Alkeran^® 50 i.v.

Wirkstoff: Melphalan

Stoff- oder Indikationsgruppe: Stickstofflostderivat, alkylierende Substanz, Zytostatikum

Arzneilich wirksamer Bestandteil: 1 Durchstechflasche mit Trockensubstanz enthält 50 mg Melphalan; Trockensubstanz: Poly(1-vinyl-2-pyrrolidon), Salzsäure. Lösungsmittel: 1 Durchstechflasche mit 10 ml Lösungsmittel enthält: Natriumcitrat, Ethanol, Propylenglycol und Wasser für Injektionszwecke.

Anwendungsgebiete: Lokalisiertes malignes Melanom der Extremitäten als regionale arterielle Perfusion. Multiples Myelom (Plasmozytom).

Gegenanzeigen: Alkeran soll nicht angewendet werden bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Arzneimittel. Alkeran soll im Hinblick auf eine erhöhte Knochenmarktoxizität bei kurz vorangegangener Radio- oder Chemotherapie nur mit Vorsicht angewendet werden. Während der Schwangerschaft soll die Anwendung von Alkeran vermieden werden, insbesondere im ersten Trimenon. In jedem individuellen Fall ist der zu erwartende Nutzen für die Mutter gegen das mögliche Risiko für den Fötus abzuwägen. Mütter sollen während der Behandlungszeit nicht stillen.

Nebenwirkungen: Als häufigste Nebenwirkung tritt Knochenmarkdepression auf, die sich als Leukopenie und Thrombopenie äußert. Alkeran ist ein stark myelosuppressives Mittel. Um eine mögliche übermäßige Knochenmarkdepression und das Risiko einer irreversiblen Knochenmarkaplasie zu vermeiden, sollen die Blutwerte sorgfältig überwacht werden. Die Blutwerte können auch nach Abbruch der Therapie weiterhin abfallen, deshalb sollte die Behandlung beim ersten Anzeichen eines starken Abfalls der Leukozyten- oder Thrombozytenwerte unterbrochen werden. 

Gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen können bei bis zu 30 % der Patienten auftreten, die Alkeran Manteltabletten in konventioneller Dosis einnehmen. 

Bei konventionellen Alkeran-Dosen tritt selten Stomatitis auf. 

Bei hohen intravenösen Alkeran-Dosen ist die höhere Inzidenz von Diarrhö, Erbrechen und Stomatitis dosislimitierend. Durch Vorbehandlung mit Cyclophosphamid kann die Schwere einer Alkeran-induzierten gastrointestinalen Schädigung eventuell vermindert werden. 

Allergische Reaktionen wie Urticaria, Ödem, Hautausschläge und anaphylaktischer Schock traten nach der Anfangs- und Folgebehandlung selten auf, insbesondere nach intravenöser Verabreichung. Über Herzstillstand ist in seltenen Fällen im Zusammenhang mit den allergischen Reaktionen berichtet worden. Gelegentlich können makulopapuläres Exanthem und Juckreiz auftreten. 

Es liegen Berichte über Lungenfibrose mit tödlichem Ausgang und über hämolytische Anämie nach Alkeran-Behandlung vor. Haarausfall kann auftreten; ist jedoch selten bei konventioneller Dosierung. Über ein subjektives und vorübergehendes Wärmegefühl und/oder Kribbeln berichteten ca. 2/3 der Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, denen hohe Dosen Alkeran über einen zentralen venösen Katheter appliziert worden waren.

Es können akute Leukämien auftreten. Dieses Risiko ist bei längerer Anwendung erhöht. 

Bei Frauen in der Prämenopause kann wegen der Einschränkung der Ovarialfunktion durch Melphalan Amenorrhö auftreten.

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln: Hohe i.v.-Melphalandosen und Nalidixinsäure haben vereinzelt zu hämorrhagischen Enterokolitiden mit Todesfolge bei Kindern geführt. Eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion wurde bei Patienten beobachtet, denen zur Vorbereitung einer Knochenmarktransplantation hochdosiertes Alkeran intravenös verabreicht wurde und die anschließend mit Ciclosporin zur Immunsuppression behandelt wurden.

Warnhinweise: Das gebrauchsfertige Infusionslösungskonzentrat enthält 5 Vol.-% Alkohol (Ethanol). Das Arzneimittel enthält Propylenglycol. Bei Überempfindlichkeit gegenüber dieser Substanz ist von der Anwendung Abstand zu nehmen.

Wichtigste Inkompatibilitäten: Die Haltbarkeit von Melphalan in Infusionslösungen ist nur begrenzt. Alkeran ist nicht kompatibel mit Dextrose-haltigen Infusionslösungen. Es soll nur mit Natriumchlorid-Infusionslösung 0,9 % m/V verwendet werden.

Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben:

Multiples Myelom (Plasmozytom):

Konventionelle Dosierung: Alkeran kann sowohl allein und intermittierend als auch in Kombination mit anderen Zytostatika angewendet werden. Es liegen Erfahrungen vor mit Dosierungen von 8 bis 30 mg/m2 KO, die in Intervallen von 2 – 6 Wochen verabreicht wurden. Bei mehreren Behandlungsschemata wird zusätzlich Prednison angewendet. Bei alleiniger Gabe von Alkeran werden üblicherweise 0,4 mg/kg KG (entspr. 16 mg/m² KO) wiederholt nach angemessenen Dosierungspausen (z. B. 1-mal alle 4 Wochen) angewendet, vorausgesetzt, die Werte für das periphere Blut haben sich wieder erholt.

Hochdosis-Therapie: Bei dieser Behandlungsform wurden im Allgemeinen einmalige intravenöse Dosen von 100 bis 200 mg/m² KO (entspricht ca. 2,5 – 5,0 mg/kg/KG) appliziert. Eine autologe Knochenmarktransplantation wird bei Dosen von oberhalb 140 mg/m² KO erforderlich. Bei eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosis halbiert werden. Wegen der mit diesen hohen Alkeran-Dosen einhergehenden schweren Myelosuppression sollte diese Behandlungsform nur spezialisierten Zentren mit angemessener Ausrüstung vorbehalten bleiben und nur von hiermit erfahrenen Ärzten durchgeführt werden.

Malignes Melanom der Extremitäten: Die regional durchzuführende hypertherme Perfusion wird beim Frühstadium des malignen Melanoms in Ergänzung zu operativen Maßnahmen angewendet sowie bei fortgeschrittener jedoch lokalisierter Erkrankung als palliative Behandlung. 

Kinder: Mit konventioneller Dosierung ist Alkeran bei Kindern nur selten indiziert. Dosierungsempfehlungen können nicht gegeben werden. Für die Behandlung mit hohen Dosen in Verbindung mit einer Knochenmarktransplantation können die für Erwachsene geltenden Dosierungsrichtlinien auf Basis der Körperoberfläche angewendet werden.

Ältere Patienten: Alkeran wird häufig mit konventioneller Dosierung bei älteren Patienten eingesetzt. Spezifische Daten mit dieser Altersgruppe liegen jedoch nicht vor. Die Erfahrungen mit hochdosiertem Alkeran bei älteren Patienten sind begrenzt. Bevor eine Therapie mit hohen intravenösen Alkeran-Dosen begonnen wird, sollte ein angemessener Allgemeinzustand und eine ausreichende Organfunktion der Patienten sichergestellt sein.

Dosierung bei Niereninsuffizienz: Die Clearance, obgleich variabel, ist bei eingeschränkter Nierenfunktion verringert. Bei konventioneller intravenöser Dosierung (8 – 40 mg/m² KO) muss bei einer mäßigen bis schweren Niereninsuffizienz die anfängliche Dosis um 50 % verringert werden. Die nachfolgende Dosierung sollte abhängig vom Blutbild des Patienten festgelegt werden. Bei hohen intravenösen Dosen (100 – 240 mg/m² KO) ist die Notwendigkeit für eine Dosisreduktion abhängig vom Ausmaß der Niereninsuffizienz und von therapeutischen Erfordernissen, außerdem davon, ob autologe Knochenmarkstammzellen reinfundiert werden. Als Anhaltspunkt kann für eine mäßige bis schwere Niereninsuffizienz (EDTA-Clearance 30 – 50 ml/min, entspricht in etwa Inulin-Clearance = glomeruläre Filtrationsrate) eine Dosisverringerung von 50 % als üblich angesehen werden. Eine ausreichende Hydratation und eine forcierte Diurese sind ebenfalls notwendig. Bei einer noch stärkeren Niereninsuffizienz (EDTA-Clearance < 30 ml/min) wird die Behandlung mit hohen Alkeran-Dosen nicht empfohlen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können unter der Alkeran-Therapie die Blutharnstoffwerte vorübergehend ansteigen und möglicherweise eine Knochenmarkdepression bewirken. Deshalb sollten bei diesen Patienten die Blutharnstoffspiegel sorgfältig überwacht werden. Deutlich erhöhte Blutharnstoffspiegel wurden zu Anfang der Behandlung bei Myelom-Patienten gemessen.

