Rescuvolin^® 15 mg

Rescuvolin^® 50 mg

Rescuvolin^®

Wirkstoff: Calciumfolinat

Stoff- oder Indikationsgruppe: Antidota

Bestandteile:

Rescuvolin^® 15 mg: 1 Durchstechflasche mit 30 mg Trockensubstanz enthält 16,2 mg Calciumfolinat entsprechend 15 mg Folinsäure; Natriumchlorid

Rescuvolin^® 50 mg: 1 Durchstechflasche mit 100 mg Trockensubstanz enthält 54,0 mg Calciumfolinat entsprechend 50 mg Folinsäure; Natriumchlorid

Rescuvolin^®: 1 Durchstechflasche mit 200,1 (400,2; 600,3; 1000,5) mg Trockensubstanz enthält 108,0 (216,1; 324,1; 540,2) mg Calciumfolinat entsprechend 100 (200; 300; 500) mg Folinsäure; Natriumchlorid

Anwendungsgebiete:

Hinweis: Mit anhaltend hohen Methotrexatspiegeln ist insbesondere bei Pleuraergüssen, Aszites, Niereninsuffizienz sowie bei unzureichender Flüssigkeitszufuhr während einer Methotrexattherapie zu rechnen.

• Behandlung von Intoxikationserscheinungen einer Methotrexattherapie, die auf Tetrahydrofolsäuremangel zurückgeführt werden können.

Gegenanzeigen: Calciumfolinat ist zur Behandlung perniziöser Anämien und anderer durch Vitamin B 12 -Mangel bedingter Anämien nicht geeignet; hämatologische Remissionen können zwar eintreten, die neurologischen Manifestationen bleiben jedoch progredient.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit: Eine Methotrexattherapie ist während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angezeigt. Daher entfällt auch die Prävention der Folgen einer Methotrexattherapie.

Nebenwirkungen: Im Einzelfall können allergische Reaktionen auftreten. Bei hohen Dosen können gelegentlich gastrointestinale Störungen, Schlafstörungen, Erregungszustände und Depressionen auftreten. In seltenen Fällen wurde über eine Erhöhung der Anfallshäufigkeit bei Epileptikern berichtet. Bei hohen Dosen von Calciumfolinat wurde über Krampfanfälle auch bei Nicht-Epileptikern berichtet.

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln: Die gleichzeitige Therapie mit einem Folsäure-Antagonisten und Calciumfolinat ist nicht zu empfehlen, da die Wirksamkeit des Folsäure-Antagonisten entweder herabgesetzt oder vollständig aufgehoben werden kann. Nach Anwendung von Methotrexat kann eine Überdosierung von Calciumfolinat zu Wirksamkeitsverlusten der Methotrexattherapie führen (,,Over Rescue‘‘). Mittels einer Verstärkung der Hemmung der Thymidilatsynthetase kann die gleichzeitige Gabe von Calciumfolinat und 5-Fluorouracil zu einer Wirkungsverstärkung von 5-Fluorouracil führen. Die Wirkung von Phenytoin, Primidon und Phenobarbital kann bei epileptischen Anfällen vermindert sein.

Wichtigste Inkompatibilitäten: Wegen chemischer Inkompatibilitäten sollen Calciumfolinat-Lösungen nicht mit hydrogencarbonathaltigen Infusionen gemischt werden.

Dosierung: Die prophylaktische Anwendung nach Methotrexatapplikation in der Onkologie ist Ärzten vorbehalten, die über ausreichende Erfahrungen in der hochdosierten Methotrexattherapie verfügen.

1. Prävention von Intoxikationserscheinungen in der Methotrexattherapie (Calciumfolinat-Rescue):

   Ab einer Methotrexatdosierung von etwa 100 mg/m² Körperoberfläche (KO) muss dieser Behandlung die Gabe von Calciumfolinat folgen. Für die Dosierung und Anwendungsart von Calciumfolinat als Antidot in der hochdosierten Methotrexat-Stoßtherapie gibt es keine einheitlichen Empfehlungen, so dass folgende Dosierungsempfehlungen exemplarisch gegeben werden:

   Calciumfolinat Rescue nach Methotrexat (MTX) Therapie:
   MTX-Serumspiegel 24 – 30 Std.	Calciumfolinat-Dosis	Dauer
   < 1,5 x 10-6 mol/l – 1,0 x 10-8 mol/l	10 – 15 mg/m² KO alle 6 Std.	48 Std.
   1,5 x 10-6 mol/l – 5,0 x 10-6 mol/l	30 mg/m² KO alle 6 Std.	bis Plasmaspiegel <5 x 10-8 mol/l
   > 5,0 x 10-6 mol/l	60 – 100 mg/m² KO alle 6 Std.	bis Plasmaspiegel < 5 x 10-8 mol/l

   Die Applikation von Calciumfolinat kann p.o., i.m. oder i.v. erfolgen. Patienten mit Resorptionsstörungen (z. B. bei Erbrechen) müssen jedoch von einem oralen Calciumfolinat-Rescue ausgeschlossen werden. Die Absorption von oral appliziertem Calciumfolinat unterliegt einem Sättigungsmechanismus. Bei oraler Applikation von Calciumfolinatdosen über 40 mg ist die Bioverfügbarkeit vermindert.

