Suprarenin^®

Wirkstoff: Epinephrinhydrochlorid

Stoff- oder Indikationsgruppe: Antihypotonikum

Bestandteile: 1 ml Injektionslösung enthält 1,2 mg Epinephrinhydrochlorid, entsprechend 1,0 mg Epinephrin (Adrenalin, linksdrehend) in der Konzentration 0,1 % (,,1 : 1000‘‘) in isotonischer Lösung und 4 mg Chlorobutanol als Konservierungsmittel sowie maximal 0,5 mg Natriumdisulfit (entsprechend maximal 0,34 mg SO₂); Natriumchlorid, Salzsäure zur pH-Einstellung, Wasser für Injektionszwecke.

Anwendungsgebiete:

Kreislaufkollaps, akute allergische Reaktionen und verschiedene Schockformen. Als vasokonstringierender Zusatz zu Lokalanästhetika-Lösungen. Zur Gefäßverengung (zum Beispiel bei Blutungen), nicht jedoch bei chirurgischen Eingriffen am Auge oder am verletzten Ohr bzw. vor einem chirurgischen Eingriff am Ohr.

Gegenanzeigen:

Systemische Anwendung: Hypertonie, Thyreotoxikose, Phäochromozytom, Engwinkelglaukom, Prostataadenom mit Restharnbildung, paroxysmale Tachykardie, hochfrequente absolute Arrhythmie, schwere Nierenfunktionsstörungen, Koronar- und Herzmuskelerkrankungen, sklerotische Gefäßveränderungen, Cor pulmonale. Bei unausgeglichener diabetischer Stoffwechsellage sowie bei Hyperkalzämie und Hypokaliämie ist Vorsicht geboten.

Lokale Anwendung: Engwinkelglaukom, paroxysmale Tachykardie, hochfrequente absolute Arrhythmie. Anwendung im Endstrombereich, insbesondere von Fingern, Zehen, Penis, Nasenspitze. Epinephrin darf lokal nur nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko, in niedrigst möglicher Dosierung und unter sorgfältiger Überwachung angewendet werden bei Hypertonie, bei tachykarden Rhythmusstörungen, bei Hyperthyreose oder Phäochromozytom, bei Koronar- und Herzmuskelerkrankungen oder Herzinfarkt, bei schwerer Arteriosklerose (insbesondere zerebraler Arteriosklerose), bei Cor pulmonale, chronischen Lungenerkrankungen oder Mitralstenose, bei schweren Nierenfunktionsstörungen, bei Prostatahyperplasie mit Restharnbildung, bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen Medikamenten behandelt werden, die die Wahrscheinlichkeit oder Schwere von Epinephrin-Nebenwirkungen erhöhen können.

Suprarenin darf nicht intraarteriell angewendet werden.

Die Anwendung im Rahmen einer Reanimation oder zur Behandlung schwerer anaphylaktischer / anaphylaktoider Reaktionen kann im Einzelfall auch in Gegenwart einer der oben genannten Gegenanzeigen gerechtfertigt sein.

Warnhinweis:

Bei Patienten mit Sulfit-Überempfindlichkeit (besonders häufig bei Asthmatikern anzutreffen) darf Suprarenin nicht angewendet werden.

Eine besonders enge Überwachung und Beschränkung auf die niedrigst mögliche Dosierung ist erforderlich bei Patienten mit verstärkter Anfälligkeit für Epinephrin-Nebenwirkungen sowie bei Patienten, die im Falle von Nebenwirkungen besonders gefährdet wären, wie z. B. alte Patienten, Patienten mit Diabetes mellitus, Patienten mit bestimmten Elektrolytstörungen wie z. B. Hypokaliämie, Hyperkalzämie oder Azidose.

In der Schwangerschaft darf Suprarenin nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung,

in möglichst niedriger Dosierung und unter sorgfältiger Überwachung angewendet werden.

