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CYCLOSTIN® 100-N CYCLOSTIN® 200-N CYCLOSTIN® 500-N CYCLOSTIN® 1000-N Wirkstoff: Cyclophosphamid Stoff- oder Indikationsgruppe: Zytostatikum aus der Gruppe der Alkylanzien Arzneilich wirksamer Bestandteil nach Art und Menge: 1 Injektions-Flasche CYCLOSTIN® 100-N / 200-N / 500-N / 1000-N mit 152 mg / 304 mg / 760 mg / 1520 mg Trockensubstanz enthält 107 mg / 214 mg / 535 mg / 1070 mg Cyclophosphamid 1 H2O (entsprechend 100 mg / 200 mg / 500 mg / 1000 mg Cyclophosphamid wasserfrei); 45 mg / 90 mg / 225 mg / 450 mg Natriumchlorid Anwendungsgebiete: Cyclophosphamid ist in Kombination mit weiteren antineoplastisch wirksamen Arzneimitteln bei der Chemotherapie folgender Tumoren angezeigt:
Gegenanzeigen:
Cyclophosphamid sollte nur mit Vorsicht bei älteren oder geschwächten Patienten angewandt werden sowie bei Patienten, die zuvor eine Bestrahlungsbehandlung erhielten. Besondere Vorsicht ist ebenfalls bei Patienten mit Diabetes mellitus, Leber- oder Nierenschädigung geboten. Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung: Wegen der porphyrogenen Wirkung von Cyclophosphamid ist bei der Behandlung von Patienten mit akuter Porphyrie Vorsicht geboten. Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit: Cyclophosphamid kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monaten danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität nach Therapie mit Cyclophosphamid über eine Spermakonservierung beraten zu lassen. Cyclophosphamid sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen auf das Kind erfolgen. Frauen dürfen während der Behandlung mit Cyclophosphamid nicht schwanger werden. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen. Während der Behandlung darf nicht gestillt werden. Nebenwirkungen: Hämatologische Nebenwirkungen: Die Myelosuppression ist häufig dosislimitierend und äußert sich vor allem in einem Abfall der Leukozytenzahl. Der stärkste Leukozytenabfall tritt ca. 1 bis 2 Wochen nach Behandlungsbeginn auf und ist in der Regel innerhalb von 3 bis 4 Wochen reversibel. Als Zeichen der Myelosuppression wurden auch Anämie und Thrombozytopenie beobachtet. Gastrointestinale Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Diarrhöe, Obstipation und Mukositis sind meist dosisabhängig und treten häufig auf. Es gibt Einzelfallberichte von hämorrhagischer Kolitis und Ulcerationen an der Mundschleimhaut. Urogenitaltrakt: Das Auftreten von therapeutischen Blasenentzündungen nach Gabe von Cyclophosphamid ist häufig und erfordert eine Unterbrechung der Behandlung. Cyclophosphamid und dessen Metabolite rufen nach Ausscheidung in den Urin in der Blase Veränderungen wie Blasenwandödem, suburotheliale Blutungen, interstitielle Entzündungen mit Fibrosen sowie schließlich Blasenwandstarre hervor. Die Zystitis ist zunächst abakteriell, eine sekundäre Keimbesiedelung kann erfolgen. Es gibt Einzelfallberichte über hämorrhagische Zystitis mit Todesfolge. Gelegentlich wurde über Schädigungen der Nieren (insbesondere bei vorbestehender Nierenfunktionsstörung) nach Gabe von Cyclophosphamid berichtet. Die Verabreichung von Mesna, starke Hydratation und Alkalisierung des Urins können die Häufigkeit und den Ausprägungsgrad dieser urotoxischen Nebenwirkungen deutlich herabsetzen. Bei gleichzeitiger Gabe von Diuretika darf der Urin jedoch nicht alkalisiert werden, da die Gefahr einer verstärkten Blasentoxizität besteht. Hepatotoxizität: Selten wurde über Leberfunktionsstörungen berichtet, die sich in einem Anstieg der entsprechenden Laborwerte äußerten (SGOT, SGPT, gamma-GT, alkalische Phosphatase, Bilirubin). In einem Einzelfall wurde die Aktivierung einer chronischen Hepatitis C im Zusammenhang mit Cyclophosphamid beschrieben. Herz-Kreislauf: Über das Auftreten einer sekundären zytostatika-induzierten Kardiomyopathie wurde insbesondere nach hohen Cyclophosphamid-Gaben (120 bis 240 mg/kg Körpergewicht) berichtet. Auch über hämorrhagische Myo- und Pericarditiden ist berichtet worden. Erhöhte