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Rebetol 200 mg Hartkapseln Zusammensetzung: Jede Rebetol Kapsel enthält 200 mg Ribavirin. Kapsel-Inhalt: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, Carmellose-Natrium, Magnesiumstearat. Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid. Kapselprägung: Schellack, Propylenglykol, Ammoniumhydroxid, Farbstoff (E 132). Darreichungsform: Hartkapsel Anwendungsgebiete: Rebetol ist in Kombination mit Interferon alfa-2b indiziert: zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis C, die zunächst auf eine Interferon alfa-Therapie angesprochen haben (mit Normalisierung der ALT-Werte am Ende der Behandlung), jedoch später einen Rückfall erlitten haben. zur Behandlung von erwachsenen, nicht vorbehandelten Patienten mit histologisch nachgewiesener chronischer Hepatitis C, ohne Leberdekompensation, mit erhöhten ALT-Werten und die Serum-HCV-RNA-positiv sind und die eine Fibrose oder hohe Entzündungsaktivität aufweisen. Patienten, die nur eine portale Fibrose (geringfügige Fibrose) haben, sollten einen hohen Entzündungs-Score aufweisen. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung: Rebetol Kapseln werden peroral in einer täglichen Gesamtdosis von 1000 mg oder 1200 mg (aufgeteilt in eine morgendliche und eine abendliche Gabe jeweils mit dem Essen) in Kombination mit Interferon alfa-2b Injektionslösung angewendet. Interferon alfa-2b Injektionslösung wird subkutan in einer Dosis von 3 Millionen Internationalen Einheiten (I.E.) dreimal die Woche (jeden zweiten Tag) angewendet. Die Behandlung sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von chronischer Hepatitis C eingeleitet und überwacht werden. Die empfohlene Dosierung von Rebetol in Kombination mit Interferon alfa-2b Injektionslösung hängt vom Körpergewicht des Patienten ab: Patienten mit einem Körpergewicht ≤ 75 kg erhalten 1000 mg täglich in Form von zwei Kapseln zu 200 mg morgens und drei Kapseln zu 200 mg abends. Patienten mit einem Körpergewicht > 75 kg erhalten 1200 mg täglich in Form von drei Kapseln zu 200 mg morgens und drei Kapseln zu 200 mg abends. Die optimale Behandlungsdauer wurde bisher nicht ermittelt. Rückfall-Patienten: Aufgrund von Ergebnissen klinischer Studien, von denen Daten über eine Behandlungsdauer von 24 Wochen zur Verfügung stehen, wird empfohlen, die Patienten über eine Dauer von 6 Monaten zu behandeln. Nicht vorbehandelte (naive) Patienten: Aufgrund von Ergebnissen klinischer Studien, von denen Daten über die Behandlungsdauer von 48 Wochen zur Verfügung stehen, wird empfohlen, die Patienten über eine Dauer von mindestens 24 Wochen zu behandeln. Die Behandlung sollte bei Patienten des viralen Genotyps 1 (wie in der Voruntersuchung bestimmt), die in Woche 24 eine negative HCV-RNA und eine hohe Viruslast vor der Behandlung aufweisen, für einen weiteren Zeitraum von 24 Wochen (d. h. insgesamt 48 Wochen) fortgesetzt werden. Andere prognostische Faktoren (Alter > 40 Jahre, männlich, Bindegewebsbrücke) sollten bei einer Entscheidung, die Therapie auf 48 Wochen auszudehnen, in Betracht gezogen werden. In klinischen Studien wurde festgestellt, dass Patienten, die nach 6 Monaten kein virologisches Ansprechen auf die Therapie zeigten (HCV-RNA unter der Nachweisgrenze), auch kein virologisches Langzeitansprechen zeigten (HCV-RNA unter der Nachweisgrenze 6 Monate nach Absetzen der 6monatigen Therapie). Entwickeln sich schwere Nebenwirkungen oder pathologische Laborwerte während der Therapie mit Rebetol und Interferon alfa-2b, so passen Sie die Dosierung des jeweiligen Präparates entsprechend an, bis die Nebenwirkungen nachlassen. In klinischen Studien wurden Richtlinien zur Dosisanpassung entwickelt (siehe Richtlinien für die Dosierungsänderung, Tabelle 1). Bleibt die Unverträglichkeitsreaktion nach Anpassung der Dosierung bestehen, sind Rebetol und Interferon alfa-2b abzusetzen. Es gibt keinen Hinweis, dass der Wechsel auf ein anderes Interferon alfa-2b die Unverträglichkeit behebt. Aufgrund der, mit der Ribavirin-Therapie in Verbindung gebrachten, aufgetretenen Hämolyse sind für Patienten mit einer kardiovaskulären Erkrankung in der Anamnese besondere Richtlinien vorgesehen. Bei diesen Patienten ist eine permanente Dosisreduktion von Rebetol und Interferon alfa-2b erforderlich, wenn das Hämoglobin während eines Zeitraumes von 4 Wochen um ≥ 2 g/dl abnimmt. Darüber hinaus ist die Therapie mit den beiden Mitteln abzusetzen, wenn der Hämoglobinwert bei einer reduzierten Dosierung nach 4 Wochen immer noch < 12 g/dl beträgt. Anwendung bei Nierenfunktionsstörungen: Die pharmakokinetischen Parameter von Ribavirin bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind aufgrund einer offensichtlichen Verminderung der Clearance verändert. Daher wird empfohlen, die Nierenfunktion bei allen Patienten vor der Anwendung von Rebetol zu bestimmen. Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min dürfen nicht mit Rebetol behandelt werden. Wenn der Serumkreatinin-Spiegel auf > 2 mg/dl steigt (siehe Tabelle 1), müssen Rebetol und Interferon alfa-2b abgesetzt werden. Anwendung bei Leberfunktionsstörungen: Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Ribavirin und der Leberfunktion bestehen nicht. Daher ist keine Dosierungsanpassung von Rebetol bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nötig. Anwendung in der Geriatrie (W65 Jahre): Anscheinend gibt es keine signifikante, altersbedingte Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Ribavirin. Trotzdem muss, wie auch bei jüngeren Patienten, die Nierenfunktion vor Beginn einer Therapie mit Rebetol untersucht werden. Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren: Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der Anwendung von Rebetol bei diesen Patienten ist bislang nicht nachgewiesen. Die Behandlung mit Rebetol wird nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen. Tabelle 1: Richtlinien für die Dosierungsänderung:
* Patienten, deren Dosis an Rebetol auf 600 mg/Tag reduziert wurde, erhalten eine 200 mg-Kapsel morgens und zwei 200 mg-Kapseln abends. ** Obere Normgrenze Gegenanzeigen:
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung: Den Ergebnissen klinischer Studien zufolge ist Ribavirin als Monotherapie nicht wirksam und Rebetol darf daher nicht alleine angewendet werden. Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit dieser Kombination wurde nur für Rebetol zusammen mit Interferon alfa-2b-Injektionslösung nachgewiesen. Teratogenes Risiko: Präklinische Daten: Bei allen Tierspezies, mit denen entsprechende Studien durchgeführt wurden, wurde bei Dosierungen, die 1/20 der empfohlenen Humandosis entsprechen, ein signifikantes teratogenes und/oder embryotoxisches Potential für Ribavirin gezeigt. Missbildungen am Schädel, Gaumen, Auge, Kiefer, Gliedmaßen, Knochengerüst und Gastrointestinaltrakt wurden beobachtet. Häufigkeit und Schweregrad der teratogenen Effekte stieg mit der Erhöhung der Ribavirin-Dosis an. Die Überlebensrate der Feten und Nachkommen war vermindert. Weibliche Patienten: Rebetol darf nicht bei Schwangeren angewendet werden. Besondere Vorsicht ist nötig, um eine Schwangerschaft bei weiblichen Patienten zu vermeiden. Eine Therapie mit Rebetol darf solange nicht begonnen werden, bis das Ergebnis eines negativen Schwangerschaftstests vorliegt, der kurz vor dem Beginn der Therapie gemacht wurde. Frauen im gebärfähigen Alter und deren Partner müssen jeweils während und bis zu 4 Monate nach der Therapie eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden; während dieser Zeit muss monatlich routinemäßig ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Tritt während der Therapie oder innerhalb von 4 Monaten nach Behandlungsende eine Schwangerschaft auf, muss die Patientin über das signifikante teratogene Risiko durch Ribavirin für den Fetus informiert werden. Männliche Patienten und deren weibliche Partner: Besondere Vorsicht ist nötig, um eine Schwangerschaft bei Partnerinnen männlicher Patienten, die Rebetol einnehmen, zu vermeiden. Ribavirin kumuliert intrazellulär und wird sehr langsam aus dem Körper eliminiert. In tierexperimentellen Studien führte Ribavirin bei Dosierungen, die unter der klinischen Dosis lagen, zu Veränderungen der Spermien. Es ist nicht bekannt, ob in den Spermien enthaltenes Ribavirin seine bekannte teratogene Wirkung bei der Befruchtung der Eizelle ausübt. Männlichen Patienten und deren Partnerinnen im gebärfähigen Alter muss daher jeweils zu einer wirksamen Empfängnisverhütung während der Behandlung mit Rebetol und bis zu 7 Monaten nach Behandlungsende geraten werden. Männer, deren Partnerinnen schwanger sind, müssen angehalten werden, ein Kondom zu verwenden, um eine Übertragung von Ribavirin in die Vagina möglichst gering zu halten. Kanzerogenität: In einigen in vivo und in vitro genotoxischen Untersuchungen erwies sich Ribavirin als mutagen. Eine potentielle kanzerogene Wirkung von Ribavirin kann nicht ausgeschlossen werden. Hämolyse: Bei bis zu 14 % der Patienten, die im Rahmen klinischer Studien mit Rebetol in Kombination