Calciumfolinat-GRY^® 15 15 mg Tabletten

Calciumfolinat-GRY^® 100 100 mg/10 ml Injektionslösung

Calciumfolinat-GRY^® 200 200 mg/20 ml Injektionslösung

Calciumfolinat-GRY^® 300 300 mg/30 ml Injektionslösung

Calciumfolinat-GRY^® 500 500 mg/50 ml Injektionslösung

Wirkstoff: Calciumfolinat

Stoff- oder Indikationsgruppe: Antidota

Bestandteile:

Anwendungsgebiete:

1. Prävention von Intoxikationserscheinungen (mittel-) hochdosierter Methotrexattherapie oder bei anhaltend hohen Methotrexatserumspiegeln (auch bei niedrig dosierten Methotrexattherapien).

   Hinweis: Mit anhaltend hohen Methotrexatserumspiegeln ist insbesondere bei Pleuraergüssen, Aszites, Niereninsuffizienz sowie bei unzureichender Flüssigkeitszufuhr während einer Methotrexattherapie zu rechnen.

2. Behandlung von Intoxikationserscheinungen einer Methotrexattherapie, die auf Tetrahydrofolsäuremangel zurückgeführt werden können.
3. Behandlung von Folsäuremangelzuständen unterschiedlicher Genese, die durch diätetische Maßnahmen nicht zu beheben sind.

Hinweise:

• Bei dieser Indikationsstellung sollte ein Vitamin-B 12 -Mangel differentialdiagnostisch ausgeschlossen werden.
• Im Gegensatz zu den beiden erstgenannten Anwendungsgebieten ist hier die Anwendung von Folsäure ausreichend.

Gegenanzeigen: Calciumfolinat ist zur Behandlung perniziöser Anämien und anderer durch Vitamin-B 12-Mangel bedingter Anämien nicht geeignet; hämatologische Remissionen können zwar eintreten, die neurologischen Manifestationen bleiben jedoch progredient.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit: Es besteht keine Einschränkung zur Anwendung bei Schwangeren oder Stillenden für die unter ,,Anwendungsgebieten‘‘ aufgeführten Folsäuremangelzustände oder Intoxikationserscheinungen. Da eine Methotrexattherapie während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angezeigt ist, entfällt die Prävention derer Folgen.

Nebenwirkungen: Im Einzelfall können allergische Reaktionen auftreten. Bei hohen Dosen können gelegentlich gastrointestinale Störungen, Schlafstörungen, Erregungszustände und Depressionen auftreten. In seltenen Fällen wurde über Erhöhung der Anfallshäufigkeit bei Epileptikern berichtet. Bei hohen Dosen von Calciumfolinattherapien wurde über Krampfanfälle auch bei Nicht-Epileptikern berichtet.

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln: Die gleichzeitige Therapie mit einem Folsäure-Antagonisten und Calciumfolinat ist nicht zu empfehlen, da die Wirksamkeit des Folsäure-Antagonisten entweder herabgesetzt oder vollständig aufgehoben werden kann. Nach Anwendung von Methotrexat kann eine Überdosierung von Calciumfolinat zu Wirksamkeitsverlusten der Methotrexattherapie führen (,,Over Rescue‘‘). Mittels einer Verstärkung der Hemmung der Thymidilatsynthetase kann die gleichzeitige Gabe von Calciumfolinat und 5-Fluorouracil zu einer Wirkungsverstärkung von 5-Fluorouracil führen. Die Wirkung von Phenytoin, Primidon und Phenobarbital kann bei epileptischen Anfällen vermindert sein.

Wichtigste Inkompatibilitäten: Wegen chemischer Inkompatibilität sollten Calciumfolinathaltige Lösungen nicht mit Hydrogencarbonat-haltigen Infusionen gemischt werden.

Dosierung: Die prophylaktische Anwendung bei nachfolgender Methotrexatapplikation in der Onkologie ist Ärzten vorbehalten, die über ausreichende Erfahrungen in der hochdosierten Methotrexattherapie verfügen.

