plasmakonzentration wurde nach 2 – 3 Stunden festgestellt. Dabei betrug die Ratio von freiem Salbutamol zu Metabolit 1: 5. Es wurde über maximale Plasmakonzentrationen nach einer oralen Einzeldosis von 4 mg Salbutamol von 10 – 16,9 ng/ml berichtet, die Plasmahalbwertszeit wurde zwischen 2,7 und 5 Stunden bestimmt. Die Proteinbindung beträgt etwa 10 %, das spezifische scheinbare Verteilungsvolumen 3,4 ± 0,6 l/kg. In einer späteren Studie wurde ein mittleres scheinbares Verteilungsvolumen von 156 l ermittelt. Dieses hohe Verteilungsvolumen ist durch eine extensive Verteilung in die Gewebe zu erklären, die durch tierexperimentelle Untersuchungen erhärtet wurde.

Die totale Plasmaclearance nach i.v. Infusion wurde mit 6,6–7,7 ml/min/kg bestimmt. Die Ausscheidung erfolgt zum größten Teil über die Nieren, wobei das Verhältnis von freiem Salbutamol zu Metaboliten von der Art der Anwendung abhängig ist. Nach oraler Gabe finden sich dabei vorwiegend die metabolisierte (55 % als Sulfatester), nach i.v. Gabe die nicht-metabolisierte Form. Nach einer Pulver-Inhalation im empfohlenen Dosisbereich folgt das Exkretionsmuster dem nach oraler Gabe, während nach Inhalation höherer Dosen die Ausscheidung eines relativ höheren Anteils der unveränderten Substanz eine größere pulmonale Resorption widerspiegelt.

Die Plazentagängigkeit von Salbutamol wurde in vitro ebenso wie in vivo nachgewiesen.

Dauer der Haltbarkeit: Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 2 Jahre.

Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise: Nicht über 25°C lagern. Behälter steht unter Druck. Vor Sonnenbestrahlung und starker Erwärmung schützen. Auch nach Gebrauch nicht gewaltsam öffnen oder verbrennen.