Wirkstoff: Salbutamolsulfat

Stoff- oder Indikationsgruppe: Broncholytikum / Antiasthmatikum / ß₂-Sympathomimetikum

Bestandteile:

Anwendungsgebiete: Zur Akutbehandlung von Atemnot infolge reversibler Verengung der Atemwege bei chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen, z. B. bei Asthma bronchiale, chronisch-obstruktiver Bronchitis und Lungenemphysem mit reversibler Obstruktion. Zur längerfristigen symptomorientierten Behandlung in Verbindung mit einer entzündungshemmenden Dauer-Therapie bei Bronchialasthma und anderen Bronchialerkrankungen mit reversibler Einengung der Atemwege. Zur Vorbeugung von Atemnotzuständen bei Asthma bronchiale, die durch exogene Allergene oder durch Anstrengung ausgelöst werden.

Hinweis: Salbu EasyHaler^® 200 µg sollte nur angewendet werden, wenn sich eine Einzeldosis von 0,1 mg Salbutamol zur Inhalation als nicht ausreichend erwiesen hat.

Gegenanzeigen: Salbu EasyHaler^® 100/200 µg darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen Salbutamol oder Lactose. Salbu EasyHaler^® 100/200 µg sollte nur bei strenger Indikationsstellung und mit Vorsicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen andere Sympathomimetika
• schweren Herzerkrankungen, insbesondere frischem Herzinfarkt, koronarer Herzkrankheit, hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie und tachykarden Arrhythmien
• okklusiven Gefäßerkrankungen, insbesondere Arteriosklerose, Hypertonie und Aneurysmen
• Hyperthyreose
• schwer kontrollierbarem Diabetes mellitus
• Phäochromozytom

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit: In den ersten drei Monaten der Schwangerschaft sollen die Präparate nur bei strenger Indikationsstellung angewendet werden. Das gleiche gilt wegen der wehenhemmenden Wirkung für die Anwendung am Ende der Schwangerschaft. Da Salbutamol in die Muttermilch übergeht, wird die Anwendung in der Stillzeit nur nach sorgfältiger Nutzen-Risikoabwägung empfohlen.

Nebenwirkungen: Abhängig von der Dosierung und der individuellen Empfindlichkeit können gelegentlich auftreten:

• Feinschlägiger Tremor, Übelkeit, Störungen des Geschmacksempfindens, Missempfindungen im Mund- und Rachenbereich, Schwitzen, Unruhe, Kopfschmerzen, Schwindel sowie selten Muskelkrämpfe (diese Nebenwirkungen können sich bei Fortführung der Behandlung im Verlaufe von 1 – 2 Wochen zurückbilden)
• Tachykardie, Tachyarrhythmie, Palpitationen sowie in seltenen Fällen ventrikuläre Extrasystolen, Angina pectoris und Beeinflussung des Blutdrucks (Senkung oder Steigerung)
• Metabolische Veränderungen, wie Hypokaliämie, Hyperglykämie, Anstieg des Blutspiegels von Insulin, freien Fettsäuren, Glycerol und Ketonkörpern.

Vereinzelt ist über zentralnervös stimulierende Wirkungen nach Inhalation von Salbutamol berichtet worden, die sich in Übererregbarkeit, hyperaktiven Verhaltensauffälligkeiten, Schlafstörungen sowie Halluzinationen äußerten. Diese Beobachtungen wurden überwiegend bei Kindern im Alter bis zu 12 Jahren gemacht. Es liegen Berichte über das Auftreten paradoxer Bronchospasmen nach Gabe von ß-Sympathomimetika vor. Sehr selten sind Überempfindlichkeitsreaktionen, wie z. B. Juckreiz, Exanthem, Blutdruckabfall, Thrombopenie, Gesichtsödem und Nephritis, beschrieben worden.

Hinweise: Verschlimmert sich die Atemnot nach der Inhalation akut (paradoxe Bronchospastik), so sollte die Behandlung sofort abgesetzt und der Behandlungsplan überprüft werden.