Art und Dauer der Anwendung: Alkeran ist ein stark wirksames zytotoxisches Arzneimittel. Die Anwendung von Melphalan darf nur unter sorgfältiger hämatologischer Kontrolle und von in dieser Therapie erfahrenen Ärzten erfolgen. Gegebenenfalls ist die Dosierung anzupassen; bei einem ungewöhnlich starken Abfall der Leukozyten- oder Thrombozytenwerte sollte die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden.

Alkeran kann bei Extravasation lokale Gewebeschäden verursachen; es sollte daher nicht direkt in eine periphere Vene injiziert werden. Es wird empfohlen, die Injektionslösung langsam zu einer schnelllaufenden Infusion zu geben oder über einen zentralen Zugang zu verabreichen. Die Behandlung mit hohen Dosen Alkeran soll in Anbetracht der Risiken und der Erfordernisse für eine umfassende unterstützende Behandlung spezialisierten Zentren mit angemessenen Einrichtungen vorbehalten bleiben und nur von erfahrenen Ärzten durchgeführt werden.

Bei der Hochdosis-Therapie sollten folgende Zusatzmaßnahmen in Betracht gezogen werden: medikamentöse Infektionsprophylaxe, Gabe von Blutprodukten, Aufrechterhaltung einer hohen renalen Ausscheidung während der Phase unmittelbar nach der Alkeran-Gabe mittels Hydration und forcierter Diurese.

Vor einer Hochdosis-Therapie mit Alkeran sollte sichergestellt sein, dass der Allgemeinzustand und die Organfunktion des Patienten ausreichend sind.

Vorsichtsmaßnahmen bei der Herstellung und Handhabung der Alkeran-Lösungen: Beim Umgang mit Alkeran sollen die Vorschriften zur Handhabung von Zytostatika beachtet werden. Für die sichere Anwendung von Alkeran ist zu beachten, dass das Präparat kein Konservierungsmittel enthält und die Herstellung des Infusionslösungskonzentrats und der gebrauchsfertigen Lösung zur Infusion bzw. Perfusion deshalb unter aseptischen Bedingungen möglichst in einem Laminar-Flow-Abzug erfolgen soll. Jeglicher Hautkontakt mit alkylierenden Substanzen — so auch mit Alkeran — ist zu vermeiden. Entsprechende Vorsichtsmaßnahmen bei der Zubereitung und Anwendung der Lösung sind zu treffen, wie z. B. Verwendung von PVC-Handschuhen (Gummihandschuhe sind nicht ausreichend), Schutzbrille, Gesichtsschutz, Schürze. Bei versehentlichem Hautkontakt sollen die kontaminierten Hautpartien sofort mit Seife und kaltem Wasser gewaschen werden.

Falls Alkeran versehentlich in die Augen kommt, ist sofort eine Augenspülung mit Natriumchlorid-Augenbad oder viel Wasser vorzunehmen und unverzüglich ein Arzt zu konsultieren.

Verschüttete Lösung sollte sofort mit einem feuchten Papiertuch aufgewischt werden, welches danach sicher entsorgt werden muss. Die kontaminierten Flächen müssen mit reichlich Wasser abgewaschen werden.

Herstellung des Infusionslösungskonzentrats: Es ist wichtig, dass die Trockensubstanz und das Lösungsmittel vor der Herstellung der Lösung Raumtemperatur aufweisen. Das Infusionslösungskonzentrat soll bei Raumtemperatur hergestellt werden. Hierzu werden 10 ml des der Packung beigefügten Lösungsmittels auf einmal mit Hilfe einer Injektionsspritze in die Durchstechflasche mit der Trockensubstanz gegeben und sofort solange geschüttelt, bis die Trockensubstanz vollständig aufgelöst ist. Das so erhaltene Infusionslösungskonzentrat hat einen pH-Wert von ca. 6,5 und enthält in 1 ml 5 mg Melphalan. 1 mg Melphalan entspricht 0,2 ml des Infusionslösungskonzentrats. Die Lösung hat nur eine begrenzte Haltbarkeit und sollte daher erst unmittelbar vor der Anwendung hergestellt werden. Überschüssige Lösung ist zu verwerfen. Das Infusionslösungskonzentrat soll nicht im Kühlschrank aufbewahrt werden, da hierdurch der Wirkstoff ausfallen kann.