Nebenwirkungen:

Ob und wie weit es zu unerwünschten Effekten kommt, hängt von der Epinephrindosis und der individuellen Empfindlichkeit des Patienten ab. So können die nachfolgend genannten Wirkungen bzw. Nebenwirkungen sowohl bei systemischer als auch bei lokaler Anwendung auftreten:

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln:

Bei gleichzeitiger Anwendung von Cyclopropan, Halothan und anderen Inhalationsanästhetika, die das Herz gegen die Wirkung von Katecholaminen sensibilisieren, können tachykarde Herzrhythmusstörungen bis hin zum Kammerflimmern auftreten. Wird Epinephrin in solchen Fällen als Zusatz zu einem Lokalanästhetikum oder zur Blutstillung eingesetzt, so sind bestimmte Epinephrin-Höchstdosen zu beachten. Bei gleichzeitiger Therapie mit anderen Sympathomimetika (z. B. Orciprenalin, u. a. zur Asthmatherapie) kommt es zu einer Addition der Effekte.

Unter Wirkung von L-Thyroxin, Theophyllin, Oxytocin, Ornipressin, Carbazochrom, Herzglykosiden, Parasympatholytika (z. B. Atropin), bestimmten Antihistaminika (z. B. Diphenydramin, Chlorphenamin), tri- oder tetrazyklischen Antidepressiva, Guanethidin, Reserpin, Mecamylamin, Levodopa, MAO-Hemmern sowie Alkohol kann der Abbau von Epinephrin verlangsamt bzw. die Empfindlichkeit gegenüber Epinephrin und die Anfälligkeit für Herzrhythmusstörungen erhöht sein.

Alpha-Rezeptorenblocker (z. B. Phenoxybenzamin) und Phenothiazine können die blutdrucksteigernde Wirkung, Betablocker die kardialen und bronchodilatorischen Wirkungen von Epinephrin aufheben. Vor allem die Gabe von nichtselektiven Betablockern kann eine hypertensive Krise mit Bradykardie bis hin zum Herzstillstand auslösen.

Epinephrin kann einen Blutzuckeranstieg bewirken und somit die Wirkung von Antidiabetika abschwächen.

Die Zugabe von Epinephrin zu Lokalanästhetikalösungen verzögert deren lokale Resorption und führt somit zu einer Verstärkung und Verlängerung der Wirkung der Lokalanästhetika.

Wegen der Möglichkeit unerwünschter Interaktionen kann es notwendig sein, auf die Gabe von Epinephrin zu verzichten, Epinephrin in reduzierter Dosis einzusetzen, die Dosis der Interaktionspartner zu reduzieren oder diese (rechtzeitig!) vor Anwendung von Epinephrin abzusetzen.

Wichtigste Inkompatibilitäten:

Suprarenin ist sehr empfindlich gegenüber Sauerstoff und Metallionen, besonders bei pH-Werten über 5.

Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben:

Kreislaufstillstand

1 ml Suprarenin wird auf das Zehnfache verdünnt. Davon injiziert man 5 – 10 ml (= 0,5 – 1 mg Epinephrin) intravenös. Wiederholung nach jeweils 5 Minuten, falls nötig.

Gelingt es nicht, in kurzer Zeit einen venösen Zugang herzustellen, dann kann Suprarenin beim intubierten Patienten auch tief endobronchial instilliert werden; hierfür sind jedoch höhere Dosen erforderlich: 2 – 3 ml Suprarenin, verdünnt auf ca. 20 ml (= 2 – 3 mg Epinephrin).

In Ausnahmefällen können 5 ml der auf das Zehnfache verdünnten Lösung (= 0,5 mg Epinephrin) intrakardial injiziert werden.

Schwere anaphylaktische Reaktionen (Schock)

1 ml Suprarenin wird auf das Zehnfache verdünnt. Davon injiziert man 1 ml (= 0,1 mg Epinephrin) langsam intravenös unter Pulsund Blutdruckkontrolle (cave Herzrhythmusstörungen!). Die Gabe von Suprarenin kann nach einigen Minuten wiederholt werden bis zur Stabilisierung des Kreislaufs.

Andere Schockformen

0,25 – 0,5 ml einer auf das Zehnfache verdünnten Lösung (= 25 – 50 µg Epinephrin) werden langsam intravenös injiziert (cave Herzrhythmusstörungen!). Bei Bedarf kann

die Injektion mit der gleichen Dosis nach einigen Minuten wiederholt werden. Bei protrahiertem Verlauf ist die Applikation von Suprarenin in Dauertropfinfusion vorzuziehen:

Initial 0,1 µg Epinephrin pro kg Körpergewicht und Minute, danach individuelle Einstellung der Infusionsgeschwindigkeit unter fortlaufender Puls- und Blutdruckkontrolle bis zur Stabilisierung des Kreislaufs.