mit Interferon alfa-2b behandelt wurden, kam es zu einer Abnahme des Hämoglobinspiegels auf < 10 g/dl. Obwohl Ribavirin keine direkte kardiovaskuläre Wirkung aufweist, kann eine Anämie in Verbindung mit Rebetol zu einer Verschlechterung der Herzfunktion oder einer Exazerbation der Symptome einer Koronarerkrankung oder beidem führen. Daher muss Rebetol bei Patienten mit vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden. Der kardiale Zustand muss vor Therapiebeginn bestimmt werden und während der Therapie klinisch überwacht werden. Tritt eine Verschlechterung ein, muss die Therapie abgebrochen werden. Kardiovaskuläres System: Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte eine dekompensierte Herzinsuffizienz oder ein Myokardinfarkt bekannt ist und/oder die Herzrhythmusstörungen als Vor- oder Begleiterkrankung aufweisen, müssen eng überwacht werden. Bei Patienten mit kardialen Begleiterkrankungen sollte man vor und während der Behandlung wiederholt ein Elektrokardiogramm anfertigen. Herzrhythmusstörungen (vor allem supraventrikuläre) sprechen in der Regel auf konventionelle Therapiemaßnahmen gut an, können aber auch zu einem Abbruch der Behandlung zwingen. Akute Überempfindlichkeitsreaktion: Tritt eine akute Überempfindlichkeitsreaktion (z. B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion, Anaphylaxie) auf, muss Rebetol unverzüglich abgesetzt und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden. Ein vorübergehendes Auftreten von Hautausschlägen erfordert keine Unterbrechung der Therapie. Leberfunktion: Jeder Patient, der während der Behandlung Leberfunktionsstörungen entwickelt, muss engmaschig kontrolliert werden und die Kombinationstherapie (Rebetol und Interferon alfa-2b) muss abgebrochen werden, wenn Anzeichen und Symptome fortschreiten. Fieber: Während mit der Interferon-Behandlung für gewöhnlich Fieber mit grippeartigen Symptomen einhergehen kann, müssen, falls das Fieber anhält, andere Ursachen ausgeschlossen werden. Psyche und zentrales Nervensystem (ZNS): Sollten Patienten psychiatrische oder ZNS Probleme entwickeln, einschließlich klinischer Depressionen, wird empfohlen, dass diese Patienten durch den verschreibenden Arzt sorgfältig überwacht werden. Treten solche Symptome auf, sollte die potentielle Gefahr dieser Nebenwirkungen vom behandelnden Arzt bedacht werden. Dauern die Symptome an oder verschlimmern sie sich, müssen Rebetol und Interferon alfa-2b abgesetzt werden. Rebetol und Interferon alfa-2b müssen bei Patienten abgesetzt werden, die während der Behandlung Schilddrüsenfunktionsstörungen entwickeln, die nicht durch medikamentöse Therapie beherrschbar sind. Labortests: Vor Einleitung der Therapie müssen bei allen Patienten die standardmäßigen Blutuntersuchungen durchgeführt werden und die klinischen Laborwerte (vollständiges Blutbild mit Differentialblutbild, Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Serumkreatinin, Leberfunktionstest, Harnsäure) bestimmt werden. Folgende Ausgangswerte können als Richtlinie vor Einleitung der Therapie mit Rebetol und Interferon alfa-2b als akzeptabel erachtet werden:
Die Laboruntersuchungen sind in den Wochen 2 und 4 der Therapie und danach in regelmäßigen Abständen durchzuführen, wenn klinisch indiziert. Frauen im gebärfähigen Alter: Weibliche Patienten müssen sich während der Behandlung und über 4 Monate nach Abschluss der Behandlung routinemäßig monatlich einem Schwangerschaftstest unterziehen. Partnerinnen von männlichen Patienten müssen sich während der Behandlung und über 7 Monate nach Abschluss der Behandlung routinemäßig monatlich einem Schwangerschaftstest unterziehen. Die Harnsäure-Werte können unter Rebetol aufgrund von Hämolyse ansteigen; daher müssen Patienten mit einer Prädisposition für Gicht sorgfältig überwacht werden. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen: Ergebnisse von in vitro-Studien, bei denen Leber-Mikrosomen-Präparationen von Ratte und Mensch verwendet wurden, zeigten keinen Cytochrom P450 vermittelten Metabolismus von Ribavirin. Ribavirin hemmt nicht die Cytochrom P450-Enzyme. Toxizitätsstudien ergaben keinen Hinweis, dass Ribavirin Leberenzyme induziert. Daher ist die Wahrscheinlichkeit für P450-Enzym vermittelte Wechselwirkungen sehr gering. Es wurden keine Wechselwirkungsstudien zwischen Rebetol und anderen Arzneimitteln durchgeführt, außer mit Interferon alfa-2b und Antazida. Antazida: Die Bioverfügbarkeit von Ribavirin 600 mg wurde durch die gleichzeitige Anwendung eines Magnesium-, Aluminium- und Simethicon-haltigen Antazidums vermindert. AUCtf nahm um 14 % ab. Möglicherweise war die verminderte Bioverfügbarkeit in dieser Studie auf eine verzögerte Passage von Ribavirin oder einen veränderten pH-Wert zurückzuführen. Diese Wechselwirkung wird jedoch als klinisch nicht relevant angesehen. Nukleosid-Analoga: Es wurde gezeigt, dass Ribavirin in vitro die Phosphorylierung von Zidovudin und Stavudin hemmt. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt. Jedoch resultiert aus diesen in vitro Ergebnissen die Möglichkeit, dass die gleichzeitige Verabreichung von Rebetol mit entweder Zidovudin oder Stavudine zu einer erhöhten HIV-Plasma-Virämie führt. Daher wird empfohlen, dass bei Patienten, die gleichzeitig mit einem dieser Arzneistoffe und Rebetol behandelt werden, die Plasma-HIV-RNA-Spiegel eng kontrolliert werden sollen. Bei einem Anstieg des HIV-RNA-Spiegels ist die gleichzeitige Anwendung von Rebetol und reverse Transkriptase-Inhibitoren zu überdenken. Jegliche mögliche Wechselwirkung kann bis zu 2 Monate (5 Halbwertszeiten von Ribavirin) nach Absetzen der Therapie mit Rebetol aufgrund der langen Halbwertszeit anhalten. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Ribavirin Wechselwirkungen mit nicht-nukleosidalen reverse Transkriptase-Inhibitoren oder Protease-Inhibitoren eingeht. Daher kann Rebetol gemeinsam mit diesen Substanzen an Patienten mit gleichzeitigen HIV- und Hepatitis-C-Virus(HCV)-Infektionen verabreicht werden. Schwangerschaft und Stillzeit: Präklinische Daten: In allen Tierspezies, bei denen adäquate Studien durchgeführt wurden, zeigte Ribavirin ein signifikantes teratogenes und/oder embryotoxisches Potential, das bei Dosen auftrat, die ein Zwanzigstel der empfohlenen Dosis beim Menschen betrug. Missbildungen an Schädel, Gaumen, Augen, Kiefer, Gliedmaßen, Knochengerüst und Gastrointestinaltrakt wurden festgestellt. Häufigkeit und Schweregrad der teratogenen Wirkungen nahmen mit Steigerung der Ribavirin-Dosis zu. Das Überleben der Feten und der Nachkommenschaft war reduziert. Weibliche Patienten: Rebetol darf nicht von schwangeren Frauen angewendet werden. Besondere Vorsicht ist nötig, um eine Schwangerschaft bei weiblichen Patienten zu vermeiden. Mit Rebetol darf so lange nicht begonnen werden, bis ein negativer Schwangerschaftstest kurz vor Beginn der Therapie vorliegt. Frauen im gebärfähigen Alter und ihre Partner müssen jeweils eine wirksame Schwangerschaftsverhütung während und innerhalb von 4 Monaten nach Beendigung der Therapie anwenden; regelmäßige monatliche Schwangerschaftstests müssen während dieser Zeit durchgeführt werden. Sollte eine Schwangerschaft während der Behandlung oder innerhalb von 4 Monaten nach Therapieende auftreten, ist der Patient über das signifikante teratogene Risiko von Ribavirin für den Feten aufzuklären. Männliche Patienten und deren Partnerinnen: Besondere Vorsicht ist nötig, um eine Schwangerschaft bei Partnerinnen männlicher Patienten, die Rebetol einnehmen, zu vermeiden. Ribavirin kumuliert intrazellulär und wird sehr langsam aus dem Körper eliminiert. In tierexperimentellen Studien führte Ribavirin bei Dosierungen, die unter der klinischen Dosis lagen, zu Veränderung der Spermien. Es ist nicht bekannt, ob in den Spermien enthaltenes Ribavirin seine bekannte teratogene Wirkung bei der Befruchtung der Eizelle ausübt. Männlichen Patienten und deren Partnerinnen im gebärfähigen Alter muss daher zu einer wirksamen Empfängnisverhütung während der Behandlungen mit Rebetol und innerhalb von 7 Monaten nach Behandlungsende geraten werden. Männer, deren Partnerinnen schwanger sind, müssen angehalten werden, ein Kondom zu verwenden, um eine Übertragung von Ribavirin in die Vagina möglichst gering zu halten. Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Ribavirin in die Muttermilch übertritt. Im Hinblick auf das Nebenwirkungspotential für gestillte Säuglinge ist vor Beginn der Behandlung abzustillen. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen: Rebetol hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss. Aber das in Kombination gegebene Interferon alfa-2b kann eine Wirkung haben. Daher müssen Patienten, bei denen während der Behandlung Müdigkeit, Schläfrigkeit oder Verwirrung auftritt, vorsichtig sein und das Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen unterlassen. Nebenwirkungen: Die Unbedenklichkeit von Rebetol in Kombination mit Interferon alfa-2b wurde auf Grundlage einer integrierten Sicherheitsdatenbasis an 1183 Patienten bestimmt. Eingeschlossen waren 173 Patienten, bei denen nach einem initialen Ansprechen auf alfa-Interferon ein Rückfall aufgetreten ist (Interferon-Rückfall-Patienten) sowie 1010 Patienten, die keine vorherige alfa-Interferon-Therapie erhalten hatten (Interferon-,,naive‘‘-Patienten). Die meisten Nebenwirkungen waren leichten oder mäßigen Schweregrades und führten zu keiner Einschränkung der Therapie. Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei bis zu 16 % der Patienten beschrieben. Die Art und Häufigkeit der Nebenwirkungen unter der Kombinationstherapie entspricht dem bekannten Sicherheitsprofil von Interferon alfa-2b und den mit Ribavirin in Verbindung gebrachten Nebenwirkungen. Tabelle 2: Therapiebedingte Nebenwirkungen (Inzidenz in beiden Behandlungsgruppen ≥ 5%):
Nebenwirkungen wurden häufiger bei Interferon-,,naiven‘‘-Patienten als bei Patienten, die zunächst auf Interferon angesprochen haben (Interferon-Rückfall-Patienten), berichtet. Die in Tabelle 2 aufgeführten Nebenwirkungen beschreiben jene Nebenwirkungen, die bei Patienten berichtet wurden, welche entweder mit Rebetol in Kombination mit Interferon alfa-2b oder nur mit Interferon alfa-2b über 48 Wochen behandelt wurden. Diese repräsentieren die Behandlungsgruppen, in denen diese Nebenwirkungen am häufigsten berichtet wurden. Eine kürzere Behandlungsdauer oder die Behandlung von Interferon-Rückfall-Patienten führt voraussichtlich zu einer geringeren Häufigkeit von Nebenwirkungsmeldungen. Hämolyse ist die bestimmende Toxizität der Ribavirin-Therapie. In klinischen Studien musste jedoch kein Patient die Behandlung nur aufgrund einer Abnahme des Hämoglobinwertes abbrechen. Eine Abnahme der Hämoglobinkonzentrationen von ≥ 2 g/dl bei 31 % der Patienten, von > 3 g/dl bei 27 % der Patienten bzw. von > 4 g/dl bei 23 % der Patienten, die mit der Rebetol-Interferon alfa-2b-Kombination über 48 Wochen behandelt wurden, wurde beobachtet. Diese Werte waren der Inzidenz der Hämoglobinspiegel-Abnahme bei Patienten, die nur 24 Wochen behandelt worden waren, ähnlich. In den meisten Fällen trat die Hämoglobinspiegel-Abnahme im frühen Stadium der Behandlung auf und stabilisierte sich durch einen gleichzeitigen kompensatorischen Anstieg der Retikulozyten. Bei bis zu 14 % der Patienten, die mit der Kombination, unabhängig von der Behandlungsdauer, behandelt wurden, fiel der Hämoglobinspiegel unter 10 g/dl, was darauf hinweist, dass durch Beachtung der angegebenen Dosierungsrichtlinien die Hämolyse minimiert wurde. Eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Therapie aufgrund von Nebenwirkungen war bei 12 % der über 24 Wochen behandelten Interferon-Rückfall-Patienten und bei 21 % der nicht mit Interferon vorbehandelten Patienten, die mit der Kombination über 48 Wochen behandelt wurden, erforderlich. Eine Anämie war der Hauptgrund für eine Dosisreduktion. Bei 6 % der über 24 Wochen behandelten Interferon-Rückfall-Patienten und bei 9 % der über 48 Wochen behandelten Interferon-,,naiven‘‘-Patienten wurde die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen abgesetzt. Bei Patienten, die mit der Kombination von Rebetol und Interferon alfa-2b (gegenüber Interferon alfa-2b allein) behandelt wurden, traten schwere psychische Nebenwirkungen bei 3,6 % gegenüber 2,2 % der Patienten auf; lebensbedrohliche psychische Nebenwirkungen traten bei 1 % gegenüber < 1 % der Patienten auf. Diese Fälle schlossen 3 Patienten, die mit der Kombination behandelt wurden, ein, die einen Selbstmordversuch begingen und neun weitere mit Selbstmordabsichten. Im Vergleich dazu hatten 3 Patienten, die ausschließlich mit Interferon alfa-2b behandelt wurden, Selbstmordabsichten. Über aggressives Verhalten wurde berichtet. Ebenso wurde über Pankreatitis bei der Kombination von Rebetol und Interferon alfa-2b berichtet. Laborwerte: Bei den in klinischen Studien mit Rebetol plus Interferon alfa-2b aufgetretenen Laborwertveränderungen wurde in den meisten Fällen eine Dosisänderung durchgeführt. Die meisten Fälle von Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Granulozytopenie und Thrombozytopenie waren leichtgradig (WHO-Kriterien). Bei Patienten, bei denen vorher keine Schilddrüsenerkrankung vorlag, traten in 3 % der Fälle Schilddrüsenfunktionsstörungen (Veränderungen der TSH-Werte) auf, die eine klinische Intervention erforderten. Ein Anstieg der Harnsäure-Werte und der indirekten Bilirubin-Werte verbunden mit Hämolyse wurde bei einigen Patienten unter der Behandlung mit Rebetol in Kombination mit Interferon alfa-2b beobachtet, jedoch gingen die Werte 4 Wochen nach Therapieende wieder