Anwendung des Infusionslösungskonzentrats: Alkeran soll nur intravenös verabreicht werden (ausgenommen, wenn eine regionale arterielle Perfusion vorgesehen ist). Es wird empfohlen, das Infusionslösungskonzentrat langsam in eine schnelllaufende Infusionslösung direkt zu injizieren. Falls dies nicht möglich ist, kann das Infusionslösungskonzentrat auch in einem Infusionsbeutel verdünnt werden. Alkeran sollte nur zusammen mit Natriumchlorid-Infusionslösungen 0,9 % m/V verabreicht werden. Es ist nicht kompatibel mit Infusionslösungen, die Dextrose enthalten. In verdünnten Infusionslösungen hat Alkeran nur eine begrenzte Haltbarkeit und die Zersetzungsgeschwindigkeit nimmt bei Temperaturerhöhung rasch zu. Wenn Alkeran bei Raumtemperatur von ca. 25°C infundiert wird, sollte die gesamte Dauer von der Herstellung des Infusionslösungskonzentrats bis zur Beendigung der Infusion nicht länger als 1,5 Stunden betragen. Sobald eine sichtbare Trübung oder Kristallisation im Infusionslösungskonzentrat oder in der verdünnten Infusionslösung auftritt, ist die Lösung zu verwerfen. Eine Extravasation ist unbedingt zu vermeiden, da sonst lokale Gewebeschäden auftreten können. Bei schwierigem peripheren venösen Zugang sollte über einen zentralen venösen Katheter appliziert werden. Bei der Hochdosis-Therapie mit oder ohne autologer Knochenmarktransplantation wird empfohlen, Alkeran über einen zentralen venösen Zugang zu verabreichen.

Entsorgung: Überschüssige Reste von Melphalan sowie kontaminierte Materialien und Geräte sollen in deutlich gekennzeichneten Behältern sicher zwischengelagert und als Sondermüll entsorgt werden. Es wird die Hochtemperatur-Verbrennung empfohlen.

Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel: Unmittelbar nach akuter intravenöser Überdosierung treten Übelkeit und Erbrechen auf. Eine Schädigung der Magen- und Darmschleimhäute kann nachfolgen. Auch über Diarrhö, gelegentlich mit Blutung, ist nach Überdosierung berichtet worden. Als wesentliche toxische Wirkung tritt Knochenmarksuppression auf, die sich als Leukopenie, Thrombopenie und Anämie äußert. Soweit erforderlich, sollten allgemein unterstützende Maßnahmen zusammen mit Bluttransfusionen und Applikation von Thrombozytenkonzentrat eingeleitet werden. Außerdem kommen Klinikaufnahme, Infektionsprophylaxe und die Anwendung von hämatologischen Wachstumsfaktoren in Betracht. Es gibt kein spezifisches Antidot. Das Blutbild sollte mindestens 4 Wochen lang in kurzen Zeitabständen überwacht werden, jedoch solange, bis sich eine Erholung der Blutwerte abzeichnet.

Pharmakologische Eigenschaften: Melphalan kann als bifunktionelle, alkylierende Substanz über die Bildung von Carboniumzwischenstufen Guanosinbasen der DNA alkylieren und 2 DNA-Stränge miteinander verknüpfen. Die DNA-Replikation in der Zelle wird hierdurch verhindert.

Toxikologische Eigenschaften:

Mutagenität: Melphalan ist mutagen im Tierversuch. Bei mit Alkeran behandelten Patienten wurden Chromosomenaberrationen beobachtet.

Kanzerogenität: Alkeran kann, wie andere alkylierende Substanzen auch, Leukämie hervorrufen. Nach Langzeitanwendung von Alkeran wurden Fälle von akuter Leukämie bei der Behandlung von Amyloid, malignem Melanom, multiplem Myelom, Makroglobulinämie, Kältehämagglutinationskrankheit und Ovarialkarzinom beobachtet. Bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom, die mit alkylierenden Substanzen einschließlich Melphalan behandelt wurden, trat im Vergleich zu einer Behandlungsgruppe, die solche Substanzen nicht erhielt, akute Leukämie mit signifikant erhöhter Häufigkeit auf. Das Leukämierisiko muss gegen den möglichen therapeutischen Nutzen der Alkeran-Behandlung abgewogen werden.

Fertilität: Unter der Behandlung mit Alkeran wurde bei Patientinnen in der Prämenopause eine Einschränkung der Ovarialfunktion beobachtet. Bei einer signifikanten Zahl der Fälle trat Amenorrhö auf. Aufgrund einiger tierexperimenteller Studien kann geschlossen werden, dass Alkeran die Spermatogenese beeinträchtigt. Es ist daher möglich, dass Alkeran bei männlichen Patienten eine vorübergehende oder dauernde Sterilität verursacht.

Teratogenität: Untersuchungen zur Teratogenität liegen nicht vor. Jedoch ist aufgrund der mutagenen Wirkung und der strukturellen Ähnlichkeit mit anderen alkylierenden Substanzen mit teratogenem Potential das Risiko von Missbildungen bei Kindern nicht auszuschließen, wenn ein Elternteil mit Alkeran behandelt worden ist.