Hinweis:

Volumenmangel und Azidose sind vor Anwendung von Suprarenin möglichst auszugleichen.

Akute allergische Reaktionen, Schockprophylaxe

Solange keine Schockanzeichen auftreten, kann Suprarenin auch intramuskulär oder subkutan gegeben werden. Zur Resorptionsverzögerung und Prophylaxe anaphylaktischer Reaktionen, zum Beispiel nach Wespenstichen, wird die Einstichstelle mit 0,3 ml Suprarenin (= 0,3 mg Epinephrin) um- und unterspritzt. Bei akuten allergischen Reaktionen werden 0,3 – 0,5 ml Suprarenin (= 0,3 – 0,5 mg Epinephrin) intramuskulär injiziert; die intramuskuläre Injektion kann nach 15 Minuten wiederholt werden.

Zusatz zu den Lösungen von Lokalanästhetika

Zu Lokalanästhetika-Lösungen wird Suprarenin tropfenweise zugesetzt; die Dosierung richtet sich nach der Art des Eingriffs. Im allgemeinen genügen wenige Tropfen, z. B. für Infiltrationsanästhesie 10 Tropfen Suprarenin auf 100 ml einer Lokalanästhetika-Lösung. Suprarenin darf hierbei nur mit einer Spritze, versehen mit einer Injektionsnadel Größe Nr. 1, aufgezogen werden. Dabei entspricht ein Tropfen aus dieser Nadel auf 10 ml Lokalanästhetikum einer Endkonzentration von 5 – 10 µg Epinephrin pro ml (,,1 : 200 000‘‘ bis ,,1 : 100 000‘‘).

Bei Verwendung größerer Lösungsmengen soll die Höchstdosis von insgesamt 15 Tropfen Suprarenin nicht überschritten werden.

Lokale Blutstillung

Hierzu wird mit einem Watte- oder Gazetupfer tamponiert. Der Tupfer sollte mit nicht mehr als 10 Tropfen der auf das Zehnfache verdünnten Lösung (maximal 0,05 mg Epinephrin) getränkt werden.

Ophthalmologie

Für Augentropfen (Episkleritis, Konjunktivitis, Iritis) verwendet man Suprarenin unverdünnt oder nach Verdünnen auf das Zehnfache.

Oto-Rhino-Laryngologie

Bei Tubenkatarrh, Nebenhöhlenempyemen und Tonsillitis, bei Operationen in der Nase und am Kehlkopf verwendet man die auf das Zehnfache verdünnte Lösung. Bei Epistaxis wird bis zum Sistieren der Blutung ein mit der zehnfach verdünnten Lösung getränkter Gazestreifen eingelegt.

Urologie

Bei Blutungen der Harnröhre instilliert man einige ml der auf das Zehnfache verdünnten Lösung. Bei Blasenblutungen und vor operativen Eingriffen verwendet man 100 – 150 ml der auf das Zehn- bis Fünfzigfache verdünnten Lösung zur Spülung.

Art und Dauer der Anwendung:

Suprarenin kann intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert, endobronchial instilliert, intravenös infundiert und als Tampon oder Spüllösung lokal appliziert werden. Unverdünnt darf Suprarenin nur zur subkutanen Injektion (nicht intravenös, nicht endobronchial) angewendet werden. Intravenös, endobronchial und intrakardial wird Suprarenin nur nach Verdünnen auf das Zehnfache angewendet. Suprarenin wird Spülflüssigkeiten, Lokalanästhetika-Lösungen usw. tropfenweise zugesetzt.

Die Anwendungsdauer von Suprarenin ist kurz, entsprechend der akuten klinischen Situation, zum Beispiel bei Reanimation, Schockbehandlung, Blutstillung und Schleimhautabschwellung, Lokalanästhesie.