auf ihren Ausgangswert zurück. Unter den Patienten, die erhöhte Harnsäure-Werte zeigten, entwickelten jedoch nur zwei mit der Kombination behandelte Patienten eine Gicht. Diese wiederum bedurfte keiner Modifikation der Behandlung oder eines Absetzens der Therapie. Überdosierung: In klinischen Studien mit Rebetol in Kombination mit Interferon alfa-2b stellte die höchste Überdosis 10 x Rebetol (50 x 200 mg-Kapseln) und 39 Millionen I.E. Interferon alfa-2b, Injektionslösung, (13 subkutane Injektionen von jeweils 3 Millionen I.E.) dar, die in suizidaler Absicht an einem Tag von einem Patienten angewendet worden war. Der Patient wurde für zwei Tage in der Notaufnahme beobachtet, ohne dass ein unerwünschtes Ereignis infolge der Überdosis auftrat. Pharmakodynamische Eigenschaften: Pharmakotherapeutische Gruppe: direkt wirkende Virustatika, Nukleoside und Nukleotide (exkl. Reverse Transkriptase-Inhibitoren), ATC-Code: J05A B04 Bei Ribavirin handelt es sich um ein synthetisch hergestelltes Nucleosid-Analogon, das in vitro Wirksamkeit gegen einige RNA- und DNA-Viren zeigte. Der Mechanismus, durch den Ribavirin in Kombination mit Interferon alfa-2b seine Wirkung gegen HCV entfaltet, ist unbekannt. Zubereitungen zur peroralen Einnahme von Ribavirin als Monotherapie wurden im Rahmen mehrerer klinischer Studien zur Therapie der chronischen Hepatitis C geprüft. Die Ergebnisse dieser Studien zeigten, dass die Ribavirin-Monotherapie nach 6 bis 12 Monaten Therapie und 6monatiger Beobachtungszeit keine Wirkung hinsichtlich der Eliminierung des Hepatitisvirus (HCV-RNA) oder der Besserung des leberhistologischen Befundes aufwies. Anwendung von Rebetol in Kombination mit Interferon alfa-2b: Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ribavirin ist nur in Kombination mit Interferon alfa-2b festgestellt worden. Vier randomisierte Phase-III-Studien mit der Kombination aus Rebetol Kapseln (1000 – 1200 mg täglich aufgeteilt in zwei Dosen) und Interferon alfa-2b Injektionslösung (3 Millionen I.E. dreimal in der Woche), zeigten einen synergistischen therapeutischen Nutzen beim Menschen. Der Mechanismus der Wirksamkeitssteigerung durch Ribavirin in Kombination mit Interferon alfa-2b ist nicht bekannt. Diese Studien mit 2089 Patienten mit chronischer Hepatitis C verglichen die Wirksamkeit von Rebetol in Kombination mit Interferon alfa-2b mit der von allein angewendetem Interferon alfa-2b. Die Wirksamkeit war definiert als Langzeitansprechen (eingeschlossen sowohl virologische als auch histologische Besserung), 6 Monate nach Behandlungsende. Die für diese Studie geeigneten Patienten hatten eine chronische Hepatitis C, die bestätigt wurde durch einen positiven HCV-RNA-Polymerase-Kettenreaktions-Test (PCR) (Y100 Kopien/ml), durch eine Leberbiopsie, die einer histologischen Diagnose der Hepatitis C ohne eine andere Ursache entspricht, sowie durch einen abnormen ALT-Serumspiegel. Eine Gesamtzahl von 345 Interferon-Rückfall-Patienten wurde über 24 Wochen in diesen Studien behandelt; 173 Patienten wurden mit Rebetol in Kombination mit Interferon alfa-2b und 172 Patienten mit Interferon alfa-2b allein behandelt (Tabelle 3). Eine Gesamtzahl von 1744 Interferon-,,naiven‘‘-Patienten wurden in diesen Studien über 24 oder 48 Wochen behandelt; 505 Patienten wurden mit Rebetol in Kombination mit Interferon alfa-2b über 48 Wochen und 503 Patienten mit Interferon alfa-2b allein über 48 Wochen behandelt (Tabelle 4). Tabelle 3: Langzeitansprechen auf die Therapie (Rückfall-Patienten 24 Wochen nach Behandlungsende):
a Mittlere Veränderung des histologischen Aktivitätsindex (Knodell Score) I + II + III gegenüber dem Zeitpunkt vor der Therapie Tabelle 4: Langzeitansprechen auf die Behandlung (Naive Patienten 24 Wochen nach Behandlungsende):
a Mittlere Veränderung des histologischen Aktivitätsindex (Knodell Score) I + II + III gegenüber dem Zeitpunkt vor der Therapie Tabelle 5: Virologisches Langzeitansprechen auf die Behandlung in Abhängigkeit von HCV-Genotyp und Virusspiegel (Naive Patienten 24 Wochen nach Behandlungsende)
Tabelle 6: Langzeitansprechrate bei Leberfibrose (Metavir) (Naive Patienten 24 Wochen nach Behandlungsende):