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln: Die gleichzeitige Anwendung von Salbutamol und ß-Rezeptorenblockern führt zu einer gegenseitigen Wirkungsabschwächung, wobei die Gabe von ß-Rezeptorenblockern bei Patienten mit Asthma bronchiale das Risiko der Auslösung schwerer Bronchospasmen birgt. Weiterhin kann die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika bei Behandlung mit Salbutamol vermindert werden. Hiermit ist jedoch im allgemeinen erst bei höheren Dosen zu rechnen, wie sie bei systemischer Gabe üblich sind. Eine wechselseitige Wirkungsverstärkung und ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen sind möglich bei gleichzeitiger Gabe von Salbutamol und Methylxanthinen, wie z. B. Theophyllin oder Sympathomimetika. Dabei ist eine kombinierte Anwendung von Salbutamol mit anderen Sympathomimetika insbesondere wegen eines erhöhten Risikos für kardiovaskuläre Nebenwirkungen im allgemeinen nicht angezeigt. Bei Patienten, die mit Digitalisglykosiden, Chinidin oder anderen Antiarrhythmika behandelt werden, kann sich die kardiale Toleranz gegen Salbutamol verschlechtern (z. B. Auftreten von Herzrhythmusstörungen). Auch Substanzen, die ihrerseits sympathomimetische Effekte verstärken, wie L-Dopa, L-Thyroxin, Oxytocin oder Alkohol, können die Herz-Kreislauf-Regulation im Zusammenwirken mit Salbutamol beeinflussen. Die durch Salbu EasyHaler^® 100/200 µg möglicherweise ausgelöste Hypokaliämie kann bei gleichzeitiger Einnahme von Methylxanthinen, Kortikoiden, Diuretika oder Digitalisglykosiden noch verstärkt werden. Eine Kontrolle der Serumelektrolyte ist angezeigt, ggf. sollte Kalium substituiert werden. Wegen einer möglichen Potenzierung sympathomimetischer Effekte ist die gleichzeitige Anwendung von Salbutamol und Monoaminoxidasehemmstoffen (MAO-Inhibitoren, z. B. Tranylcypromin) oder trizyklischen Antidepressiva (z. B. Amitriptylin, Imipramin oder Doxepin) nicht angezeigt. So sind bei kombinierter Behandlung von Sympathomimetika und MAO-Inhibitoren Fälle von schweren Kopfschmerzen, Blutdruckkrisen, Arrhythmien, Hyperpyrexien und intrakraniellen Blutungen bis hin zu Todesfällen beschrieben worden. Aus den genannten Gründen sollte auch eine gleichzeitige Behandlung mit dem Chemotherapeutikum Furazolidon vermieden werden. Weiterhin verfügt Procarbazin über schwach Monoaminoxidasehemmende Eigenschaften, so dass bei einer kombinierten Gabe mit Salbutamol mit hypertensiven Reaktionen gerechnet werden muss. Eine gleichzeitige Behandlung mit Substanzen vom Typ der Mutterkornalkaloide, wie z. B. Ergotamin, und Salbutamol sollte nur mit Vorsicht erfolgen, da die wechselseitige Beeinflussung der Vasomotorik individuell schwer voraussagbar ist und diese ebenso zu vasokonstriktorischen wie -dilatatorischen Reaktionen führen kann. Bei der Anwendung halogenierter Anästhetika, wie z. B. Halothan, Methoxyfluran oder Enfluran, muss bei Patienten, die mit Salbutamol behandelt werden, mit einem erhöhten Risiko für schwere Herzrhythmusstörungen und Blutdrucksenkung gerechnet werden.

Hinweise: Wenn eine Narkose unter Verwendung von halogenierten Anästhetika geplant ist, sollte darauf geachtet werden, dass Salbutamol innerhalb von mindestens 6 Stunden vor Narkosebeginn möglichst nicht mehr angewendet wird.

Warnhinweise: Kommt es trotz der verordneten Behandlung zu keiner befriedigenden Besserung oder gar zu einer Verschlechterung des Leidens, ist ärztliche Beratung erforderlich, um die Therapie gegebenenfalls durch eine Kombination mit anderen Arzneimitteln [entzündungshemmenden wie Kortikoiden, die Bronchien erweiternden wie Theophyllin] oder eine Änderung der Dosierung neu festzulegen. Bei akuter oder sich rasch verschlimmernder Atemnot muss unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch genommen werden. Eine erhebliche Überschreitung, insbesondere der vorgegebenen Einzeldosen beim akuten Anfall, aber auch der Tagesdosis kann gefährlich sein wegen der Wirkungen auf das Herz (Herzrhythmusstörungen, Blutdruckanstieg) in Verbindung mit Veränderungen der Salzkonzentrationen in Körperflüssigkeiten (Elektrolytverschiebung) und muss deshalb vermieden werden. Es ist wiederholt über ein erhöhtes Risiko für schwere Komplikationen und Todesfälle bei der Behandlung des Asthma bronchiale mit ß₂-Sympathomimetika zur Inhalation berichtet worden, ohne dass die ursächlichen Zusammenhänge bisher hinreichend geklärt werden konnten.