Pharmakokinetik: Die Pharmakokinetik intravenös verabreichten Melphalans, sowohl in konventionellen, als auch in hohen Dosen, wird am besten durch ein biexponentielles 2-Compartment-Modell wiedergegeben. Bei 8 Patienten, die eine einzelne Bolus-Dosis von 0,5 bis 0,6 mg/kg erhielten, wurden mittlere initiale und terminale Halbwertzeiten von 12,6 ± 8,8 Minuten bzw. 86,5 ± 48,8 Minuten gemessen. Maximale Plasmakonzentrationen für die Abbauprodukte Mono- und Dihydroxymelphalan traten nach ca. 60 bzw. 105 Minuten nach der intravenösen Verabreichung von Melphalan auf.

Eine ähnliche mittlere Halbwertzeit von 114 ± 24 Minuten wurde beobachtet, wenn Melphalan bei 37°C in vitro zu Patientenserum gegeben wurde. Hieraus kann man schlussfolgern, dass spontane Hydrolyse und nicht enzymatischer Metabolismus den für die Halbwertzeit beim Menschen entscheidenden Faktor darstellt.

In einer weiteren Untersuchung wurde 10 Patienten mit Ovarialkarzinomen bzw. multiplem Myelom Alkeran in Dosen von 5 bis 23 mg/m² KO (entspricht ca. 0,1 – 0,6 mg/kg) als intravenöse Infusion über 2 Minuten appliziert. Für die initialen bzw. terminalen Halbwertzeiten aus zusammengefassten Daten wurden 8,1 e 6,6 Minuten bzw. 76,9 ± 40,7 Minuten ermittelt. Das mittlere Verteilungsvolumen im steady state betrug 29,1 ± 13,6 l und das Volumen des zentralen Compartments 12,2 ± 6,5 l. Die mittlere Clearance wurde mit 342,7 ± 96,8 ml/Minute angegeben.

Bei 15 Kindern und 11 Erwachsenen, die intravenös hohe Dosen Melphalan (140 mg/m²) bei forcierter Diurese erhielten, wurden mittlere initiale und terminale Halbwertzeiten von 6,5 ± 3,6 Minuten bzw. 41,4 ± 16, 5 Minuten gemessen.

In einer weiteren Studie mit hoher Dosierung erhielten 28 Patienten wegen verschiedener maligner Erkrankungen Alkeran-Dosen von 70 bis 200 mg/m² KO als 2- bis 20-minütige Infusion. Als mittlere initiale bzw. terminale Halbwertzeit wurden 8,8 ± 6,6 bzw. 73,1 ± 45,9 Minuten ermittelt. Das mittlere Volumen für die Verteilung betrug im steady state 40,2 ± 18,3 l und für das zentrale Compartment 18,2 ± 11,7 l. Die mittlere Clearance wurde in dieser Studie mit 564,6 ± 159,1 ml/Minute ermittelt.

Nach hyperthermer (39°C) Perfusion der unteren Gliedmaßen betrugen die initialen bzw. terminalen Halbwertzeiten 3,6 ± 1,5 Minuten bzw. 46,5 ± 17,2 Minuten. In dieser Untersuchung wurden 11 Patienten mit fortgeschrittenem malignen Melanom mit 1,75 mg/kg KG perfundiert. Die Volumina für die Verteilung und das zentrale Compartment betrugen 2,87 ± 0,8 l bzw. 1,01 ± 0,28 l, und die mittlere Clearance wurde mit 55,0 ± 9,4 ml/Minute angegeben.

Sonstige Hinweise: Frauen sollten während der Behandlung mit Alkeran nicht schwanger werden. Männer sollten während der Behandlung mit Alkeran und bis zu 6 Monate danach keine Kinder zeugen.

Dauer der Haltbarkeit: Alkeran, Trockensubstanz und Lösungsmittel, hat eine Haltbarkeit von 3 Jahren.

Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise: Nicht über +30°C und vor Licht geschützt lagern und aufbewahren.

Darreichungsformen und Packungsgrößen: Alkeran^® 50 i.v. Packung mit 1 Durchstechflasche mit Trockensubstanz und 1 Durchstechflasche mit Lösungsmittel

Hinweis: Dieses Arzneimittel ist nach den gesetzlichen Übergangsvorschriften im Verkehr. Die behördliche Prüfung auf pharmazeutische Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit ist noch nicht abgeschlossen.

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Copyright © 2007 Ralf Rebmann
Stand: 21. Oktober 2007