Herstellung einer 0,01%igen Epinephrinlösung (= Verdünnen von Suprarenin auf das Zehnfache): 1 ml Suprarenin wird mit 9 ml isotonischer Natriumchloridlösung verdünnt; auch Wasser zu Injektionszwecken ist geeignet. Man erhält 10 ml 0,01 %ige Epinephrinlösung (0,1 mg Epinephrin/ml).

Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel:

a) Symptome der Intoxikation

Bei Vergiftungen durch Überdosierung treten durch allgemeine Gefäßkontraktion folgende Symptome auf:

Systemisch: Blutdruckanstieg. Blasse bis blassgraue, kalte, schlecht durchblutete Haut. Tachykardie, Kreislaufzentralisation, Atemnot, Schwindel, Ohnmacht, Kammerflimmern, Atemlähmung, Lungenödem.

Bei myokardialen Nekrosen: Insuffizienzzeichen und unter Umständen Rhythmusstörungen.

Lokal: Zunächst weiß verfärbte Hautbezirke entlang der Infusionsvene, später ausgedehnte und tiefgreifende Hautnekrosen.

b) Therapie von Intoxikationen

Flachlagerung, vorsichtige Infusion eines vasodilatatorisch wirkenden Präparates oder vorsichtige Infusion von Nitroprussidnatrium oder Glycerolnitrat.

Bei paravasaler Gewebsschädigung: Infusion unterbrechen bzw. durch Anonyma- oder Cava-Katheter weiterführen. Infiltration mit einem vasodilatorisch wirkenden Präparat in Hyaluronidase.

Pharmakologische Eigenschaften: Epinephrin bezeichnet als INN das biologisch aktive, linksdrehende oder R-( – )-Adrenalin; es ist das physiologische Hormon aus den chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks. Reines Epinephrin INN ist auch der Wirkstoff von Suprarenin.

Bei der Synthese entsteht daneben ein unphysiologisches und hormonell praktisch inaktives rechtsdrehendes oder S-(+)-Adrenalin in gleicher Menge; das rohe synthetische Adrenalin ist daher optisch inaktiv und biologisch nur zur Hälfte wirksam. Seine volle hormonelle Aktivität erhält es durch Abtrennen der unphysiologischen rechtsdrehenden Fraktion.

Bei mittleren Dosierungen kombinieren sich beta- und alpha-adrenerge Wirkungen: Zunahme von Herzfrequenz, Herzzeitvolumen und arteriellem Druck, Konstriktion von Haut- und Nierengefäßen, Verringerung von Durchblutung und Elektrolytausscheidung der Nieren, Vasodilatation im Bereich der Skelettmuskulatur und des Splanchnikus, metabolisch bedingte Koronardilatation.

Mit steigender Dosierung treten die alpha-adrenergen Effekte von Vasokonstriktion und Zunahme des peripheren Widerstandes mehr in den Vordergrund. Dadurch kann eine Gegenregulation ausgelöst werden, welche die zunächst tachykarde Herzfrequenz in bradykard übergehen lässt.

Selektive Rezeptorblockade verändert die Wirkungen von Epinephrin folgendermaßen: Alpha-Rezeptorblockade führt durch Vasodilatation zum Abfall des peripheren Widerstandes und des mittleren Blutdruckes (,,Adrenalin-Umkehr‘‘); die kardiale Stimulation bleibt dabei erhalten. Nicht-selektive Beta-Rezeptorblockade lässt

dagegen durch Vasokonstriktion den Blutdruck ansteigen und hemmt die bronchospasmolytische Wirkung von Epinephrin.

Die wichtigsten metabolischen Effekte von Epinephrin sind Steigerung der Serumkonzentrationen von Glukose, Laktat und freien Fettsäuren und Erhöhung des Sauerstoffverbrauchs.

Therapeutisch sind folgende Wirkungen von Suprarenin von Bedeutung:

In der Reanimation Blutdrucksteigerung zur Wiederherstellung einer ausreichenden koronaren und zerebralen Perfusion unter externer Herzmassage, Einleitung einer spontanen Herzaktion, Umwandlung von hochfrequentem Kammerflimmern in ein gröberes, leichter elektrisch defibrillierbares Muster.