Dosierung:

Salbu EasyHaler^® 100 µg: Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung. Soweit vom Arzt nicht anders verordnet, gelten für Erwachsene und Kinder ab 4 Jahren folgende Dosierungsempfehlungen:

• Zur Akutbehandlung plötzlich auftretender Bronchialkrämpfe und anfallsweise auftretender Atemnot wird eine Einzeldosis (0,1 mg Salbutamol) inhaliert.
• Im Zusammenhang mit einer Dauerbehandlung sollte vorzugsweise die jeweilige Einzelanwendung hinsichtlich Zeitpunkt und Dosis entsprechend Auftreten und Schwere der Atemnot (symptomorientiert) erfolgen. Dabei soll Salbu EasyHaler^® 100 µg gemäß der folgenden Dosierungsempfehlungen angewendet werden, in Ergänzung zu einer gegebenenfalls notwendigen entzündungshemmenden Dauertherapie mit Kortikoiden zur Inhalation oder anderen entzündungshemmend wirkenden Substanzen. Bei Auftreten von Atemnot wird eine Einzeldosis (0,1 mg Salbutamol) inhaliert.
• Zur gezielten Vorbeugung bei Anstrengungsasthma oder vorhersehbarem Allergenkontakt wird eine Einzeldosis (0,1 mg Salbutamol), wenn möglich etwa 10 – 15 Minuten vorher, inhaliert.
• Bei einem akuten Anfall von Luftnot führt in den meisten Fällen bereits das einmalige Inhalieren zu einer raschen Erleichterung der Atmung. Sollte sich die Atemnot 5 – 10 Minuten nach Inhalieren der ersten Einzeldosis nicht spürbar gebessert haben, kann eine weitere Einzeldosis genommen werden. Kann ein schwerer Anfall von Luftnot auch durch eine zweite Einzeldosis nicht behoben werden, können weitere Einzeldosen erforderlich werden. In diesen Fällen muss unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch genommen werden.
• Falls eine Dauerbehandlung mit Salbu EasyHaler^® 100 µg für notwendig befunden wird, beträgt die Dosierung 1 – 2 Einzeldosen 3 – 4mal pro Tag. Sie sollte von einer entzündungshemmenden Dauertherapie begleitet werden. Der zeitliche Abstand zwischen 2 Anwendungen von jeweils 1 – 2 Einzeldosen soll mindestens 3 Stunden betragen. Die Tagesgesamtdosis soll 10mal 0,1 mg Salbutamol (1,0 mg) nicht überschreiten, da eine höhere Dosierung im allgemeinen keinen zusätzlichen therapeutischen Nutzen erwarten lässt, aber die Wahrscheinlichkeit des Auftretens auch schwerwiegender Nebenwirkungen erhöht werden kann. Dieses Arzneimittel ist ausschließlich zum Inhalieren bestimmt.

Salbu EasyHaler^® 200 µg: Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung. Soweit vom Arzt nicht anders verordnet, gelten für Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren folgende Dosierungsempfehlungen:

