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CYCLOPHOSPHAMID-biosyn Wirkstoff: Cyclophosphamid(2-[Bis(2-chlorethyl)amino]-2 H-1,3,2-oxazaphosphinan-2-oxid, C7H15Cl2N2O2P) Stoff- oder Indikationsgruppe: Alkylierend wirkendes Oxazaphosphorin-Derivat mit zytostatischer Wirksamkeit. Wirksame Bestandteile nach Art und Menge: 1 Dragee enthält 50 mg Cyclophosphamid · 1 H2O; Lactose, Maisstärke, Talkum, Formalin-Casein, Magnesiumstearat, Methylcellulose, Schellack, arabisches Gummi, Carmellose-Natrium, Farbstoff E 171, Paraffin. Anwendungsgebiete: Lymphogranulomatose (Morbus Hodgkin), Lymphosarkome (Non-Hodgkin-Sarkome), akute und chronische lymphatische und myeloische Leukämie, Karzinome (metastasierende solide Tumoren wie Mamma-, Ovarial-, Bronchialkarzinome, Seminome, Teratome, Neuroblastome, Weichteil- und Knochensarkome). Gegenanzeigen: Gravidität und Laktation, akute Infektionen, schwere Knochenmarkdepression, schwere Blutbildveränderungen, hämorrhagische Zystitis, schwere Nieren- und Leberinsuffizienz. Bei Patienten im geschlechtsreifen Alter sollten empfängnisverhütende Maßnahmen getroffen werden, die nach Beendigung der CYCLOPHOSPHAMID-biosyn-Therapie mindestens 6 Monate aufrechterhalten werden müssen. Nebenwirkungen: Bei einer Tagesdosis von bis zu 5 mg pro kg Körpergewicht mit dem Therapieziel einer Chemoimmunstimulation werden im allgemeinen keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet. Bei einer niedrigen Dosierung über längere Zeit sollten die karzinogenen und mutagenen Wirkungen in Betracht gezogen werden. Häufige Nebenwirkungen bei hoher Dosierung: Bei Verwendung höherer Dosen von CYCLOPHOSPHAMID-biosyn unter zytostatischer Zielsetzung kann es zu Übelkeit, Erbrechen oder Kopfschmerzen kommen. Diese Nebenwirkungen können durch die Gabe von Antiemetika in den meisten Fällen reduziert werden. Der ebenfalls unter höheren Dosen auftretende Haarausfall bildet sich meist schon während der Behandlung zurück. Unter der Therapie sollten die Leukozytenwerte häufig kontrolliert werden. Bei Werten unter 2000 Leukozyten/ml sollte CYCLOPHOSPHAMID-biosyn abgesetzt werden. In diesen Fällen können Gammaglobuline oder Leukozyten-Konzentrate bzw. Vollblut infundiert werden; zusätzlich ist einer Infektion durch Gabe von Antibiotika bzw. Immunstimulanzien vorzubeugen. Auch bei einer hämorrhagischen Zystitis ist die Behandlung abzubrechen. Zur Vorbeugung können größere Flüssigkeitsmengen, die Gabe von Mesna, eine Alkalisierung des Harns und häufige Blasenentleerung empfohlen werden. Auch eine Blasenspülung mit Sulfhydryl-haltigen Mitteln hat sich als günstig erwiesen. Seltene Nebenwirkungen bei hoher Dosis: Leichte Leberparenchymschäden, Störungen der Spermatogenese und der Ovulation, Nierenschädigungen bei Patienten, die bereits vor der Behandlung eine Nierenfunktionsstörung zeigten. Es wird deshalb empfohlen, vor Beginn der Behandlung die Nierenfunktion zu überprüfen. Bei extrem hoher Dosierung kann CYCLOPHOSPHAMID-biosyn auch toxisch auf die Myokardmuskulatur wirken. Pigmentierung von Handflächen, Fingernägeln und Fußsohlen sowie interstitielle Lungenfibrose können ebenfalls auftreten. CYCLOPHOSPHAMID-biosyn ist der Gruppe der alkylierenden Zytostatika zuzurechnen. Diese Substanzen haben mutagene Wirkungen. Bei vorliegender Schwangerschaft können Missbildungen beim ungeborenen Kind auftreten. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln: Die gleichzeitige Gabe von knochenmarksuppressiven Zytostatika erhöht die Toxizität von CYCLOPHOSPHAMID-biosyn. Auch die gleichzeitige Behandlung mit Barbiturathaltigen Schlafmitteln oder Halothan kann zu einer Zunahme der Toxizität führen. Die Halbwertszeit der Ausscheidung von CYCLOPHOSPHAMID-biosyn wird durch eine gleichzeitige Behandlung mit Allopurinol erhöht. Außerdem wird die blutzuckersenkende Wirkung von Sulfonyl-Harnstoffen bei gleichzeitiger Cyclophosphamid-Therapie verstärkt. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben: Chemoimmunstimulation: Zur Chemoimmunstimulation, d. h. zur selektiven Schädigung von T-Suppressor-Lymphozyten (T8), sollte eine Tagesdosis von 5 mg pro kg Körpergewicht nicht überschritten werden. Der Effekt der Chemoimmunstimulation kann durch zusätzliche Gabe von Immunstimulanzien und Zytokinen gesteigert werden. Nebenwirkungen sind bei dieser Dosierung nicht zu erwarten. Hochdosierte antineoplastische Therapie: Die Anwendung von hochdosiertem CYCLOPHOSPHAMID-biosyn sollte ausschließlich durch Ärzte mit Erfahrung in der antineoplastischen Chemotherapie erfolgen. Die Dosierung beträgt 50 – 400 mg (1 – 8 Dragees), ggf. mehr. Die individuelle Dosierung sollte nach den Angaben der entsprechenden Schemata unter Berücksichtigung des Allgemeinzustandes des Patienten und seines Blutbildes entsprechend variiert werden. Bei Kombination mit anderen knochenmarksuppressiven Zytostatika muss die Dosis von CYCLOPHOSPHAMID-biosyn reduziert werden. Die hochdosierte Cyclophosphamid-Therapie sollte durch mindestens wöchentliche Kontrolluntersuchungen des Blutbildes sowie des Harnsediments (Erythrozyten) begleitet werden. Bei einer Leukozytenzahl unter 2000/ml sollte die Gabe von CYCLOPHOSPHAMID-biosyn unterbrochen werden. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann es zu einer Kumulation und damit zu einer höheren Toxizität von CYCLOPHOSPHAMID-biosyn kommen. Auch in diesen Fällen sollte die Dosis reduziert werden. Erhaltungstherapie: Bei der Erhaltungstherapie hat sich die tägliche Gabe von 50– 200 mg CYCLOPHOSPHAMID-biosyn (1 – 4 Dragees) als günstig erwiesen. Art und Dauer der Anwendung: CYCLOPHOSPHAMID-biosyn Dragees werden unzerkaut vorzugsweise ½ – 1 Stunde vor den Mahlzeiten (möglichst morgens) mit Wasser eingenommen. Milch ist als Flüssigkeit zur Einnahme des Präparates nicht geeignet. Auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr während der Cyclophosphamid-Behandlung sollte geachtet werden. Chemoimmunstimulation: Der Einsatz von CYCLOPHOSPHAMID-biosyn in der Chemoimmunstimulation bedingt eine Behandlungszeit von 1 – 3 Tagen. Nach 3 –4 Wochen kann dieser Behandlungszyklus wiederholt werden. Hochdosierte antineoplastische Therapie: Die Dauer und Häufigkeit der Behandlung richtet sich nach den Vorgaben der einzelnen Polychemotherapie-Schemata. Bei hochdosierter Mono- oder Polychemotherapie stellt im allgemeinen die Schädigung des Blutbildes den limitierenden Faktor dar. Außerdem kann durch eine mangelhafte Verträglichkeit ein Therapieabbruch indiziert sein. Erhaltungstherapie: Die Erhaltungstherapie kann über 1 –3 Wochen hinweg, in Abhängigkeit von der Dosierung, fortgeführt werden. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel: Eine Überdosierung führt zu einer Intensivierung der beschriebenen Nebenwirkungen. Zur Reduzierung der Nebenwirkungen werden Bluttransfusionen empfohlen. Außerdem sollte zur Vermeidung urotoxischer Nebenwirkungen Mesna verabreicht werden. Bei akuter Überdosierung sollte versucht werden, mit Hilfe der Dialyse die Ausscheidung von Cyclophosphamid zu beschleunigen. Während die renale Clearance bei 5 – 11 ml/min liegt, konnte durch Einsatz der Dialyse eine zwischen 7- und 18mal höhere Ausscheidungsrate erzielt werden. Nach der 6stündigen Dialyse sind 2/3 bis 3/4 des eingenommenen Cyclophosphamids entfernt. Pharmakodynamik: Cyclophosphamid ist den alkylierend wirkenden Oxazaphosphorinen zuzurechnen. Damit beruht seine zytostatische Wirksamkeit in erster Linie auf der Alkylierung der DNS. Daneben werden andere Wirkmechanismen wie Hemmung von Chromatin-Umbauprozessen oder Hemmung von DNS-Polymerasen diskutiert. Pharmakokinetik: CYCLOPHOSPHAMID-biosyn wird nach oraler Applikation aus dem Magen-Darm-Trakt vollständig resorbiert. Die orale Applikation ist der i.v.-Gabe bioäquivalent. Nach Resorption muss es im Organismus zur Wirkform umgewandelt werden. Die Wirkform, das 4-Hydroxycyclophosphamid, wird in der Leber durch den Einfluss mikrosomaler Enzyme gebildet. Patienten, die eine geschädigte Leberfunktion aufweisen, sind deshalb u. U. nicht in der Lage, die aktive Form zu synthetisieren. Die mittlere Halbwertszeit von Cyclophosphamid im Serum liegt bei durchschnittlich 4 – 8 Stunden. Die Ausscheidung von Cyclophosphamid und seinen Metaboliten erfolgt zum größten Teil über die Nieren. Toxikologie: Im Vergleich zu anderen Zytostatika ist die akute Toxizität von Cyclophosphamid verhältnismäßig gering. Die chronische Gabe toxischer Dosen führt zu Leberläsionen im Sinne einer Verfettung mit anschließender Nekrose. Die Schwelle für die hepatotoxische Wirkung liegt im Tierversuch zwischen 10 mg und 100 mg pro kg Körpergewicht. Sonstige Hinweise: In niedrigen Dosierungen wirkt Cyclophosphamid chemoimmunstimulierend durch selektive Schädigung der T-Suppressor-Lymphozyten. Dadurch kann die immunstimulierende Wirkung von Immunstimulanzien wie z. B. BCG, KLH, xenogenen Peptiden oder von Zytokinen wie Interferonen oder Interleukinen gesteigert werden. In hoher Dosierung bewirkt Cyclophosphamid bei einer Vielzahl solider Tumoren und bei Hämoblastosen objektivierbare Voll- oder Teilremissionen. Die zytostatische Wirksamkeit von hochdosiertem CYCLOPHOSPHAMID-biosyn kann durch Kombination mit anderen Zytostatika bei bestimmten Tumoren verbessert werden. Leukozyten-Kontrollen müssen bei der Behandlung regelmäßig durchgeführt werden, zunächst in Abständen von 5 – 7 Tagen, bei Werten unter 3000/ml in Abständen von 2 Tagen. Bei der Dauerbehandlung genügen im allgemeinen Kontrollen in Abständen von etwa 14 Tagen. Bei sich abzeichnender Knochenmark-Schädigung sollte auch eine Thrombopenie durch entsprechende Kontrollen überwacht werden. Das Harnsediment sollte auf Erythrozyten untersucht werden. Da Cyclophosphamid teratogen wirkt, müssen bei Patienten im geschlechtsreifen Alter während und bis mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie empfängnisverhütende Maßnahmen ergriffen werden. Bei gestörter Leber- und Nierenfunktion sollten die Behandlung unter reduzierter Dosis durchgeführt und Störungen des Elektrolythaushaltes korrigiert werden. Dauer der Haltbarkeit: CYCLOPHOSPHAMID-biosyn Dragees sind 2 Jahre haltbar. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise: CYCLOPHOSPHAMID-biosyn Dragees sollten vor Licht geschützt bei einer Temperatur von nicht über +25°C aufbewahrt werden. Darreichungsformen und Packungsgrößen: Packung mit 50 Dragees N 2, Packung mit 100 Dragees N 3 |
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