Bei bradykardem Low-Output-Syndrom (nach Reanimation, anaphylaktischem Schock oder kardiopulmonalem Bypass) Steigerung von Herzminutenvolumen und Blutdruck; das Verhältnis von kardialer und vasal-peripherer Stimulation kann durch Kombination von Epinephrin mit anderen Sympathomimetika bzw. mit Vasodilatatoren oder Alpha-Rezeptorblockern so variiert werden, dass zum Beispiel eine Steigerung der Herzleistung bei relativ niedrigem myokardialem Sauerstoffverbrauch und ohne wesentliche Einschränkung der Nierenperfusion resultiert.

Im anaphylaktischen Schock Bronchospasmolyse, durch Vasokonstriktion Rückgang von Mukosaödemen, Tonisierung der Gefäße und Anhebung des Blutdruckes.

Bei lokaler Anwendung Vasokonstriktion, dadurch Stillung von Sickerblutungen, Schleimhautabschwellung, Resorptionsverzögerung von Lokalanästhetika, Allergenen und Toxinen.

Toxikologische Eigenschaften:

Wegen der kurzen Serumhalbwertszeit von Epinephrin (ca. 3 Minuten) ist die Ausprägung toxischer Effekte abhängig von der Applikationsweise. Akute Toxizitätsversuche ergaben bei subkutaner Injektion von Epinephrin an der Maus eine LD 50 von 2,79 mg pro kg. Bei intravenöser Injektion an Ratten betrug die LD 50 0,04 mg pro kg.

Pharmakokinetik:

Die Serumhalbwertszeit von Epinephrin beträgt ca. 3 Minuten. Die Wirkung hält nach intravenöser Injektion ebenfalls nur wenige Minuten an. Bei intramuskulärer und subkutaner Anwendung ist die Resorption durch Vasokonstriktion verzögert, die Wirkung protrahiert. Von Schleimhäuten, auch von der Bronchialschleimhaut, wird Suprarenin zunächst rasch resorbiert, die Serumkonzentration von Epinephrin bleibt jedoch niedriger als nach intravenöser Gabe und fällt langsamer wieder ab; die durch endobronchiale Anwendung erreichbaren Wirkungen halten daher länger an, erfordern jedoch 2 – 3mal so hohe Wirkstoffmengen.

Die Metabolisierung von Epinephrin führt über Methylierung der phenolischen 3-Hydroxygruppe und oxidative Abspaltung der Aminogruppe zu 3-Methoxy-4-hydroxy-mandelsäure (Vanillinmandelsäure), die mit dem Urin ausgeschieden wird.

Bioverfügbarkeit:

Die Bioverfügbarkeit von endobronchial appliziertem Suprarenin wird mit 60 – 100 % angegeben. Bei oraler Gabe ist Suprarenin nahezu unwirksam, da es im Darm und bei der anschließenden ersten Leberpassage abgebaut wird.

Sonstige Hinweise:

Bei der Anwendung am Auge ist zu beachten, dass dieses Arzneimittel auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch die Sehleistung und somit das Reaktionsvermögen im Straßenverkehr oder bei der Bedienung von Maschinen beeinträchtigen kann.

Epinephrin wird durch Luftsauerstoff abgebaut. Die Autoxidation wird beschleunigt durch Licht, Schwermetallspuren und alkalisch reagierende Lösungen. Zum Schutz vor Autoxidation ist Suprarenin daher mit Inertgas überlagert und enthält Sulfit als Antioxidans.

Zur Herstellung und Aufbewahrung von Rezepturen mit Suprarenin ist nur Neutralglas bzw. hydrolysebeständiges Glas zu benutzen. Wiederverwendete Spritzen und Kanülen müssen sauber, insbesondere frei von alkalisch reagierenden Rückständen sein.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit:

Suprarenin ist plazentagängig. Nebenwirkungen beim Fetus sind wegen der begrenzten Anwendungszeit und der kurzen Halbwertszeit nicht bekanntgeworden. Unter Umständen kann es jedoch zu einer verminderten Plazentadurchblutung kommen. Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass es auch zu Uteruskontraktionen und zur uterinen Vasokonstriktion kommen kann. Mit tokolytischer Wirkung ist zu rechnen. Suprarenin geht in die Muttermilch über. Da es oral nur wenig resorbiert und zudem schnell abgebaut wird, ist ein Abstillen nicht erforderlich.