• Zur Akutbehandlung plötzlich auftretender Bronchialkrämpfe und anfallsweise auftretender Atemnot wird eine Einzeldosis (0,2 mg Salbutamol) inhaliert.
• Im Zusammenhang mit einer Dauerbehandlung sollte vorzugsweise die jeweilige Einzelanwendung hinsichtlich Zeitpunkt und Dosis entsprechend Auftreten und Schwere der Atemnot (symptomorientiert) unter Berücksichtigung der folgenden Dosierungsempfehlungen und in Ergänzung zu einer entzündungshemmenden Dauertherapie mit Kortikoiden zur Inhalation oder anderen entzündungshemmend wirkenden Substanzen erfolgen. Bei Auftreten von Atemnot wird eine Einzeldosis (0,2 mg Salbutamol) inhaliert.
• Zur gezielten Vorbeugung bei Anstrengungsasthma oder vorhersehbarem Allergenkontakt wird eine Einzeldosis (0,2 mg Salbutamol), wenn möglich etwa 10 – 15 Minuten vorher, inhaliert.
• Bei einem akuten Anfall von Luftnot führt in den meisten Fällen bereits das einmalige Inhalieren zu einer raschen Erleichterung der Atmung. Sollte sich die Atemnot 5 – 10 Minuten nach Inhalation der ersten Einzeldosis nicht spürbar gebessert haben, kann eine weitere Einzeldosis genommen werden. Kann ein schwerer Anfall von Luftnot auch durch eine zweite Einzeldosis nicht behoben werden, können weitere Einzeldosen erforderlich werden. In diesen Fällen muss unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch genommen werden.
• Falls eine Dauerbehandlung mit ß₂-Sympathomimetika für notwendig befunden wird, beträgt die Dosierung 1 – 2 Einzeldosen 3 – 4mal pro Tag. Sie sollte von einer entzündungshemmenden Dauertherapie begleitet werden. Der zeitliche Abstand zwischen 2 Anwendungen von jeweils 1 – 2 Einzeldosen soll mindestens 3 Stunden betragen. Die Tagesgesamtdosis soll 5mal 0,2 mg Salbutamol (1,0 mg) nicht überschreiten, da eine höhere Dosierung im allgemeinen keinen zusätzlichen therapeutischen Nutzen erwarten lässt, aber die Wahrscheinlichkeit des Auftretens auch schwerwiegender Nebenwirkungen erhöht werden kann. Für Kinder unter 6 Jahren stehen entsprechende Arzneimittel mit niedriger Einzeldosis zur Verfügung.

Spezielle Therapiehinweise: Die Behandlung von Bronchialasthma sollte dem Schweregrad entsprechend stufenweise erfolgen. Der Erfolg der Therapie sollte durch regelmäßige ärztliche Untersuchungen überprüft werden. Es ist für den Patienten möglicherweise gefährlich, den Gebrauch von ß₂-Sympathomimetika wie Salbu EasyHaler^® 100/200 µg selbst zu erhöhen. Eine plötzliche und zunehmende Verschlechterung der Asthmabeschwerden kann lebensbedrohlich sein, deshalb muss unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch genommen werden. Ein ansteigender Bedarf von ß₂-Sympathomimetika, wie sie in Salbu EasyHaler^® 100/200 µg enthalten sind, ist ein Anzeichen für eine Verschlechterung der Erkrankung. In dieser Situation muss der Therapieplan durch den Arzt überdacht und ggf. durch eine Kombination mit entzündungshemmenden Arzneimitteln, eine Dosisanpassung einer bereits bestehenden entzündungshemmenden Therapie oder die zusätzliche Gabe weiterer Arzneimittel, neu festgesetzt werden. Zur ärztlichen Beurteilung des Krankheitsverlaufes sowie des Therapieerfolges der atemwegserweiternden und entzündungshemmenden Behandlung ist eine tägliche Selbstkontrolle nach ärztlicher Anleitung wichtig. Dies erfolgt z. B. durch regelmäßige Messung der max. Atemstoßstärke mittels Peak-flow-Meter.

Art der Anwendung: Salbu EasyHaler^® 100/200 µg ist ausschließlich zum Inhalieren bestimmt.

Bedienungsanleitung:

Einsetzen des EasyHaler in die Schutzbox

1. Entnehmen Sie den EasyHaler aus der Folienverpackung.
2. Öffnen Sie die Schutzbox.
3. Stecken Sie den EasyHaler in den grauen Teil der Schutzbox. Die Schutzkappe auf dem Mundstück des EasyHaler blockiert diesen und verhindert eine versehentliche Betätigung des EasyHaler beim Einstecken in die Schutzbox.
4. Verschließen Sie die Schutzbox bis zum Anschlag.

Hinweis: Das aufklappbare und wiederverschließbare Etikett an der Rückseite Ihres EasyHaler enthält wichtige Informationen über das Arzneimittel. Vermeiden Sie bitte Beschädigungen des Etiketts und achten Sie darauf, dass dieses beim Einsetzen des EasyHaler in die Schutzbox verschlossen ist.