1. Prävention von Intoxikationserscheinungen einer Methotrexattherapie (Calciumfolinat-Rescue):

   Ab einer Methotrexatdosierung von etwa 100 mg/m² Körperoberfläche (KO) muss dieser Behandlung die Gabe von Calciumfolinat folgen. Für die Dosierung und Anwendungsart von Calciumfolinat als Antidot in der hochdosierten Methotrexat-Stoßtherapie gibt es keine einheitlichen Empfehlungen, so dass folgende Dosierungsempfehlungen exemplarisch gegeben werden:

   Calciumfolinat-Rescue nach Methotrexat (MTX) Therapie:
   MTX-Serumspiegel 24 – 30 Std.	Calciumfolinat-Dosis	Dauer
   kleiner als 1,5 x 10-6 mol/l – 1 x 10-8 mol/l	10 – 15 mg/m² KO alle 6 Std.	48 Std.
   1,5 x 10-6 mol/l – 5 x 10-6 mol/l	30 mg/m² KO alle 6 Std.	bis Plasmaspiegel kleiner als 5 x 10-8 mol/l
   größer als 5 x 10-6 mol/l	60 – 100 mg/m² KO alle 6 Std.	bis Plasmaspiegel kleiner als 5 x 10-8 mol/l

   Die Applikation von Calciumfolinat kann i.m., p.o. oder i.v. erfolgen. Patienten mit Resorptionsstörungen (z. B. bei Erbrechen) müssen jedoch von einem oralen Calciumfolinat-Rescue ausgeschlossen werden. Die Absorption von oral appliziertem Calciumfolinat unterliegt einem Sättigungsmechanismus. Bei oraler Applikation von Calciumfolinatdosen über 40 mg ist die Bioverfügbarkeit vermindert.

   Beginn des Rescues: Spätestens 18 – 30 Stunden nach Beginn der Methotrexatinfusion.

   Ende des Rescues: Frühestens 72 Stunden nach Beginn der Methotrexatinfusion. Bei Beendigung des Rescues sollte der Methotrexatserumspiegel unter 10^-7 mol/l, besser unter 10^-8 mol/l liegen.

   Ein ,,Over-Rescue‘‘ kann zur Beeinträchtigung der Wirksamkeit von Methotrexat führen, bei unzureichendem Rescue ist bei der hochdosierten Methotrexat-Stoßtherapie mit erheblichen toxischen Nebenwirkungen zu rechnen.

2. Behandlung der Intoxikationserscheinungen einer niedrigdosierten Methotrexattherapie (Einzeldosis <100 mg/m² KO), die auf Tetrahydrofolsäuremangel zurückgeführt werden können.

   Sofort eine 6 – 12 mg Folinsäure entsprechende Menge Calciumfolinat i.v. oder i.m. geben. Danach mehrfach (mindestens 4mal) die gleiche Dosis in 3 – 6stündigen Abständen applizieren.

   Zum intensivierten Calciumfolinat-Rescue bei verzögerter Methotrexat-Ausscheidung unter mittelhoch- oder hochdosierter Methotrexat-Therapie wird auf die spezielle Fachliteratur verwiesen.

   Hinweis: Sollte die Intoxikation durch eine erheblich verzögerte Elimination verursacht sein (z. B. [akute] Niereninsuffizienz), kann eine Hämodialyse / Hämoperfusion in Erwägung gezogen werden.

3. Behandlung von Folsäuremangelzuständen: 5 (bis maximal 15 mg) Folinsäure täglich.

Art und Dauer der Anwendung:

• Calciumfolinat-GRY^® 15: Die Applikation von Calciumfolinat erfolgt unzerkaut mit etwas Flüssigkeit.
• Calciumfolinat-GRY^® 100/- 200/- 300/- 500: Zur intramuskulären oder langsamen intravenösen Injektion. Bei i.v. Anwendung sollte wegen des Calciumgehaltes eine Infusionsgeschwindigkeit von 160 mg Calciumfolinat/min nicht überschritten werden.

Zu beachten: Die prophylaktische Gabe von Calciumfolinat in der Methotrexattherapie setzt die Möglichkeit einer Bestimmung des Methotrexatserumspiegels voraus.

Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel: Bei Überdosierung sind keine besonderen Maßnahmen erforderlich.

Pharmakologische Eigenschaften: Folinsäure ist das Formylderivat bzw. die aktive Form der Folsäure und liegt als Basement vor. Sie ist an unterschiedlichen metabolischen Prozessen beteiligt, zu denen die Purin-Synthese, die Pyrimidin-Nucleotid-Synthese und der Aminosäure-Stoffwechsel gehören.