Der Zusatz von Rebetol zu Interferon alfa-2b erhöhte die Wirksamkeit der alleinigen Anwendung von Interferon alfa-2b bei der Behandlung der chronischen Hepatitis C bei Rückfall-Patienten um so gut wie das 10fache und ungefähr um das 3fache bei naiven Patienten. Diese Steigerung der Wirksamkeit beinhaltete einen Verlust an nachweisbarer Serum-HCV (O100 Kopien/ml durch PCR), eine Besserung der Leberentzündung und eine Normalisierung des GPT(ALT)-Spiegels und konnte bei Messung 6 Monate nach Therapieende aufrechterhalten werden. Die erhöhte Ansprechrate auf die Kombination von Rebetol und Interferon alfa-2b im Vergleich zu Interferon alfa-2b allein, findet sich in allen Untergruppen. Die Untergruppen, die am ehesten auf die Kombination von Rebetol plus Interferon alfa-2b ansprachen, waren jene mit HCV-Genotyp 2 oder 3. Der relative Nutzen von Rebetol in Kombination mit Interferon alfa-2b ist in der am schwierigsten behandelbaren Untergruppe (Genotyp 1) besonders signifikant. Alle Patienten mit Bindegewebsbrücke oder Zirrhose profitieren von einer Verlängerung der Behandlungsdauer von 6 auf 12 Monate. Pharmakokinetische Eigenschaften: Ribavirin wird nach peroraler Einnahme einer Einzeldosis rasch resorbiert (mittlere tmax = 1,5 Stunden), gefolgt von einer raschen Verteilungs- und einer verlängerten Eliminierungsphase (die Halbwertszeiten für die Einzeldosis betragen für die Resorption 0,05 Stunden, für die Verteilung 3,73 Stunden und für die Eliminierung 79 Stunden). Ribavirin wird umfassend resorbiert, wobei ca. 10 % einer radioaktiv markierten Dosis mit den Fäzes ausgeschieden werden. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt jedoch ca. 45 – 65 %. Dies scheint auf einen First- Pass-Metabolismus zurückzuführen zu sein. Das Verhältnis zwischen der Dosis und AUCtf nach Einzeldosen von 200 – 1200 mg Ribavirin ist linear. Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 5000 l. Ribavirin bindet nicht an Plasmaproteine. Nach oralen Einzeldosen wiesen die pharmakokinetischen Größen von Ribavirin eine hohe inter- und intraindividuelle Variabilität (intraindividuelle Variabilität von etwa 30 % bei AUC und Cmax) auf, die ihre Ursache in dem extensiven First-Pass-Metabolismus und dem Transfer innerhalb und außerhalb des Blutkompartimentes haben können. Der Transport von Ribavirin in Nicht-Plasma-Kompartimenten wurde sehr ausgiebig an Erythrozyten untersucht. Es wurde nachgewiesen, dass er primär über einen äquilibrierenden Nucleosid-Transporter des es-Typs erfolgt. Dieser Transportertyp ist auf praktisch allen Zelltypen vorhanden und könnte für das hohe Verteilungsvolumen von Ribavirin verantwortlich sein. Das Verhältnis zwischen Vollblut- und Plasma-Ribavirin-Konzentration beträgt annähernd 60 : 1. Der überwiegende Anteil des gesamten Ribavirins im Blut liegt in Form von Ribavirin-Nukleotiden in Erythrozyten vor. Die Metabolisierung von Ribavirin erfolgt über zwei Wege: 1) durch reversible Phosphorylierung; 2) durch einen Abbauweg mit Deribosylierung und Amidhydrolyse, so dass ein Triazolcarbonsäure-Metabolit entsteht. Ribavirin sowie seine Triazolcarbamid- und Triazolcarbonsäure-Metaboliten werden ebenfalls über die Niere ausgeschieden. Bei Mehrfachdosierung kumuliert Ribavirin ausgiebig im Plasma wobei AUC12 h der Mehrfachdosis das 6fache der Einzeldosis beträgt. Nach peroraler Einnahme von 2 x 600 mg/Tag wurde der Steady State nach ca. 4 Wochen erreicht, wobei die mittleren Plasmakonzentrationen im Steady State ungefähr 2200 ng/ml betrugen. Nach Absetzen der Therapie betrug die Halbwertszeit ungefähr 298 Stunden, was wahrscheinlich die langsame Eliminierung aus den Nicht-Plasma-Kompartimenten widerspiegelt. Wechselwirkungen mit Nahrung: Die Bioverfügbarkeit einer peroral eingenommenen Einzeldosis von Ribavirin wurde durch eine gleichzeitige fettreiche Mahlzeit erhöht (AUCtf und Cmax nahmen beide um 70 % zu). Die erhöhte Bioverfügbarkeit in dieser Studie ist möglicherweise auf eine verzögerte Passage von Ribavirin oder einen veränderten pH-Wert zurückzuführen. Die klinische Relevanz der Ergebnisse dieser Einzeldosisstudie ist nicht bekannt. In den klinischen Wirksamkeitsstudien wurden die Patienten nicht dahingehend instruiert, den Zeitpunkt der Einnahme der Dosis auf die Nahrungsaufnahme abzustimmen. Um jedoch einen optimalen Plasmaspiegel von Ribavirin zu erhalten, wird empfohlen, Rebetol mit der Nahrung einzunehmen. Nierenfunktion: Die Pharmakokinetik einer Ribavirin-Einzeldosis war bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung verändert (AUCtf und Cmax erhöht), verglichen mit Kontrollpatienten (Kreatinin-Clearance > 90 ml/Minute). Dies scheint auf die Verminderung der scheinbaren Clearance bei diesen Patienten zurückzuführen zu sein. Die Konzentration von Ribavirin wird durch Hämodialyse kaum verändert. Leberfunktion: Die Pharmakokinetik einer Ribavirin-Einzeldosis entsprach bei Patienten mit