Bedienung des EasyHaler

1. Öffnen Sie die Schutzbox.
2. Schütteln Sie den EasyHaler kräftig. Halten Sie den EasyHaler dabei senkrecht.
3. Entfernen Sie die graue Schutzkappe vom Mundstück.
4. Zur Freisetzung einer Einzeldosis drücken Sie nun den EasyHaler zusammen mit dem grauen Teil der Schutzbox zwischen Daumen und Zeigefinger herunter bis Sie ein Klickgeräusch hören. Anschließend lassen Sie den EasyHaler wieder in die Ausgangsposition zurückgleiten. Halten Sie den EasyHaler dabei weiter senkrecht.
5. Atmen Sie normal aus, bevor Sie das Mundstück in den Mund nehmen. Atmen Sie nie in den EasyHaler hinein.
6. Nehmen Sie nun das Mundstück in den Mund und atmen Sie tief und kräftig ein. Nehmen Sie dann das Mundstück aus dem Mund und halten Sie für einige Sekunden den Atem an. Sollten Sie mehr als eine Einzeldosis benötigen, beginnen Sie wieder bei Punkt 2.
7. Setzen Sie die graue Schutzkappe wieder auf das Mundstück. Dadurch wird der EasyHaler blockiert, d. h., auch bei versehentlicher Betätigung des EasyHaler wird keine Dosis freigesetzt.
8. Schließen Sie die Schutzbox.

Wichtig: Der EasyHaler muss vor Feuchtigkeit geschützt aufbewahrt werden. Schließen Sie daher immer sofort nach Benutzung des EasyHaler die Schutzbox.

Reinigung: Das Mundstück kann mit einem trockenen Tuch gereinigt werden, der Mundstückkanal mit einem trockenen Baumwoll- oder Leinenläppchen. Verwenden Sie zur Reinigung nie Wasser.

Verbrauch des Inhalationspulvers: Der EasyHaler hat ein Zählwerk, das die verbleibende Anzahl der Dosen anzeigt. Erscheint eine rote Markierung im Sichtfenster, stehen noch 20 Einzeldosen zur Verfügung. Sie sollten sich zu diesem Zeitpunkt um einen neuen EasyHaler bemühen. Beim Ersatz des leeren EasyHaler durch einen neuen können Sie die alte Schutzbox wiederverwenden.

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach Art, Schwere und Verlauf der Erkrankung und ist vom Arzt individuell zu entscheiden. Im Zusammenhang mit einer Dauerbehandlung sollte vorzugsweise die jeweilige Einzelanwendung hinsichtlich Zeitpunkt und Dosis entsprechend Auftreten und Schwere der Atemnot (symptomorientiert) unter Berücksichtigung der Dosierungsempfehlungen (Abs. 10) und in Ergänzung zu einer entzündungshemmenden Dauertherapie mit Kortikoiden zur Inhalation oder anderen entzündungshemmend wirkenden Substanzen erfolgen.

Hinweise: Um eine falsche Anwendung zu vermeiden, ist eine gründliche Einweisung des Patienten in den korrekten Gebrauch vorzunehmen. Kinder sollten dieses Arzneimittel nur unter Aufsicht eines Erwachsenen und nach Vorschrift des Arztes anwenden. Übermäßiger Gebrauch von ß₂-Sympathomimetika-Inhalaten, wie Salbutamol, kann gesundheitsschädigend sein.

Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel:

Symptome einer Überdosierung: Im Falle einer Überdosierung treten die bereits benannten Nebenwirkungen sehr schnell und ggf. in verstärktem Umfang in Erscheinung.

Typische Symptome sind: Tachykardie, Palpitationen, Arrhythmien, Ruhelosigkeit, Schlafstörungen, Brustschmerzen und heftiger Tremor insbesondere an den Händen, aber auch am ganzen Körper. Gelegentlich sind nach exzessiven Salbutamol-Dosen psychotische Reaktionen beobachtet worden. Bei Überdosierung von Salbutamol kann es verstärkt zu Verschiebungen von Kalium in den Intrazellularraum mit der Folge einer Hypokaliämie sowie zu Hyperglykämie, Hyperlipidämie und Hyperketonämie kommen.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung: Die Behandlung nach b-sympathikomimetischer Überdosierung erfolgt hauptsächlich symptomatisch. Nachfolgend sind eine Reihe zu empfehlender Maßnahmen angeführt:

• Für den Fall, dass große Mengen des Arzneimittels geschluckt wurden, sollte eine Magenspülung erwogen werden. Aktivkohle und Abführmittel können die unerwünschte Resorption des b2-Sympathomimetikums günstig beeinflussen.
• Die kardialen Symptome können mit einem kardioselektiven b2-Rezeptorenblocker behandelt werden, hierbei ist jedoch ein erhöhtes Risiko für die Auslösung einer Bronchospastik bei Patienten mit Asthma bronchiale zu beachten.
• Zur kardialen Überwachung ist EKG-Monitoring angezeigt.
• Im Falle von ausgeprägteren Blutdrucksenkungen ist eine Volumensubstitution (z. B. Plasmaersatzmittel) zu empfehlen. Es muss mit der Entwicklung einer Hypokaliämie gerechnet werden, so dass entsprechende Kontrollen des Elektrolythaushaltes und ggf. Substitutionen zu empfehlen sind. Zu beachten ist dabei auch eine eventuell vorausgehende Behandlung mit anderen Pharmaka, die eine Hypokaliämie verursachen können.

