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Virazole® Trockensubstanz Nach Auflösung ausschließlich zur inhalativen Anwendung! Nicht zur parenteralen Anwendung. Wirkstoff: Ribavirin Verschreibungsstatus: Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkung in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist. Der pharmazeutische Unternehmer hat daher der zuständigen Bundesoberbehörde einen Erfahrungsbericht nach § 49 Abs. 6 AMG vorzulegen. Stoff- oder Indikationsgruppe: Virustatikum Arzneilich wirksame Bestandteile: 1 Flasche mit 6 g Trockensubstanz enthält: 6 g Ribavirin Anwendungsgebiete: Schwere Infektionen der unteren Atemwege, verursacht durch Respiratory Syncytial Virus (RSV). Eine nach klinischer Diagnose begonnene Therapie sollte nur nach einer individuellen Nutzen/Risiko-Abwägung fortgesetzt werden, wenn die Diagnose innerhalb 24 h nicht durch einen positiven Erregernachweis bestätigt wird. Dazu steht ein spezieller Test-Kit zur Verfügung. Bei frühgeborenen Kindern oder Kindern mit angeborenen Herz-Lungen-Erkrankungen kann der Verlauf einer Infektion besonders schwer und risikobelastet sein. Bei diesen Kindern kann sich eine Behandlung mit Virazole Trockensubstanz günstig auswirken. Gegenanzeigen: Virazole Trockensubstanz darf bei Kindern, die beatmet werden müssen, nur angewandt werden, wenn Patient und Beatmungsgerät permanent überwacht werden. Ribavirin hat im Tierversuch eine fruchtschädigende Wirkung gezeigt. Da auch beim Menschen teratogene Effekte befürchtet werden müssen, ist Virazole Trockensubstanz bei Frauen und Mädchen im gebärfähigen Alter kontraindiziert. Bis zu 6 Monate nach der Behandlung sind unbedingt sichere Maßnahmen zur Empfängnisverhütung zu treffen. Bei Bestehen einer Schwangerschaft ist eine sorgfältige Nutzen/Risiko-Abwägung zu treffen. Das Stillen sollte während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung unterbleiben, da nicht bekannt ist, ob der Wirkstoff in die Muttermilch übergeht. Nebenwirkungen: Die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei inhalativer Anwendung ist insgesamt gering. In einer Übersicht, basierend auf 26 432 Patienten in USA, wurde eine Nebenwirkungsrate von weniger als ein Prozent ermittelt. Keine der Nebenwirkungen wurde als schwer eingestuft. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Hautirritationen (Ausschläge, Rötung) und bei Therapiebeginn milde Bronchospasmen. Neben Bronchospasmen wurde in Einzelfällen auch Atemnot, Husten, Hypo- und Hyperventilation oder Apnoe beobachtet. Sehr selten wurde über Störungen der Herzfunktion während der Therapie bei Kindern mit bestehenden Herzkrankheiten berichtet. Es ist jedoch nicht geklärt, ob diese Nebenwirkung auf das Arzneimittel selbst oder die schwere Atemwegsinfektion zurückzuführen ist. Systemisch verabreicht, kann Ribavirin eine Hämolyse auslösen. Bei der Verabreichung als Aerosol wurden bei hämatologisch normalen Kindern keine Anämien beobachtet. Bei einem Kind mit Glukose-6-phosphatdehydrogenase-Mangel wurde jedoch über eine schwere hämolytische Anämie unter der Therapie berichtet. Bei Patienten mit vorgeschädigtem Blutbild sollte Virazole Trockensubstanz daher mit Vorsicht angewandt und der hämatologische Status überwacht werden. Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen und schmerzende Augen beim Personal — durch Kontakt mit der Trockensubstanz oder durch Einatmen des Aerosols — sind selten (0,07 % bei exponiertem Personal). Die Vorsichtsmaßnahmen für das Personal sind aber zu beachten. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln: Mögliche Wechselwirkungen von oral verabreichtem Ribavirin und Theophyllin — als Präparate mit normaler und verzögerter Freisetzung — wurden bei gesunden Erwachsenen und bei asthmatischen Kindern mit viralen Atemwegsinfektionen untersucht. Die gleichzeitige Gabe von 200 mg Ribavirin 4 x tgl. hatte keinen Effekt auf die Pharmakokinetik des Theophyllins. Wechselwirkungen der Virazole Trockensubstanz mit anderen Arzneimitteln, z. B. mit anderen Bronchospasmolytika, anderen Virustatika, Antibiotika, Digoxin, Antimetaboliten, sind nicht untersucht worden. In einem Fall wurde nachgewiesen, dass die Verabreichung von Ribavirin als Aerosol keinen Einfluss auf den Plasmaspiegel von Ciclosporin A hat. Warnhinweise: Es besteht der Verdacht, dass Ribavirin wie andere Analoga von DNS-Bausteinen erbgutschädigend (mutagen) wirken kann. Männer sollten während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung mit Ribavirin keine Kinder zeugen. Für Frauen gelten wegen einer möglichen fruchtschädigenden Wirkung bereits die unter Vorsichtsmaßnahmen für das Personal bzw. unter Gegenanzeigen genannten Grundsätze. Tritt trotzdem während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, sollte eine genetische Beratung erwogen werden. In einem Einzelfall wurde bei einem 8 Wochen alten unreifen Säugling eine Wasserintoxikation beobachtet. Sorgfältige Überwachung der Natrium-Serumspiegel und der Flüssigkeitsbilanz unter Berücksichtigung der evtl. aufgenommenen Aerosol-Flüssigkeit ist vor allem in dieser Altersgruppe erforderlich. Wichtigste Inkompatibilitäten: Andere Arzneimittel sollten nicht mit Virazole Trockensubstanz im Verneblerreservoir gemischt und nicht gleichzeitig als Aerosol verabreicht werden. Bronchospasmolytika, deren Anwendung als Aerosol notwendig ist, müssen bei abgeschaltetem SPAG (Small Particle Aerosol Generator)-Vernebler immer getrennt verabreicht werden. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben: Der Inhalt einer Flasche Virazole Trockensubstanz wird in 300 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst und als Aerosol über 12 – 18 h verabreicht. Mit der empfohlenen Dosis (2%ige Lösung) wird eine Ribavirinkonzentration im Aerosol von 190 mg/l erreicht. Die Aerosollösung ist unmittelbar vor Gebrauch zuzubereiten und danach nicht länger als 24 Stunden zu verwenden; Reste sind zu verwerfen. Herstellung der Aerosollösung: Die Virazole Trockensubstanz wird in der Flasche unter sterilen Kautelen mit 100 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. Diese Lösung wird in das sterile SPAG-Reservoir gefüllt und mit 200 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke aufgefüllt. Der Aerosollösung dürfen keine Konservierungsmittel oder andere Substanzen zugesetzt werden. Die Aerosollösung soll frei von sichtbaren Partikeln, klar und ungefärbt sein. Art und Dauer der Anwendung: Virazole Trockensubstanz darf nur in Einrichtungen mit Intensivversorgung angewendet werden. Die Behandlung sollte im Verlauf einer Infektion so früh wie möglich begonnen werden, da dies für eine optimale Wirkung entscheidend sein kann. Die Therapie sollte kontinuierlich mindestens 3 und nicht mehr als 7 Tage erfolgen und nur durch die Pflege des Patienten unterbrochen werden. Die empfohlene Dosierung und Behandlungsdauer beruht auf Tierversuchen und klinischen Studien mit dem SPAG. Es kann nicht ohne weiteres angenommen werden, dass andere Vernebler-Typen gleichermaßen geeignet sind und zu gleichen klinischen Ergebnissen führen. Die