Ribofolin^®

Ribofolin^® Kapseln

Wirkstoff: Calciumfolinat

Stoff- oder Indikationsgruppe: Antidota aus der Gruppe der Folsäure-Derivate

Bestandteile:

Ribofolin^®: 1 ml Injektionslösung enthält: Calciumfolinat 10,8 mg, entsprechend Folinsäure 10 mg; Trometamol, Salzsäure, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke.

Die nachfolgende Tabelle zeigt das Volumen und die Wirkstoffmenge der sich auf dem Markt befindlichen Ampulle und Durchstechflaschen von Ribofolin^®:

Trometamol, Salzsäure, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke

Ribofolin^® Kapseln: 1 Kapsel enthält: Calciumfolinat 16,2 mg, entsprechend Folinsäure 15 mg; Gelatine, Cellulose, Magnesiumstearat, Siliciumdioxid, Farbstoffe E 132, E 171, E 172.

Anwendungsgebiete:

Gegenanzeigen: Bei Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Calciumfolinat oder einem der weiteren Bestandteile darf Ribofolin^® nicht angewendet werden. Calciumfolinat ist zur Behandlung perniziöser Anämien und anderer durch Vitamin-B 12 -Mangel bedingter Anämien nicht geeignet; hämatologische Remissionen können zwar eintreten, die neurologischen Manifestationen bleiben jedoch progredient.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit: Es besteht keine Einschränkung zur Anwendung bei Schwangeren oder Stillenden für die unter ,,Anwendungsgebieten‘‘ aufgeführten Intoxikationserscheinungen. Da eine Methotrexat-Therapie während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angezeigt ist, entfällt die Prävention der Folgen der Methotrexat-Therapie.

Nebenwirkungen: Im Einzelfall können allergische/anaphylaktoide Reaktionen auftreten. Bei Anwendung hoher Dosen können gelegentlich gastrointestinale Störungen, Schlafstörungen, Erregungszustände und Depressionen auftreten. In seltenen Fällen wurde über eine Erhöhung der Anfallshäufigkeit bei Epileptikern berichtet. Bei Anwendung hoher Dosen von Calciumfolinat wurde über Krampfanfälle auch bei Nicht-Epileptikern berichtet. Bei Kombinationsbehandlung mit 5-Fluorouracil wird die (Zyto-)Toxizität von 5-Fluorouracil verstärkt.

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln: Die gleichzeitige Therapie mit einem Folsäure-Antagonisten und Calciumfolinat ist nicht zu empfehlen, da die Wirksamkeit des Folsäure-Antagonisten entweder herabgesetzt oder vollständig aufgehoben werden kann. Nach Anwendung von Methotrexat kann eine Überdosierung von Calciumfolinat zu Wirksamkeitsverlusten der Methotrexat-Therapie führen (,,Over-Rescue‘‘). Calciumfolinat beeinträchtigt nicht die antibakterielle Wirksamkeit der Folsäureantagonisten Trimethoprim und Pyrimethamin. Mittels einer Verstärkung der Hemmung der  Thymidilatsynthetase kann die gleichzeitige Gabe von Calciumfolinat und 5-Flourouracil zu einer Wirkungsverstärkung und damit zu einer Erhöhung der (Zyto-)Toxizität von 5-Flourouracil führen. Die Wirkung von Phenytoin, Primidon und Phenobarbital kann bei epileptischen Anfällen vermindert sein und möglicherweise wird die Anfallshäufigkeit bei prädisponierten Kindern erhöht.

Wichtigste Inkompatibilitäten: Ribofolin^®: Wegen chemischer Inkompatibilitäten sollen Calciumfolinat-Lösungen nicht mit hydrogencarbonathaltigen Infusionen gemischt werden. Die Injektionslösungen sollen nicht mit anderen Arzneimitteln (z. B. 5-Fluorouracil, Ausfällungen möglich) in einer Infusion gemischt werden.

Dosierung: Die prophylaktische Anwendung bei nachfolgender Methotrexatapplikation in der Onkologie ist Ärzten vorbehalten, die über ausreichende Erfahrungen in der hochdosierten Methotrexat-Therapie verfügen.

1. Prävention von Intoxikationserscheinungen einer Methotrexat-Therapie (Calciumfolinat-Rescue): Ab einer Methotrexatdosierung von etwa 100 mg/m² Körperoberfläche (KO) muss dieser Behandlung die Gabe von Calciumfolinat folgen. Für die Dosierung und Anwendungsart von Calciumfolinat als Antidot in der hochdosierten Methotrexat-Stoßtherapie gibt es keine einheitlichen Empfehlungen, so dass folgende Dosierungsempfehlungen exemplarisch gegeben werden:

   Calciumfolinat Rescue nach Methotrexat (MTX) Therapie:
   MTX-Serumspiegel 24 – 30 Std.	Calciumfolinat-Dosis	Dauer
   < 1,5 x 10-6 mol/l – 1,0 x 10-8 mol/l	10 – 15 mg/m² KO alle 6 Std.	48 Std.
   1,5 x 10-6 mol/l – 5,0 x 10-6 mol/l	30 mg/m² KO alle 6 Std.	bis Plasmaspiegel <5 x 10-8 mol/l
   > 5,0 x 10-6 mol/l	60 – 100 mg/m² KO alle 6 Std.	bis Plasmaspiegel < 5 x 10-8 mol/l

   Bitte Umrechnung der in der Tabelle angegebenen Folinsäure-Dosis in Calciumfolinat-Dosis beachten!