Pharmakologische Eigenschaften: Salbutamol ist ein direkt wirkendes Sympathikomimetikum. Es ist ein überwiegend selektiver b2-Adrenozeptor-Agonist, der sowohl die glatte als auch die quergestreifte Muskulatur beeinflusst. Die muskulären Wirkungen bestehen u. a. in Relaxation der Bronchial- und Gefäßmuskulatur, des Uterus sowie Tremor der Skelettmuskulatur. Die Relaxation der glatten Muskulatur ist dosisabhängig und soll über Effekte auf das Adenylatcyclase-cAMP-System in der Weise ausgelöst werden, dass sich das Pharmakon über den b-adrenergen Rezeptor an die Zellmembran bindet und hierdurch eine Umwandlung von ATP in cAMP und, vermittelt über Guanosin-bindendes Nukleotid-Protein, eine Aktivierung der Proteinkinase-A bewirkt. Dies wiederum hat eine Vermehrung des Anteils an gebundenem intrazellulärem Calcium durch erhöhte Proteinphosphorylierung zur Folge, so dass das intrazellulär ionisierte Calcium nur vermindert verfügbar ist. Dies inhibiert die Aktin-Myosin-Bindung, so dass ein verminderter Spannungszustand der kontraktilen Elemente zu einer muskulären Relaxation führt. b2-Agonisten, wie Salbutamol, haben außerdem einen antiallergischen Effekt über eine Hemmung der Freisetzung bronchokonstriktorischer Mediatoren aus Mastzellen wie Histamin, Neutrophile chemotactive factor (NCF) und Prostaglandin D2 (PGD-2). Diese Effekte sind sowohl durch In-vitro-Studien mit humanen Mastzellen als auch durch In-vivo-Untersuchungen mit Mediatorbestimmungen in Antigen-Provokations-Tests nachgewiesen worden. Ebenso wie bei der b-Adrenozeptor-Wirkung auf die Bronchialmuskulatur wird es bei der Regulierung der Mastzell-Funktion als wahrscheinlich angesehen, dass das cAMP-System als Second messenger in Erscheinung tritt. Als weitere Wirkung auf das Bronchialsystem konnte eine Steigerung der mukoziliären Clearance nachgewiesen werden, wobei Wirkungsmechanismus und klinische Relevanz noch nicht eindeutig geklärt sind. Eine Stimulation von b2-Rezeptoren der Gefäßwände durch Salbutamol führt zu einer Vasodilatation vor allem in der Peripherie und infolgedessen zur reflektorischen Steigerung der Herzfrequenz, das Herzschlagvolumen wird hingegen nur wenig beeinflusst. Die Chronotropie von Salbutamol ist erheblich geringer im Vergleich zu b1-Rezeptor stimulierenden Substanzen, wie etwa Isoprenalin. Verschiedene Untersuchungen haben nach Vernebler-Inhalations- sowie parenteraler Anwendung von Salbutamol eine Senkung des diastolischen Blutdrucks gezeigt, während hinsichtlich des systolischen Blutdrucks uneinheitlich Anstiege bzw. Senkungen beobachtet wurden. Darüber hinaus sind weitgefächerte metabolische Wirkungen von Salbutamol durch eine Erregung von b2-Rezeptoren nachgewiesen worden. Hierzu zählen Anstiege der Blutkonzentrationen von freien Fettsäuren, Glycerol, Insulin, Laktat und Glukose sowie ein Absinken der Kaliumionenkonzentration. Der hypokaliämische Effekt ist nicht direkt mit dem Anstieg des Insulinspiegels korreliert und soll Folge einer direkten b2-Rezeptorstimulation sein, deren Wirkung über eine membrangebundene Na⁺-K⁺-ATPase vermittelt werden soll. Nach Inhalation von Salbutamol tritt die bronchodilatorische Wirkung nach 5 –15 Minuten ein, was auf eine lokale Wirkung hindeutet, während zum Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration ein vergleichsweise geringer therapeutischer Effekt festzustellen ist. Eine maximale Verbesserung der Lungenfunktion wurde in verschiedenen Untersuchungen 1 –2 Stunden nach der Inhalation gemessen, die Wirkungsdauer wurde mit 3 –4 Stunden festgestellt. Bei Neugeborenen und Kleinkindern bis zu einem Alter von 20 Monaten kann die Wirkung von Salbutamol verringert sein oder fehlen. Untersuchungen hinsichtlich der Möglichkeit eines Wirksamkeitsverlustes (Tachyphylaxie) bei Langzeitanwendung von Salbutamol kamen zu keinem übereinstimmenden Ergebnis. Im Falle eines Wirksamkeitsverlustes bei längerfristiger Anwendung kann die kombinierte Anwendung mit Glukokortikoiden die verminderte Ansprechbarkeit der b2-Rezeptoren wieder erhöhen.