Inhalation sollte vorzugsweise über die Sauerstoffmaske des SPAG-Verneblers erfolgen. Andere Arzneimittel sollten niemals gleichzeitig als Aerosol verabreicht werden. Anwendung bei gleichzeitiger Beatmung: Wird das Aerosol bei Kindern angewandt, die gleichzeitig beatmet werden müssen, muss das Beatmungsgerät sorgfältig überwacht werden, da Niederschläge des Ribavirins die Beatmungswege (Filter, Ventile, Tubus) verengen können. Die Filter und gegebenenfalls die Ventile sollten alle 2 – 4 h gewechselt werden. Vorsichtsmaßnahmen für das Personal: Es soll unbedingt vermieden werden, dass das medizinische Behandlungspersonal Ribavirin-Aerosol inhaliert. Ribavirin hat bei Nagetieren und Kaninchen eine fruchtschädigende (teratogene) Wirkung gezeigt. Bei Primaten wurde diese Wirkung allerdings nicht nachgewiesen. Außerdem besteht der Verdacht, dass Ribavirin wie andere Analoga von DNS-Bausteinen erbgutschädigend (mutagen) wirkt. Da eine teratogene und mutagene Wirkung beim Menschen nicht ausgeschlossen werden kann, sollen sich Frauen im gebärfähigen Alter sowie Männer im zeugungsfähigen Alter vor Einatmen des Aerosols besonders schützen. Dies kann durch das Tragen einer Maske und durch das Abschalten des SPAG-Verneblers — bevor man sich dem Patienten zuwendet — erreicht werden. Schwangere Frauen sollen nicht mit Ribavirin umgehen. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel: Eine Überdosierung mit Ribavirin ist bei der Aerosoltherapie bisher nicht beobachtet worden. Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Gelegentlich sind Bronchospasmen bei Kindern mit Bronchiolitis beschrieben worden, die sich zu Beginn der Aerosoltherapie leicht verschlechterten und die durch eine kurze Unterbrechung der Therapie, mit oder ohne Verabreichung eines Bronchospasmolytikums, beherrscht werden konnten. Bei schweren Unverträglichkeitserscheinungen, insbesondere gestörter Atmung, ist die Therapie sofort zu unterbrechen und nur mit großer Vorsicht und unter ständiger Überwachung erneut zu beginnen. Pharmakologische Eigenschaften: Ribavirin wirkt in vivo und in vitro virustatisch gegen Respiratory Syncytial Virus (RSV) und eine Anzahl anderer DNS- und RNS-Viren (z. B. Influenca Virus A und B, Parainfluenca-Viren und Adenoviren). Der Wirkungsmechanismus ist nicht völlig geklärt. Als Nukleosidanalogon von Guanosin und Xanthosin wird Ribavirin intrazellulär phosphoryliert und vermag die Inosinmonophosphat (IMP)-Dehydrogenase kompetitiv zu hemmen. Ribavirin hat auch immunologische Effekte. Bei Kindern, die mit Ribavirin behandelt wurden, waren das RSV-spezifische IgG, IgE und IgA im Vergleich zu Kontrollgruppen erniedrigt. Ob dies ein immunsuppressiver Effekt ist, ist noch nicht geklärt. Es wird auch für wahrscheinlich gehalten, dass die schnellere Virus-Elimination zu einer verringerten Immunantwort führt. Im Tierexperiment scheint Ribavirin auf die Immunantwort biphasisch zu wirken, stimulierend bei niedrigen Dosen und suppressiv bei hohen Dosen. Die Granulozytenfunktion wird durch Ribavirin nicht gehemmt. In vitro steigert es die Hemmung der Virusreplikation durch Makrophagen und die Phagozytose von Bakterien durch neutrophile Granulozyten. Toxikologische Eigenschaften: Toxizität nach einmaliger und wiederholter Anwendung: Die akute Toxizität von Ribavirin ist gering. Nach oraler Applikation betrug die LD50 bei verschiedenen Spezies mehr als 2 g/kg Körpergewicht. Studien zur Toxizität nach wiederholter Verabreichung wurden an Ratten, Affen und Hunden durchgeführt. Die Untersuchungen mit oraler