kardiotoxische Wirkung von Cyclophosphamid tritt insbesondere bei Kombination mit anderen, potentiell kardiotoxischen Substanzen (Anthrazykline, Fluorouracil) sowie bei vorhergehender Bestrahlungsbehandlung der Herzregion auf. Wenngleich Myokardschädigung durch Cyclophosphamid-Gaben ein seltenes Ereignis ist, ist bei Patienten mit kardialen Problemen eine strenge Überwachung der Herzfunktion angezeigt. Zweittumoren: Wie generell bei zytostatischer Therapie besteht auch bei Gabe von Cyclophosphamid das Risiko, dass als Spätfolge der Therapie Zweittumoren auftreten können. Ein erhöhtes Risiko besteht für das Auftreten von akuten Leukämien und Blasenkarzinomen. Metabolische Störungen: Insbesondere bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphomen oder Leukämien kann es auch zum Anstieg des Harnsäurespiegels infolge eines "rapid-tumour-lysis Syndroms" kommen. Die Folgen einer Hyperurikämie können jedoch durch adäquate Hydratation, Alkalisierung des Harns und/oder Allopurinol-Gaben beherrscht werden. Sonstige Nebenwirkungen: Der häufig auftretende Haarausfall ist meist reversibel. Über Pigmentveränderungen von Handflächen, Fingernägeln und Fußsohlen wurde berichtet. Außerdem wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet:
Hinweis: Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln: Die myelosuppressive Wirkung von Cyclophosphamid kann bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol oder Hydrochlorothiazid verstärkt werden. Bei vorausgehender oder gleichzeitiger Behandlung mit Phenobarbital, Phenytoin oder Chloralhydrat besteht die Möglichkeit verstärkter Verstoffwechslung durch Induktion mikrosomaler Leberenzyme mit der Folge einer verstärkten Cyclophosphamid-Wirkung durch erhöhte Bildung aktiver alkylierender Metabolite von Cyclophosphamid. Die gleichzeitige Gabe von Chloramphenicol bewirkt eine Verlängerung der Halbwertszeit von Cyclophosphamid und verzögerter Metabolisierung. Häufige Nebenwirkungen von Cyclophosphamid sind Entzündungen der Darmschleimhaut. Bei gleichzeitiger Gabe von Digoxin kann es daher zu Unterdosierung infolge Malabsorption kommen. Für einen Fall gleichzeitiger Gabe von Cyclophosphamid und Indomethacin ist eine lebensbedrohliche Hyponatriämie beschrieben worden. Doxorubicin verstärkt die potentielle Kardiotoxizität von Cyclophosphamid. Eine Verstärkung der kardiotoxischen Wirkung wird auch bei vorhergehender Bestrahlungsbehandlung der Herzregion angenommen. Die blutzuckersenkende Wirkung von Sulfonylharnstoffen kann verstärkt werden. Die gleichzeitige Impfung mit Influenza-Vakzine und Gabe von Immunsuppressiva wie Cyclophosphamid führt zu vermindertem Ansprechen auf die Vakzine. Bei gleichzeitiger Gabe depolarisierender Muskelrelaxantien (z. B. Succinylcholinhalogenid) kann es über eine Verringerung der Pseudocholinesterasekonzentration zu einer länger anhaltenden Apnoe kommen. Warnhinweise: Tritt unter der Behandlung mit Cyclophosphamid eine Zystitis mit Mikro- oder Makrohämaturie auf, sollte die Therapie bis zur Normalisierung abgebrochen werden. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben: Die Dosierung muss stets individuell erfolgen. Es gelten folgende Dosierungsempfehlungen: Ein übliches Therapieschema ist die intravenöse Gabe von 400 bis 1000 mg Cyclophosphamid/m² Körperoberfläche (KOF) als Einzeldosis alle 21 bis 28 Tage. Kinder und Erwachsene erhalten die gleiche Dosis bezogen auf die Körperoberfläche. Die Dosis ist der Indikation, dem angewandten Kombinationschemotherapieplan und dem Zustand des Patienten individuell anzupassen. Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion ist die Dosis von Cyclophosphamid zu reduzieren. Eingeschränkte Leberfunktion: Eine gebräuchliche Empfehlung ist die Dosisreduktion um 25 % bei einem Serumbilirubinwert von 3,1 bis 5 mg pro 100 ml. Eingeschränkte Nierenfunktion: Eine übliche Empfehlung ist die Dosisreduktion um 50 % bei einer glomerulären Filtrationsrate von unter 10 ml pro Minute. Art und Dauer der Anwendung: Die Anwendung von CYCLOSTIN® sollte nur durch oder unter der Aufsicht von erfahrenen Onkologen erfolgen. CYCLOSTIN® wird intravenös angewendet. Die Applikation kann als Bolusinjektion oder als Kurzinfusion erfolgen. Auf eine reichliche Flüssigkeitsaufnahme vor, während und nach der Behandlung ist zu achten, ebenso auf regelmäßige Blasenentleerungen. Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt. Sie richtet sich u. a. nach der Indikation, dem angewandten Kombinationschemotherapieplan und dem Zustand des Patienten. Zur Herstellung einer injektionsfertigen Lösung wird der Trockensubstanz die entsprechende Menge Wasser für Injektionszwecke zugesetzt. Dabei werden zu CYCLOSTIN® 100-N 5 ml, CYCLOSTIN® 200-N 10 ml, CYCLOSTIN® 500-N 25 ml und CYCLOSTIN® 1000-N 50 ml Wasser für Injektionszwecke zugesetzt. Die Trockensubstanz ist durch kräftiges Schütteln aufzulösen. Wenn sich innerhalb einer Minute keine klare Lösung bildet, sollte sie für einige Minuten bis zur völligen Auflösung stehengelassen werden. Zur Auflösung der Trockensubstanz soll physiologische Kochsalzlösung nicht verwendet werden, da die Injektionsflaschen bereits die für eine isotonische Lösung notwendige Menge Natriumchlorid enthalten. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel: Ein spezifisches Gegenmittel zur Behandlung von Intoxikationen mit Cyclophosphamid ist nicht bekannt. Die Behandlung der Überdosierung schließt den sofortigen Abbruch der Cyclophosphamid-Gaben ein sowie allgemeine, unterstützende Maßnahmen (Breitspektrumantibiose, evtl. kombiniert mit G-CSF/GM-CSF; Mesna i.v. innerhalb von 24 – 48 Stunden; Hydratation, Alkalisierung des Harns) zur Vermeidung bzw. Überbrückung einer möglicherweise eintretenden toxischen Phase. Wegen der geringen Plasmaproteinbindung ist Cyclophosphamid in der Frühphase einer Intoxikation hämodialysierbar. Zur Vorbeugung einer hämorrhagischen Zystitis kann Mesna eingesetzt werden. Mesna wird zum Zeitpunkt 0 (d. h. möglichst sofort nach Gabe der Überdosis von CYCLOSTIN®) und zu den Stunden 4 sowie 8 nach Gabe von CYCLOSTIN® in Höhe von 20 % der angewendeten Dosis CYCLOSTIN® intravenös injiziert. Pharmakologische Eigenschaften: Cyclophosphamid ist ein synthetisches Derivat des Mechloretamins und wird in vivo durch mikrosomale Leberenzyme (insbesondere Cytochrom P 450) zu 4-Hydroxycyclosphosphamid und Aldophosphamid metabolisiert. Diese Tautomere unterliegen einer zum Teil spontanen, zum Teil enzymatischen Konversion in inaktive und aktive Metaboliten (insbesondere Phosphoramidlost und Acrolein). Die zytostatische Wirkung der aktiven Metaboliten beruht im wesentlichen auf einer Alkylierung der Desoxyribonukleinsäure, vor allem in einer Blockade in der späten S- und frühen G-2-Phase. Acrolein hat keine antineoplastische Aktivität, ist aber für die urotoxischen Nebenwirkungen verantwortlich. Außerdem wird eine immunsuppressive Wirkung von Cyclophosphamid diskutiert. Toxikologische Eigenschaften: Akute Toxizität: Die LD50 bei einmaliger intravenöser Injektion beträgt bei der Ratte etwa 160 mg/kg, bei der Maus 400 mg/kg, beim Meerschweinchen 400 mg/kg, beim Kaninchen 130 mg/kg und beim Hund 40 mg/kg. Chronische Toxizität: Die chronische Verabreichung toxischer Dosen führt zu Leberläsionen im Sinne einer Verfettung mit anschließender Nekrose. Die Darmschleimhaut wird nicht angegriffen. Die Schwelle für die hepatotoxische Wirkung liegt beim Kaninchen bei 100 mg/kg, beim Hund bei 10 mg/kg. Mutagenes und tumorerzeugendes Potential: Für Cyclophosphamid konnte in zahlreichen in vitro und in vivo Tests ein mutagenes Potential nachgewiesen werden. Auch beim Menschen wurden nach der Gabe von Cyclophosphamid chromosomale Aberrationen beobachtet. Bei Patienten im geschlechtsreifen Alter sind während und bis mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie kontrazeptive Maßnahmen vorzunehmen. In Tierversuchen an Ratten und Mäusen konnte eine tumorerzeugende Wirkung von Cyclophosphamid nachgewiesen werden. Aufgrund epidemiologischer Studien muss davon