Akute Toxizität: Maus, oral größer als 2000 mg/kg Maus, i.v. (Schwanzvene) 70,5 mg/kg (männlich), 75,3 mg/kg (weiblich). Ratte, oral größer als 2000 mg/kg Ratte, i.v. (Schwanzvene) 61,5 mg/kg (männlich), 59,0 mg/kg (weiblich)

Chronische Toxizität: Die durchgeführten Untersuchungen ergaben keinen Hinweis auf eine chronische Toxizität. Hunde, Ratten und Mäuse erhielten maximale orale Dosen von 25 mg/kg/Tag (Hunde), 50 mg/kg/Tag (Ratten und Mäuse) über einen Zeitraum von 12, 30 bzw. 24 Monaten.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential: Unter Langzeitgaben von sehr hohen Dosen an Ratten kommt es, wie auch bei anderen b-Sympathikomimetika, zur Ausbildung von gutartigen Leiomyomen des Mesovariums. Nach vorherrschender Meinung ist eine Übertragbarkeit auf den Menschen jedoch nicht gegeben. Untersuchungen zur Mutagenität ergaben keine Hinweise auf ein gentoxisches Potential.

Reproduktionstoxizität: Reproduktionstoxikologische Studien an drei Tierspezies (Ratte, Maus, Kaninchen) haben keine Hinweise auf ein teratogenes Potential ergeben. Embryo- bzw. fetotoxische Effekte (verringertes Geburtsgewicht, gesteigerte Mortalitätsrate) wurden bei der Ratte bei Tagesdosen von 50 mg/kg beobachtet. Fertilitätsstörungen bei männlichen oder weiblichen Ratten traten bis zu einer Dosis von 50 mg/kg/Tag nicht auf. Für den Menschen liegen über eine Anwendung während der Schwangerschaft unzureichende Erfahrungen vor. Tachykardie und Hypoglykämie des Neugeborenen sind bei der Anwendung von Salbutamol als Tokolytikum beschrieben worden.

Pharmakokinetik: Resorption und Metabolisierung von Salbutamol verlaufen in Lunge und Gastrointestinaltrakt unterschiedlich. Nach der Inhalation gelangen etwa 10 –20 % des Wirkstoffes in die tieferen Bronchialwege, während sich der Rest im Mund und oberen Abschnitt des Atemtraktes absetzt und sukzessive verschluckt wird. In verschiedenen Untersuchungen wurde nach inhalativer Anwendung von Salbutamol ein im Vergleich zur peroralen Applikation ähnlicher, jedoch zeitlich verzögerter Plasmaspiegelverlauf sowie ein ähnliches Konzentrations-Verhältnis von Salbutamol zu seinen Metaboliten gefunden. Der maximale Plasmaspiegel wird demzufolge nach 3 –5 Stunden erreicht, und das Verhältnis