Applikation wurden ergänzt durch Studien an Affen, Ratten und Frettchen, in denen Ribavirin als Aerosol inhaliert wurde. Aus Untersuchungen zu anderen Fragestellungen und mit zusätzlichen Tierarten (z. B. Meerschweinchen und Mäuse) konnten weitere toxikologische Informationen gewonnen werden. Gegenüber der einmaligen oralen Gabe resultiert nach wiederholter Anwendung eine beträchtliche Steigerung der Toxizität bei den meisten Tierarten. Vor allem Hunde reagierten sensitiv auf Ribavirin. Bei oraler Mehrfachgabe von 60 mg/kg Körpergewicht und Tag kam es zum körperlichen Verfall, einer beträchtlichen Verminderung der roten und weißen Blutzellen mit Knochenmarkhypoplasie sowie Erschöpfung der lymphatischen Organe, ulzerativen Entzündungserscheinungen im Magen-Darm-Trakt sowie Pankreasschäden und multiplen sonstigen Ulzerationen an Haut und Schleimhaut. In der niedrig dosierten Gruppe (15 mg/kg Körpergewicht und Tag) traten Enteritiden und eine Reihe von möglicherweise sekundären klinisch-chemischen Veränderungen auf. Bei der Ratte war hingegen erst bei 200 mg/kg Körpergewicht und Tag eine gesteigerte Mortalität zu beobachten, die ebenfalls mit gastrointestinalen Entzündungserscheinungen gesehen werden kann. In subletalen Dosen bestand lediglich eine hypoplastische Anämie. Rhesusaffen zeigten schwächere toxische Reaktionen auf Ribavirin. In einer Studie über 6 Monate wurden bei Maximaldosen von 120 mg/kg Körpergewicht und Tag lediglich Verminderungen von Leukozyten- und Erythrozytenzahlen sowie des Hämoglobins registriert. Weitere In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen ergaben, dass Ribavirin eine normochrome und normozytische Anämie hervorruft. Dies geschieht sowohl durch eine Hemmung der Zellreifung im Knochenmark als auch durch eine Verminderung der Lebensdauer der Erythrozyten. Die toxischen Knochenmarkeffekte sollen dabei vor allem die späten Stufen der erythrozytären Differenzierung betreffen und nicht die Knochenmarkstammzellen. Die Verminderung der Lebensdauer wird im Zusammenhang mit einer extrazellulären Hämolyse gesehen. Die wiederholte orale oder intravenöse Gabe von 10 – 20 mg/kg Körpergewicht und Tag Ribavirin kann beim Menschen eine Anämie sowie ZNS-Symptome (Müdigkeit, Kopfschmerz, Übelkeit und Erbrechen) auslösen. Eine herzschädigende Wirkung wurde nach Verabreichung als Aerosol über 4 Wochen bei Mäusen (30 mg/kg Körpergewicht und Tag) und Ratten (36 mg/kg Körpergewicht und Tag) beobachtet; desgleichen nach oraler Applikation bei Affen (120 mg/kg Körpergewicht und Tag) und Ratten (bis 200 mg/kg Körpergewicht und Tag) über 1 – 6 Monate. Die weiteren Inhalationsstudien erbrachten keine wesentlich neuen Aspekte zur Toxizität. Die Anwendung von Ribavirin als Aerosolspray bei Ratten und Rhesusaffen wurde toleriert, ohne dass toxische Effekte auftraten, obgleich die applizierten Dosen denen der Studien mit oraler Anwendung glichen. Wurden jedoch Pinseläffchen Ribavirin-Aerosolen dauernd (bis 22 Stunden/Tag) exponiert, kam es zu hepato-, nephro- und hämatotoxischen Effekten. Junge Frettchen zeigten nach einer Aerosolbehandlung über 10 bis 30 Tage (60 mg/kg Körpergewicht pro Tag) entzündliche Veränderungen der Lunge mit Anzeichen einer Proliferation, die bei einer Dosis von 130 mg/kg Körpergewicht und Tag ausgeprägt war. Reproduktionstoxizität: Ribavirin erwies sich als teratogen und/oder embroytoxisch bei Maus, Ratte, Kaninchen und Hamster. Eine Studie an Primaten (Pavian) hat keine Hinweise auf Fehlbildungen ergeben, ist aber nicht umfangreich genug, um dieses