ausgegangen werden, dass durch die Behandlung mit Cyclophosphamid beim Menschen Sekundärtumoren hervorgerufen werden können. Reproduktionstoxizität: Cyclophosphamid wirkt bei verschiedenen Tierarten einschließlich Maus, Ratte, Kaninchen, Rhesus-Affe und Hund teratogen. Es löst eine Reihe von Skelett-, Weichteil- und anderen Missbildungen aus. Bisherige Erfahrungen beim Menschen geben Hinweise auf ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko bei der Anwendung von Cyclophosphamid während der ersten drei Schwangerschaftsmonate. Es liegen keine Untersuchungen über mögliche Spätfolgen bei im zweiten oder dritten Trimenon exponierten Kindern vor. Cyclophosphamid und seine Metaboliten passieren die Plazenta. In der Amnionflüssigkeit wurde eine Konzentration von ca. 25 % der entsprechenden Plasmawerte gemessen. Cyclophosphamid konnte in der Muttermilch nachgewiesen werden. Pharmakokinetik: Cyclophosphamid wird rasch vom Applikationsort resorbiert. Auch bei oraler Gabe kann mit nahezu vollständiger Resorption gerechnet werden. Cyclophosphamid selbst unterliegt keiner Proteinbindung, wohl aber seine Metaboliten, die zu ca. 50 % an Plasmaproteine gebunden sind. Die Eliminations-Halbwertszeit für Cyclophosphamid liegt nach intravenöser Gabe bei ca. 8 Stunden, nach oraler Gabe bei ca. 4 Stunden. Die Elimination erfolgt überwiegend renal, eine Dosismodifikation bei Niereninsuffizienz ist notwendig. Eine übliche Empfehlung ist die Dosisreduktion um 25 bis 50 % bei einer glomerulären Filtrationsrate unter 10 ml pro Minute. Cyclophosphamid konnte in der Zerebrospinalflüssigkeit und der Muttermilch nachgewiesen werden. Cyclophosphamid und seine Metaboliten passieren die Plazentaschranke. Sonstige Hinweise: Besonders bei höherer Dosierung von Cyclophosphamid ist auf sorgfältige Mundpflege zu achten. Vor Behandlungsbeginn sind etwaige Infekte zu sanieren. Während der Behandlung mit Cyclophosphamid sollten regelmäßige Blutbild- und Urinsedimentkontrollen erfolgen. Die Leukozyten sind regelmäßig, gegebenenfalls täglich (bei Zeichen der Knochenmarkschädigung) zu kontrollieren. Wenn Zeichen einer Knochenmarkschädigung bestehen, ist auch eine häufigere Kontrolle des roten Blutbildes und der Thrombozyten anzuraten. Vor Therapiebeginn sind mögliche Abflussbehinderungen innerhalb der ableitenden Harnwege auszuschließen, gegebenenfalls Störungen des Elektrolythaushaltes zu korrigieren. Vor, während und nach der Gabe von Cyclophosphamid ist auf ausreichende Flüssigkeitszufuhr und gute Ausscheidungsfunktion zu achten. Bei männlichen und weiblichen Patienten im geschlechtsreifen Alter sind während und bis mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie empfängnisverhütende Maßnahmen vorzunehmen. Patienten mit einer vorbestehenden Hepatitis sollten besonders sorgfältig überwacht werden, da nach Absetzen der Therapie mit Cyclostin eine Reaktivierung der Hepatitis stattfinden kann. Zur Auflösung der Trockensubstanz soll physiologische Kochsalzlösung nicht verwendet werden, da die Injektionsflaschen bereits die für eine isotonische Lösung notwendige Menge Natriumchlorid enthalten. Dauer der Haltbarkeit: Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre. Die rekonstituierte Lösung ist bei Raumtemperatur 12 Stunden und bei 5°C 48 Stunden haltbar. Nicht verwendete Restmengen sind zu verwerfen. Das Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden. Darreichungsformen und Packungsgrößen: CYCLOSTIN® 100-N: Originalpackungen mit 1 N 1 und 10 N 2 Inj.-Flaschen Trockensubstanz, Klinikpackung mit 10 (10 x 1) Injektionsflaschen CYCLOSTIN® 200-N: Originalpackungen mit 1 N 1 und 10 N 2 Inj.-Flaschen Trockensubstanz, Klinikpackung mit 10 (10 x 1) Injektionsflaschen CYCLOSTIN® 500-N: Originalpackung mit 1 N 1 Inj.-Flasche Trockensubstanz, Klinikpackung mit 10 (10 x 1) Injektionsflaschen CYCLOSTIN® 1000-N: Originalpackung mit 1 N 1 Inj.-Flasche Trockensubstanz, Klinikpackung mit 10 (10 x 1) Injektionsflaschen |
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