leichter, mäßiggradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A, B oder C) der Pharmakokinetik bei gesunden Probanden. Geriatrische Patienten (≥ 65 Jahre): Es wurden bislang keine spezifischen pharmakokinetischen Daten an geriatrischen Patienten erhoben. In einer pharmakokinetischen Studie an verschiedenen Populationen war das Alter jedoch kein Schlüsselfaktor für die Kinetik von Ribavirin. Der entscheidende Faktor ist die Nierenfunktion. Patienten unter 18 Jahren: Es wurden bislang keine spezifischen pharmakokinetischen Daten an Patienten unter 18 Jahren erhoben. Rebetol ist in Kombination mit Interferon alfa-2b nur für die Behandlung der chronischen Hepatitis C bei Patienten von 18 Jahren oder älter angezeigt. Eine pharmakokinetische Auswertung bezogen auf verschiedene Populationen wurde anhand von wenigen erhobenen Serumkonzentrationswerten aus vier kontrollierten klinischen Studien durchgeführt. Das entwickelte Clearance-Modell zeigte, dass Körpergewicht, Geschlecht, Alter und Serumkreatinin die wichtigsten Kovariablen waren. Bei Männern lag die Clearance um 20 % höher als bei Frauen. Die Clearance nahm mit dem Körpergewicht zu und ging bei Patienten über 40 Jahren zurück. Die Auswirkungen dieser Kovariablen auf die Ribavirin-Clearance scheint aufgrund der erheblichen Restvariabilität, die bei diesem Modell außer Acht gelassen wurde, von begrenzter klinischer Bedeutung zu sein. Präklinische Daten zur Sicherheit: Ribavirin: Ribavirin hat sich bei allen Tierspezies, an denen Studien durchgeführt wurden, bei Dosierungen, die weit unter der empfohlenen Dosis für die Anwendung beim Menschen liegen, als embryotoxisch oder teratogen oder beides erwiesen. Missbildungen an Schädel, Gaumen, Auge, Kiefer, Gliedmaßen, Knochengerüst und Gastrointestinaltrakt wurden beobachtet. Häufigkeit und Schweregrad der teratogenen Effekte stiegen mit Dosiserhöhung an. Die Überlebensrate der Feten und Nachkommen war vermindert. Die Haupttoxizität von Ribavirin in tierexperimentellen Studien betrifft die Erythrozyten. Eine Anämie tritt kurz nach Einleitung der Therapie auf, ist aber bei Absetzen der Therapie rasch reversibel. Im Rahmen von 3- und 6monatigen Untersuchungen an Mäusen, in denen die Wirkung von Ribavirin auf die Hoden und Spermien geprüft werden sollte, traten Veränderungen der Spermien bei einer Dosierung von 15 mg/kg und darüber auf. Diese Dosen ergeben bei den Tieren systemische Expositionen, die weit unter denen liegen, die beim Menschen mit therapeutischen Dosen auftreten. Nach Absetzen der Therapie trat innerhalb von ein oder zwei Spermatogenesezyklen eine vollständige Erholung von der Ribavirin-induzierten testikulären Toxizität ein. Studien zur Genotoxizität haben gezeigt, dass Ribavirin über ein genotoxisches Potential verfügt. Der Balb/3T3- in-vitro-Transformations-Test war für Ribavirin positiv. Eine genotoxische Wirkung wurde im Maus-Lymphoma-Test und bei Dosierungen von 20 – 200 mg/kg im Maus-Mikrokern-Test beobachtet. Ein Dominant-Letal-Test bei Ratten war negativ, was darauf hindeutet, dass bei Ratten auftretende Mutationen nicht durch männliche Gameten übertragen wurden. Ribavirin zeigte keine kanzerogene Aktivität an Mäusen in Dosen bis zu 75 mg/kg/Tag bzw. an Ratten in Dosen bis zu 40 mg/kg/Tag bei oraler Gabe über die Schlundsonde. Diese Dosen führten zu niedrigen Blutspiegeln im Vergleich zur systemischen Exposition bei der Behandlung von Menschen (annähernd 1 x bei Mäusen, 0,1 x bei Ratten). In einer GLP-konformen Kanzerogenitätsstudie an Ratten war die Inzidenz an Schilddrüsenadenomen bei weiblichen Tieren in der hohen Dosis (40 mg/kg/Tag) erhöht. Diese Differenz war jedoch höchstwahrscheinlich auf deren erhöhte Überlebensrate zurückzuführen. Die Ergebnisse dieser Studien lassen daher keine Rückschlüsse auf das potentielle kanzerogene Risiko beim Menschen zu. Ribavirin plus Interferon alfa-2b: Die Anwendung von Ribavirin und Interferon alfa-2b in Kombination rief keine unerwarteten Toxizitäten bei Affen hervor. Die größte Veränderung, die mit der Behandlung einherging, war eine reversible schwache bis mäßige Anämie, deren Schweregrad größer war als jener, der durch die einzelnen Wirkstoffe verursacht wurde. Dauer der Haltbarkeit: 2 Jahre Besondere Lagerungshinweise: Nicht über 30°C lagern. Art und Inhalt des Behältnisses: Ribavirin Kapseln sind in Blistern, bestehend aus Polyvinylchlorid (PVC)/Polyethylen (PE)/Polyvinylidenchlorid (PVdC), abgepackt. Ribavirin Kapseln werden wie folgt angeboten:
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