Risiko mit einiger Sicherheit auszuschließen. Die Fertilität von Ratten wurde durch die Behandlung nicht beeinträchtigt. Erfahrungen mit der Anwendung bei Schwangeren liegen bisher nur in wenigen Fällen vor (5 Masern-Pneumonien, 1 Influenza-Pneumonie), keine bei Stillenden. Vier Schwangerschaften konnten abgeschlossen werden. Es wurden gesunde Kinder geboren. Ferner sind 7 Fälle bekannt, bei denen Krankenschwestern während der Schwangerschaft (6) bzw. kurz vor der Empfängnis (1) Virazole Trockensubstanz verabreicht haben. In 6 Fällen wurden gesunde Kinder geboren. In einem Fall wurde über eine Chromosomen-Translokation mit leichter Entwicklungsverzögerung berichtet. Mutagenität: In-vivo- und in-vitro-Untersuchungen ergaben Hinweise auf eine mutagene Wirkung in Säugerzellen. Obwohl in gleichartigen Testsystemen auch negative Befunde vorliegen, bleibt der Verdacht bestehen, dass Ribavirin wie andere Analoga von DNS-Bausteinen mutagen wirkt. Tumorigenes Potential: Bei Ratten wurde nach Gaben von Ribavirin mit dem Futter eine vermehrte Häufigkeit benigner Tumoren beobachtet. Da Ribavirin in Säugerzellkulturen eine maligne Transformation induziert, ist bis zum Vorliegen weiterer Erkenntnisse ein kanzerogenes Potential nicht auszuschließen. Pharmakokinetik: Ribavirin wird sowohl bei oraler als auch inhalativer Gabe resorbiert und hat ein großes Verteilungsvolumen. Die Resorption nach Inhalations-Applikation ist jedoch wesentlich geringer als nach oraler Verabreichung (siehe unten!). Die Substanz wird nicht an Plasmaproteine gebunden. Ribavirin wird im Körper retiniert und intrazellulär, wahrscheinlich in phosphorylierter Form und vor allem in Erythrozyten, kumuliert. Beim Menschen wird in Erythrozyten nach einmaliger Dosis nach etwa 4 Tagen ein Plateau erreicht, das mit einer Halbwertszeit von 40 Tagen langsam abklingt. (Ribavirin wird teilweise metabolisiert. Die Eliminationshalbwertszeit nach inhalativer Gabe beträgt 9 – 10 h, mit wesentlich längeren terminalen Halbwertszeiten (j24 h) ist zu rechnen. Ein Drittel der resorbierten Dosis wird renal ausgeschieden.) Ribavirin reichert sich nach Aerosol-Applikation im Lungengewebe an. Die Konzentration im Lungengewebe übersteigt während der Behandlung die Plasmakonzentration maximal 500- bis 1000fach. Bei einer täglichen Inhalation von 20 h an 5 Tagen betrug die mittlere Plasmakonzentration 6,8 mmol/l = 1,66 mg/ml (Mol. Gew.: 244 Dalton). Ribavirin durchdringt die Bluthirnschranke. Bei hochdosierter Gabe können dem Plasmaspiegel vergleichbare Liquorkonzentrationen gemessen werden. Bioverfügbarkeit: Die Bioverfügbarkeit nach Aerosol-Applikation lässt sich nicht exakt angeben. Es werden jedoch bereits nach täglichen Inhalationen von 5 h über 3 Tage im Lungengewebe Konzentrationen von 1,0 bis 5,5 mmol/l erreicht, die über der in vitro-Hemmkonzentration liegen. (1 mmol/l = 244 mg/l = 244 mg/ml). Sonstige Hinweise: Virazole Trockensubstanz darf bei Kindern, die beatmet werden müssen, nur angewandt werden, wenn Patient und Beatmungsgerät permanent überwacht werden. Dauer der Haltbarkeit: Das Präparat ist, bei Raumtemperatur trocken gelagert, 4 Jahre haltbar. Nach Auflösen der Virazole Trockensubstanz in 100 ml Wasser kann die Lösung maximal 24 h bei 2 – 6°C in der Originalflasche aufbewahrt werden. Die verdünnte Lösung (2 %) darf nicht aufbewahrt werden. Sie sollte unmittelbar vor der Anwendung zubereitet werden. Darreichungsformen und Packungsgrößen: OP: 3 Flaschen mit je 6 g Trockensubstanz |
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