von freiem Wirkstoff zu Metaboliten beträgt etwa 1 : 4, womit es als sehr wahrscheinlich anzusehen ist, dass die gemessenen Plasmakonzentrationen dem nach Verschlucken resorbierten Wirkstoffanteil entsprechen. Nach Inhalation von Salbutamol mit Hilfe eines Verneblers in drei Dosisstufen von 1,5 mg, 3 mg und 7,5 mg wurden mittlere maximale Plasmaspiegel von jeweils 0,2 ng/ml, 1,1 ng/ml und 2,5 ng/ml gemessen. Der Wirkungseintritt sowie der maximale therapeutische Effekt erscheinen nach inhalativer Anwendung im Vergleich zur peroralen Gabe erheblich rascher (Wirkungseintritt 5 –15 Minuten nach der Inhalation), dabei zeigt der Plasmaspiegel keine Korrelation mit der pharmakodynamischen Zeitwirkungskurve. Salbutamol wird nach oraler Verabreichung gut (zu ca. 85 %) resorbiert, zwischen 58 und 78 % der Substanz werden innerhalb von 24 Stunden und 65 –84 % innerhalb von 72 Stunden mit dem Urin ausgeschieden. Die Substanz wird zu einem erheblichen Teil präsystemisch in der Darmwand sowie der Leber metabolisiert. Im Gegensatz z. B. zu Isoprenalin ist Salbutamol kein Substrat für die Catechol-O-Methyltransferase und Monoamin-Oxidase. Die Metabolisierung erfolgt hingegen im wesentlichen über eine Sulfat-Konjugation, als Hauptmetabolit wurde ein 4u-O-Sulfatester identifiziert, der wahrscheinlich in der Darmmukosa gebildet wird und pharmakologisch inaktiv ist. Nach Verabreichung von Salbutamol-Tabletten bei Erwachsenen konnte Salbutamol bereits nach 30 Minuten im Serum nachgewiesen werden, die maximale Plasmakonzentration wurde nach 2 –3 Stunden festgestellt. Dabei betrug die Ratio von freiem Salbutamol zu Metabolit 1 : 5. Es wurde über maximale Plasmakonzentrationen nach einer oralen Einzeldosis von 4 mg Salbutamol von 10 –16,9 ng/ml berichtet, die Plasmahalbwertszeit wurde zwischen 2,7 und 5 Stunden bestimmt. Die Proteinbindung beträgt etwa 10 %, das spezifische scheinbare Verteilungsvolumen 3,4 ± 0,6 l/kg. In einer späteren Studie wurde ein mittleres scheinbares Verteilungsvolumen von 156 l ermittelt. Dieses hohe Verteilungsvolumen ist durch eine extensive Verteilung in die Gewebe zu erklären, die durch tierexperimentelle Untersuchungen erhärtet wurde. Die totale Plasmaclearance nach i.v. Infusion wurde mit 6,6–7,7 ml/min/kg bestimmt. Die Ausscheidung erfolgt zum größten Teil über die Nieren, wobei das Verhältnis von freiem Salbutamol zu Metaboliten von der Art der Anwendung abhängig ist. Nach oraler Gabe finden sich dabei vorwiegend die metabolisierte (55 % als Sulfatester), nach i.v. Gabe die nicht metabolisierte Form. Nach einer Pulver-Inhalation im empfohlenen Dosisbereich folgt das Exkretionsmuster dem nach oraler Gabe, während nach Inhalation höherer Dosen die Ausscheidung eines relativ höheren Anteils der unveränderten Substanz eine größere pulmonale Resorption widerspiegelt.

Die Plazentagängigkeit von Salbutamol wurde in vitro ebenso wie in vivo nachgewiesen.

Schwangerschaft und Stillzeit: Salbutamol passiert die Plazentaschranke. Obwohl bisher keine teratogenen Wirkungen beim Menschen bekannt sind, sollte Salbutamol in der Schwangerschaft, insbesondere während des ersten Schwangerschaftsdrittels, nur nach besonders kritischer Indikationsstellung angewandt werden. Es ist unbekannt, ob Salbutamol unerwünschte Wirkungen auf das Neugeborene hat. Da Salbutamol in die Muttermilch übergeht, wird die Anwendung in der Stillzeit nur nach sorgfältiger Nutzen-Risikoabwägung empfohlen.

Dauer der Haltbarkeit: Ungeöffnet, d. h. in der Folienverpackung, ist der Salbu EasyHaler^® 100/200 µg 2 Jahre haltbar. Nach Öffnen der Folienverpackung ist der Salbu EasyHaler^® 100/200 µg 6 Monate haltbar. Diese Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise: Der Salbu EasyHaler^® 100/200 µg ist vor Licht und Feuchtigkeit geschützt aufzubewahren. Nach Anwendung muss die Schutzbox sofort wieder geschlossen werden.

Packungsgrößen:

Salbu EasyHaler^® 100 µg: 1 Pulverinhalator mit 2,4 g Pulver zur Inhalation entsprechend mindestens 200 Einzeldosen. N 1; 1 Pulverinhalator mit 2,4 g Pulver zur Inhalation + Schutzbox entsprechend mindestens 200 Einzeldosen. N 1; 2 Pulverinhalatoren mit 2,4 g Pulver zur Inhalation entsprechend 2g mindestens 200 Einzeldosen. N 2