   Die Applikation von Calciumfolinat kann intravenös (i.v.), intramuskulär (i.m.) oder per os (p.o.) erfolgen.

   Patienten mit Resorptionsstörungen (z. B. bei Erbrechen) müssen jedoch von einem oralen Calciumfolinat-Rescue ausgeschlossen werden. Die Absorption von oral appliziertem Calciumfolinat unterliegt einem Sättigungsmechanismus. Bei oraler Applikation von Calciumfolinat-Dosen über 40 mg ist die Bioverfügbarkeit vermindert.

   Beginn des Rescue: Spätestens 18 – 30 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion.

   Ende des Rescue: Frühestens 72 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion. Bei Beendigung des Rescues sollte der Methotrexat-Serumspiegel unter 10^-7 mol/l, besser unter 10^-8 mol/l liegen.

   Ein ,,Over-Rescue‘‘ kann zur Beeinträchtigung der Wirksamkeit von Methotrexat führen, bei unzureichendem Rescue ist bei der hochdosierten Methotrexat-Stoßtherapie mit erheblichen toxischen Nebenwirkungen zu rechnen.

2. Behandlung der Intoxikationserscheinungen einer niedrigdosierten Methotrexat-Therapie (Methotrexat-Einzeldosis <100 mg/m² KO), die auf Tetrahydrofolsäuremangel zurückgeführt werden können: Sofort eine 6 – 12 mg Folinsäure entsprechende Menge Calciumfolinat i.v. oder i.m. geben. Danach mehrfach (mindestens 4mal) die gleiche Dosis in 3 – 6stündigen Abständen applizieren.

Zum intensivierten Calciumfolinat-Rescue bei verzögerter Methotrexat-Ausscheidung unter mittelhoch- oder hochdosierter Methotrexat-Therapie wird auf die spezielle Fachliteratur verwiesen.

Hinweis: Sollte die Intoxikation durch eine erheblich verzögerte Elimination verursacht sein (z. B. [akute] Niereninsuffizienz), kann eine Hämodialyse/Hämoperfusion in Erwägung gezogen werden.

Art der Anwendung:

Ribofolin^®: Zur i.m.- oder i.v. -Anwendung. Die Injektionslösung kann nach Verdünnung mit geeigneten Infusionslösungen (z. B. isotonische Natriumchloridlösung) i.v. infundiert werden. Bei i.v.-Anwendung sollte wegen des Calciumgehaltes eine Infusionsgeschwindigkeit von 160 mg/min nicht überschritten werden.

Ribofolin^® Kapseln: Die Kapseln sollten unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden.

Zu beachten: Die prophylaktische Gabe von Calciumfolinat in der Methotrexat-Therapie setzt die Möglichkeit einer Bestimmung des Methotrexat-Serumspiegel voraus.

Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel:

a) Symptome der Intoxikation: Symptome einer Überdosierung von Calciumfolinat allein sind nicht bekannt.

b) Therapie von Intoxikationen: Bei Überdosierungen mit Calciumfolinat allein sind keine besonderen Maßnahmen erforderlich.

Pharmakologische Eigenschaften: Calciumfolinat ist das Calcium-Salz der Folinsäure. Diese ist das Formylderivat der Tetrahydrofolsäure, die die aktive Form der Folsäure ist. Sie ist an unterschiedlichen metabolischen Prozessen beteiligt, zu denen die Purin-Synthese, die Pyrimidin-Nucleotidsythese und der Aminosäure-Stoffwechsel gehören; sie dient dabei als "Ein-Kohlenstoff"-Überträger. Die Verabreichung von Calciumfolinat kann die Wirkungen von Folsäureantagonisten wie Methotrexat, die die Dihydrofolatreduktase hemmen, antagonisieren.

Toxikologische Eigenschaften:

Akute Toxizität:

Die LD₅₀ beträgt:

a) orale Gabe: Maus (CF 1 ): > 7000 mg/kg Körpergewicht (KG); Ratte (COBS-CD): > 8000 mg/kg KG.

b) i.v.-Gabe: Maus (Swiss-Webster): 732 mg/kg KG.

c) i.p.-Gabe: Maus (CF 1 ): 1036 mg/kg KG; Ratte (COBS-CD): 1063 mg/kg KG. Nach i.v.-Gabe von D/L-Folinsäure an NMRI-Mäuse betrug die LD₅₀ 689 mg/kg KG bei männlichen und 469 mg/kg bei weiblichen Tieren. Keine toxischen Effekte wurden bis 215 mg/kg KG gesehen (beide Geschlechter). Die niedrigste letale Dosis war 464 mg/kg KG bei weiblichen und 681 mg/kg KG männlichen Mäusen.

