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Alkeran® 2 mg Alkeran® 5 mg Wirkstoff: Melphalan Stoff- oder Indikationsgruppe: Stickstofflostderivat, alkylierende Substanz, Zytostatikum Arzneilich wirksame Bestandteile: Alkeran 2 mg: 1 Manteltablette enthält 2 mg Melphalan; Lactose, Maisstärke, Poly(1-vinyl-2-pyrrolidon), Magnesiumstearat, Erythrosin-Aluminiumsalz (E 127), Gelatine. Alkeran 5 mg: 1 Manteltablette enthält 5 mg Melphalan; Lactose, Maisstärke, Poly(1-vinyl-2-pyrrolidon), Magnesiumstearat, Erythrosin-Aluminiumsalz (E 127), Gelatine. Anwendungsgebiete: Multiples Myelom (Plasmozytom), Ovarialkarzinom, Mammakarzinom (besonders zur postoperativen adjuvanten Therapie). Gegenanzeigen: Alkeran soll nicht angewendet werden bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Arzneimittel. Alkeran soll im Hinblick auf eine erhöhte Knochenmarktoxizität bei kurz vorangegangener Radio- oder Chemotherapie nur mit Vorsicht angewendet werden. Während der Schwangerschaft soll die Anwendung von Alkeran vermieden werden, insbesondere im ersten Trimenon. In jedem individuellen Fall ist der zu erwartende Nutzen für die Mutter gegen das mögliche Risiko für den Fötus abzuwägen. Mütter sollen während der Behandlungszeit nicht stillen. Nebenwirkungen: Als häufigste Nebenwirkung tritt Knochenmarkdepression auf, die sich als Leukopenie und Thrombopenie äußert. Alkeran ist ein stark myelosuppressives Mittel. Um eine mögliche übermäßige Knochenmarkdepression und das Risiko einer irreversiblen Knochenmarkaplasie zu vermeiden, sollen die Blutwerte sorgfältig überwacht werden. Die Blutwerte können auch nach Abbruch der Therapie weiterhin abfallen, deshalb sollte die Behandlung beim ersten Anzeichen eines ungewöhnlich starken Abfalls der Leukozyten- oder Thrombozytenwerte unterbrochen werden. Gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen können bei bis zu 30 % der Patienten auftreten, die Alkeran Manteltabletten in konventioneller Dosis einnehmen. Bei konventionellen Alkeran-Dosen tritt selten Stomatitis auf. Bei hohen intravenösen Alkeran-Dosen ist die höhere Inzidenz von Diarrhö, Erbrechen und Stomatitis dosislimitierend. Durch Vorbehandlung mit Cyclophosphamid kann die Schwere einer Alkeran-induzierten gastrointestinalen Schädigung eventuell vermindert werden. Allergische Reaktionen wie Urtikaria, Ödem, Hautausschläge und anaphylaktischer Schock traten bei der Anfangs- und Folgebehandlung selten auf, insbesondere bei intravenöser Alkeran-Behandlung. Über Herzstillstand ist in seltenen Fällen im Zusammenhang mit den allergischen Reaktionen berichtet worden. Gelegentlich können makulopapuläres Exanthem und Juckreiz auftreten. Es liegen Berichte über Lungenfibrose mit tödlichem Ausgang und über hämolytische Anämie nach Alkeran-Behandlung vor. Haarausfall kann auftreten; ist jedoch selten bei konventioneller Dosierung. Über ein subjektives und vorübergehendes Wärmegefühl und/oder Kribbeln berichteten ca. 2/3 der Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, denen hohe Dosen Alkeran über einen zentralen venösen Katheter appliziert worden waren. Es können akute Leukämien auftreten. Dieses Risiko ist bei längerer Anwendung erhöht. Bei Frauen in der Prämenopause kann wegen der Einschränkung der Ovarialfunktion durch Melphalan Amenorrhö auftreten. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln: Hohe i.v.-Melphalandosen und Nalidixinsäure haben vereinzelt zu hämorrhagischen Enterokolitiden mit Todesfolge bei Kindern geführt. Eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion wurde bei Patienten beobachtet, denen zur Vorbereitung einer Knochenmarktransplantation hochdosiertes Alkeran intravenös verabreicht wurde und die anschließend mit Ciclosporin zur Immunsuppression behandelt wurden. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben: Nach oraler Verabreichung kann die Resorption interindividuell variieren. Um sicherzustellen, dass therapeutisch wirksame Plasmaspiegel erreicht werden, kann es erforderlich sein, die Dosis solange vorsichtig zu erhöhen, bis eine Myelosuppression auftritt. Da Alkeran myelosuppressiv wirkt, ist es erforderlich, während der Therapie häufig Kontrollen des Blutbildes durchzuführen. Gegebenenfalls ist die Verabreichung zu unterbrechen oder die Dosis anzupassen. Multiples Myelom (Plasmozytom): Üblicherweise werden 0,15 mg/kg KG/Tag über 4 Tage eingenommen, wobei die Tagesdosen auf mehrere Einnahmen über den Tag verteilt werden. Diese Behandlung wird alle 6 Wochen wiederholt. Es sind auch zahlreiche andere Dosierungsschemata in der Literatur beschrieben. Diese kann auf Anfrage zur Verfügung gestellt werden. Die Kombinationsbehandlung zusammen mit Prednison könnte wirksamer sein als die Alkeran-Monotherapie. In der Regel werden Alkeran und Prednison intermittierend verabreicht. Eine ausgedehnte Behandlung über 1 Jahr hinaus scheint bei Patienten, die bereits auf die Therapie angesprochen haben, nicht zu weiteren Verbesserungen zu führen. Ovarialkarzinom: Als übliche Dosierung werden 0,2 mg/kg KG/Tag über 5 Tage eingenommen. Diese Behandlung wird alle 4 – 8 Wochen wiederholt oder sobald sich die Blutwerte wieder gebessert haben. Mammakarzinom: Die tägliche Dosis beträgt 0,15 mg/kg KG oder 6 mg/m2 KO und wird über 5 Tage verabreicht. Diese Behandlung wird alle 6 Wochen wiederholt. Die Dosis ist zu verringern, sobald eine Knochenmarktoxizität festgestellt wird. Kinder: Mit konventioneller Dosierung ist Alkeran bei Kindern nur selten indiziert. Dosierungsempfehlungen können nicht gegeben werden. Ältere Patienten: Alkeran wird häufig mit konventioneller Dosierung bei älteren Patienten eingesetzt. Spezifische Daten mit dieser Altersgruppe liegen jedoch nicht vor. Dosierung bei Niereninsuffizienz: Die Clearance, obgleich variabel, ist bei eingeschränkter Nierenfunktion verringert. Aufgrund der vorliegenden pharmakokinetischen Daten kann eine generelle Verringerung der Dosis bei der oralen Applikation nicht empfohlen werden. Jedoch sollte die Behandlung mit einer verringerten Dosis begonnen werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können unter der Alkeran-Therapie die Blutharnstoffwerte vorübergehend ansteigen und möglicherweise eine Knochenmarkdepression bewirken. Deshalb sollten bei diesen Patienten die Blutharnstoffspiegel sorgfältig überwacht werden. Deutlich erhöhte Blutharnstoffspiegel wurden zu Anfang der Behandlung bei Myelom-Patienten gemessen. Art und Dauer der Anwendung: Alkeran ist ein stark wirksames zytotoxisches Arzneimittel. Die Anwendung von Melphalan darf nur unter sorgfältiger hämatologischer Kontrolle und von in dieser Therapie erfahrenen Ärzten erfolgen. Gegebenenfalls ist die Dosierung anzupassen; bei einem ungewöhnlich starken Abfall der Leukozyten- oder Thrombozytenwerte sollte die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden. Die Tagesdosen sollten auf mehrere Einnahmen über den Tag verteilt werden. Beim Umgang mit Alkeran sollen die Vorschriften zur Handhabung von Zytostatika beachtet werden. Solange die äußere Tablettenschicht unbeschädigt ist, besteht kein Risiko bei der Handhabung der Tabletten. Die Tabletten sollen nicht zerbrochen oder zerkaut werden. Durch eine Einnahme der Alkeran Manteltabletten unmittelbar nach einer Mahlzeit wird die Resorption des Wirkstoffs verzögert und insgesamt auch verringert. Daher wird empfohlen, die Manteltabletten mindestens ½ Stunde vor einer Mahlzeit einzunehmen. Entsorgung: Nicht mehr verwendbare Alkeran Manteltabletten sollen in deutlich gekennzeichneten Behältern sicher zwischengelagert und als Sondermüll entsorgt werden. Es wird die Hochtemperatur-Verbrennung empfohlen. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel: Nach akuter oraler Überdosierung können Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö auftreten. Als wesentliche toxische Wirkung tritt Knochenmarksuppression auf, die sich als Leukopenie, Thrombopenie und Anämie äußert. Soweit erforderlich, sollten allgemein unterstützende Maßnahmen zusammen mit Bluttransfusionen und Applikation von Thrombozytenkonzentrat eingeleitet werden. Außerdem kommen Klinikaufnahme, Infektionsprophylaxe und die Anwendung von hämatologischen Wachstumsfaktoren in Betracht. Es gibt kein spezifisches Antidot. Das Blutbild sollte mindestens 4 Wochen lang in kurzen Zeitabständen überwacht werden, jedoch solange, bis sich eine Erholung der Blutwerte abzeichnet. Pharmakologische Eigenschaften: Melphalan kann als bifunktionelle, alkylierende Substanz über die Bildung von Carboniumzwischenstufen Guanosinbasen der DNA alkylieren und 2 DNA-Stränge miteinander verknüpfen. Die DNA-Replikation in der Zelle wird hierdurch verhindert. Toxikologische Eigenschaften: Mutagenität: Melphalan ist mutagen im Tierversuch. Bei mit Alkeran behandelten Patienten wurden Chromosomenaberrationen beobachtet. Kanzerogenität: Alkeran kann, wie andere alkylierende Substanzen auch, Leukämie hervorrufen. Nach Langzeitanwendung von Alkeran wurden Fälle von akuter Leukämie bei der Behandlung von Amyloid, malignem Melanom, multiplem Myelom, Makroglobulinämie, Kältehämagglutinationskrankheit und Ovarialkarzinom beobachtet. Bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom, die mit alkylierenden Substanzen einschließlich Melphalan behandelt wurden, trat im Vergleich zu einer Behandlungsgruppe, die solche Substanzen nicht erhielt, akute Leukämie mit signifikant erhöhter Häufigkeit auf. Das Leukämierisiko muss gegen den möglichen therapeutischen Nutzen der Alkeran-Behandlung abgewogen werden. Fertilität: Unter der Behandlung mit Alkeran wurde bei Patientinnen in der Prämenopause eine Einschränkung der Ovarialfunktion beobachtet. Bei einer signifikanten Zahl der Fälle trat Amenorrhö auf. Aufgrund einiger tierexperimenteller Studien kann geschlossen werden, dass Alkeran die Spermatogenese beeinträchtigt. Es ist daher möglich, dass Alkeran bei männlichen Patienten eine vorübergehende oder dauernde Sterilität verursacht. Teratogenität: Untersuchungen zur Teratogenität liegen nicht vor. Jedoch ist aufgrund der mutagenen Wirkung und der strukturellen Ähnlichkeit mit anderen alkylierenden Substanzen mit teratogenem Potential das Risiko von Missbildungen bei Kindern nicht auszuschließen, wenn ein Elternteil mit Alkeran behandelt worden ist. Pharmakokinetik: Die systemische Verfügbarkeit von Melphalan ist nach oraler Applikation extrem variabel. Dies trifft sowohl für die Zeitspanne von der Einnahme bis zum ersten Auftreten des Wirkstoffs im Plasma zu, die in einer Studie mit 14 Patienten von wenigen Minuten bis zu 6 Stunden reichte, als auch für die Plasmaspitzenkonzentration, die nach oraler Gabe von 0,6 mg/kg zwischen 70 und 630 ng/ml variierte. In dieser Untersuchung wurde als mittlere Bioverfügbarkeit 56 ± 26 % ermittelt. Die terminale Plasmahalbwertzeit betrug 90 ± 57 Minuten. Im 24 Stunden-Urin wurden 11 % des Wirkstoffs nachgewiesen. Als Biotransformationsprodukte treten im Plasma und im Urin das Monohydroxy- und das Dihydroxyderivat des Melphalan auf. Aus dem Vergleich mit einer In-vitro-Untersuchung, bei der Melphalan bei 37°C Patientenserum zugesetzt wurde, lässt sich schlussfolgern, dass die spontane Hydrolyse und nicht die enzymatische Metabolisierung entscheidend für den Abbau ist. Durch Cimetidin können die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Melphalan und die Plasmahalbwertzeit verringert werden. Sonstige Hinweise: Frauen sollten während der Behandlung mit Alkeran nicht schwanger werden. Männer sollten während der Behandlung mit Alkeran und bis zu 6 Monate danach keine Kinder zeugen. Dauer der Haltbarkeit: Alkeran 2 mg und Alkeran 5 mg, Manteltabletten, haben eine Haltbarkeit von 3 Jahren. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise: Bei 2 – 8°C und trocken lagern und aufbewahren. Darreichungsformen und Packungsgrößen: Alkeran® 2 mg, 25 Manteltabletten (Tabletten-Code: Wellcome A2A) Alkeran® 5 mg, 25 Manteltabletten (Tabletten-Code: Wellcome B2A) |
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