Toxikologische Eigenschaften:

Akute Toxizität

Die LD₅₀ beträgt:

a) orale Gabe: Maus (CF 1 ): mehr als 7000 mg/kg Körpergewicht, Ratte (COBS-CD): mehr als 8000 mg/kg Körpergewicht

b) i.v. Gabe: Maus (Swiss-Webster): 731,7 mg/kg Körpergewicht

c) i.p. Gabe: Maus (CF 1 ): 1036 mg/kg Körpergewicht, Ratte (COBS-CD): 1063 mg/kg Körpergewicht

Pharmakokinetik:

Absorption

Nach intramuskulärer Applikation der wässrigen Lösung ist die systemische Verfügbarkeit mit einer intravenösen Applikation vergleichbar. Es werden jedoch niedrigere Serumspitzenspiegel (c_max ) erzielt.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Folinsäure ist nicht bekannt. Serumspitzenspiegel der Muttersubstanz (D/L-Formyltetrahydrofolsäure, Folinsäure) werden bei i.v. Applikation nach 10 min erreicht.

Metabolismus

Die aktive isomere Form L-5-Formyltetrahydrofolsäure wird in der Leber rasch zu 5-Methyltetrahydrofolsäure (Folsäure) metabolisiert. Diese Umwandlung ist vermutlich nicht an die Anwesenheit der Dihydrofolatreduktase gebunden und erfolgt nach oraler Applikation rascher und vollständiger als nach parenteraler.

Exkretion

Die inaktive isomere Form D-5-Formyltetrahydrofolsäure wird nahezu vollständig unverändert über die Nieren ausgeschieden. Die aktive isomere Form L-5-Formyltetrahydrofolsäure wird z. T. unverändert über die Nieren ausgeschieden, wird jedoch überwiegend zu Folsäure metabolisiert.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt für die aktive L-Form 32 – 35 Minuten, für die inaktive D-Form 352 – 485 Minuten (terminale Halbwertszeit der Muttersubstanz ca. 2 Stunden).

Sonstige Hinweise: Calciumfolinat-GRY^® 100/- 200/- 300/- 500, Injektionslösungen, sollen nur als klare, farblose bis leicht gelbe Lösungen verwendet werden. Dies gilt auch für die Zubereitungen. Partikelhaltige Lösungen müssen verworfen werden.

Dauer der Haltbarkeit:

Calciumfolinat-GRY^® 15: Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

Calciumfolinat-GRY^® 100/- 200/- 300/- 500: Die Dauer der Haltbarkeit im unversehrten Behältnis bei sachgemäßer Lagerung im Kühlschrank zwischen +2 °C und +8°C beträgt 24 Monate. Nach Anbruch des Behältnisses ist die Injektionslösung zu verwerfen. Dieses Arzneimittel sollte nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise:

Calciumfolinat-GRY^® 15: Keine

Calciumfolinat-GRY^® 100/- 200/- 300/- 500: Vor Licht geschützt zwischen +2 °C und +8°C (Kühlschrank) lagern und aufbewahren. Einzeldosisbehältnis: Restmenge verwerfen!

Darreichungsformen und Packungsgrößen:

Calciumfolinat-GRY^® 15 15 mg Tabletten

• Originalpackung mit 10 Tabletten N 1
• Originalpackung mit 30 Tabletten N 2

Calciumfolinat-GRY^® 100 100 mg/10 ml Injektionslösung

• Originalpackung mit 1 Durchstechflasche zu 10 ml Injektionslösung N 1
• Originalpackung (Bündelpackung) mit 10 Durchstechflaschen zu je 10 ml Injektionslösung N 2

Calciumfolinat-GRY^® 200 200 mg/20 ml Injektionslösung

• Originalpackung mit 1 Durchstechflasche zu 20 ml Injektionslösung N 1
• Originalpackung (Bündelpackung) mit 10 Durchstechflaschen zu je 20 ml Injektionslösung N 2

Calciumfolinat-GRY^® 300 300 mg/30 ml Injektionslösung

• Originalpackung mit 1 Durchstechflasche zu 30 ml Injektionslösung N 1
• Originalpackung (Bündelpackung) mit 10 Durchstechflaschen zu je 30 ml Injektionslösung N 2

• Originalpackung mit 1 Durchstechflasche zu 50 ml Injektionslösung N 1
• Originalpackung (Bündelpackung) mit 5 Durchstechflaschen zu je 50 ml Injektionslösung N 1