Reproduktionstoxikologie: Reproduktionstoxikologische Studien mit Calciumfolinat wurden an Kaninchen und an Ratten durchgeführt. Die Dosen waren hierbei mindestens 50mal höher als diejenigen, die bei Menschen eingesetzt werden. Es wurden keine Schädigungen der Foeten festgestellt. Es liegen aber keine kontrollierten Studien an schwangeren Frauen vor.

Lokale Verträglichkeit: Studien mit Calciumfolinat zur lokalen Verträglichkeit an Ohren von Kaninchen zeigten keine auffälligen Effekte in Bezug auf (akzidentelle) intraarterielle oder paravenöse Injektion. Lediglich durch Gewebstraumatisierung entstandenen Hämatome wurden beobachtet.

Pharmakokinetik:

Absorption

Oral appliziertes Calciumfolinat wird schnell resorbiert. Die Absorption von oral appliziertem Calciumfolinat unterliegt einem Sättigungsmechanismus. Bei oraler Applikation von Calciumfolinat-Dosen über 40 mg ist die Bioverfügbarkeit reduziert. Nach intramuskulärer Applikation der wässrigen Lösung ist die systemische Verfügbarkeit mit einer intravenösen Applikation vergleichbar. Es werden jedoch niedrigere Serumspitzenspiegel (c_max ) erzielt.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Folinsäure ist nicht bekannt. Serumspitzenspiegel der Muttersubstanz (D/L-Formyltetrahydrofolsäure, Folinsäure, 5-Formyl-THF) wurden bei i.v. Applikation von 25 mg Calciumfolinat in männlichen Probanden nach 10 min erreicht (mittlerer Spitzenspiegel 1259 ng/ml). Der anfängliche Anstieg der Gesamtmenge der reduzierten Folate basierte primär auf der Muttersubstanz 5-Formyl-THF (nach 10 min 1206 ng/ml). Nach i.m.-Applikation betrugen c_max 436 ng/ml und t_max 52 min (Gesamtmenge der reduzierten Folate). Das Verteilungsverhalten von Mutter- und Tochtersubstanz nach i.m.-Gabe war mit dem nach i.v.-Gabe vergleichbar. Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen i.v.-Gabe und i.m.-Gabe in Bezug auf die AUC der Gesamtmenge reduzierter Folate sowie von 5-Formyl-THF oder 5-Methyl-THF gesehen. Oral appliziertes Calciumfolinat (in Form von Tabletten) erreichte eine mit parenteral verabreichter Substanz vergleichbare Bioverfügbarkeit.

Metabolismus

Die aktive isomere Form L-5-Formyltetrahydrofolsäure wird in der Leber rasch zu 5-Methyl-THF metabolisiert. Dies zeigte sich an einem scharfen Abfall der Spiegel der Formyltetrahydrofolsäure in der oben aufgeführten Studie, gefolgt von einem Anstieg des aktiven Metaboliten 5-Methyl-THF. Der mittlere Peak von 5-Methyl-THF betrug 258 ng/ml und wurde nach 1,3 Stunden erreicht. Die Umwandlung ist vermutlich nicht an die Anwesenheit der Dihydrofolatreduktase gebunden und erfolgt nach oraler Applikation rascher und vollständiger als nach parenteraler.

Exkretion

Die inaktive isomere Form D-5-Formyltetrahydrofolsäure wird nahezu vollständig unverändert über die Nieren ausgeschieden. Die aktive isomere Form L-5-Formyltetrahydrofolsäure wird z. T. unverändert über die Nieren ausgeschieden, jedoch überwiegend zu Folsäure metabolisiert.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt für die aktive L-Form 32 – 35 Minuten, für die inaktive D-Form 352 – 485 Minuten (terminale Halbwertszeit der Muttersubstanz ca. 2 Stunden). Die terminale Halbwertszeit für die Gesamtmenge der reduzierten Folinate nach i.v.- und i.m.-Gabe beträgt 6,2 Stunden.

Dauer der Haltbarkeit: Die Dauer der Haltbarkeit beträgt im unversehrten Behältnis für Ribofolin^® Durchstechflaschen 2 Jahre, für Ribofolin^® Ampullen und Ribofolin^® Kapseln 3 Jahre. Die Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise: Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren!

Ribofolin^®: Vor Licht schützen. Zwischen +2 °C und +8°C lagern.

Ribofolin^®: Aus mikrobiologischer Sicht sollte Ribofolin^® Injektionslösung sofort verwendet werden. Wenn innerhalb von 24 Stunden eine Mehrfachentnahme aus dem Originalbehältnis erforderlich wird, liegt es in der Verantwortung des Anwenders, aseptische Bedingungen einzuhalten. Ribofolin^® enthält keine Konservierungsmittel.

Ribofolin^® Kapseln: Ribofolin^® Kapseln sind bei Raumtemperatur aufzubewahren.

Darreichungsformen:

Ribofolin^®: Originalpackung mit 5 Ampullen zu 3 ml N 1, Originalpackung mit 1 bzw. 5 Durchstechflaschen zu 10 ml, 15 ml, 20 ml, 40 ml, 80 ml, 100 ml N 1