   Beginn des Rescues: Spätestens 18 – 30 Stunden nach Beginn der Methotrexatinfusion.

   Ende des Rescues: Frühestens 72 Stunden nach Beginn der Methotrexatinfusion. Bei Beendigung des Rescues sollte der Methotrexatserumspiegel unter 10^-7 mol/l, besser unter 10^-8 mol/l, liegen.

   Ein ,,Over-Rescue‘‘ kann zur Beeinträchtigung der Wirksamkeit von Methotrexat führen, bei unzureichendem Rescue ist bei der hochdosierten Methotrexat-Stoßtherapie mit erheblichen toxischen Nebenwirkungen zu rechnen.

2. Behandlung der Intoxikationserscheinungen einer niedrigdosierten Methotrexattherapie (Einzeldosis <100 mg/m² KO), die auf Tetrahydrofolsäuremangel zurückgeführt werden können: Sofort eine 6 – 12 mg Folinsäure entsprechende Menge Calciumfolinat i.v. oder i.m. geben. Danach mehrfach (mindestens 4mal) die gleiche Dosis in 3 – 6stündigen Abständen geben.

Zum intensivierten Calciumfolinat-Rescue bei verzögerter Methotrexat-Ausscheidung unter mittelhoch- oder hochdosierter Methotrexat-Therapie wird auf die spezielle Fachliteratur verwiesen.

Hinweis: Sollte die Intoxikation durch eine erheblich verzögerte Elimination (Methotrexatserumspiegel!) verursacht sein (z. B. akute Niereninsuffizienz), kann eine Hämodialyse/Hämoperfusion in Erwägung gezogen werden.

Art der Anwendung: Zur i.m. (in niedriger Dosisstärke) und / oder i.v. Injektion nach Auflösen. Rescuvolin^® 15 (- 50) mg wird in 1,5 (5) ml Wasser für Injektionszwecke gelöst. Rescuvolin^® 100 (- 200; - 300; - 500) mg wird in mindestens 2,5 (5; 7,5; 12,5) ml Wasser für Injektionszwecke gelöst. Zur i.v. Anwendung kann die Calciumfolinat-Lösung z. B. mit 0,9 %iger Natriumchloridlösung verdünnt werden. Bei i.v. Anwendung sollte wegen des Calciumgehaltes eine Infusionsgeschwindigkeit von 160 mg/min nicht überschritten werden.

Zu beachten: Die prophylaktische Gabe von Calciumfolinat in der Methotrexattherapie setzt die Möglichkeit einer Bestimmung des Methotrexatserumspiegels voraus.

Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel: Bei Überdosierung sind keine besonderen Maßnahmen erforderlich.

Pharmakologische Eigenschaften: Folinsäure ist das Formylderivat bzw. die aktive Form der Folsäure. Sie ist an unterschiedlichen metabolischen Prozessen beteiligt, zu denen die Purin-Synthese, die Pyrimidin-Nucleotidsynthese und der Aminosäure-Stoffwechsel gehören.

Toxikologie:

Akute Toxizität

Die LD₅₀ beträgt:

a) orale Gabe: Maus (CF 1 ): mehr als 7000 mg/kg Körpergewicht (KG), Ratte (COBS-CD): mehr als 8000 mg/kg KG

b) i.v. Gabe: Maus (Swiss-Webster): 731,7 mg/kg KG

c) i.p. Gabe: Maus (CF 1 ): 1036 mg/kg KG, Ratte (COBS-CD): 1063 mg/kg KG

Pharmakokinetik:

Absorption

Nach intramuskulärer Applikation der wässrigen Lösung ist die systemische Verfügbarkeit mit einer intravenösen Applikation vergleichbar. Es werden jedoch niedrigere Serumspitzenspiegel (t_max ) erzielt.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Folinsäure ist nicht bekannt. Serumspitzenspiegel der Muttersubstanz (D/L-Formyltetrahydrofolsäure, Folinsäure) werden bei i.v. Applikation nach 10 min erreicht.

Metabolismus

Die aktive isomere Form L-5-Formyltetrahydrofolsäure wird in der Leber rasch zu 5-Methyltetrahydrofolsäure (Folsäure) metabolisiert. Diese Umwandlung ist vermutlich nicht an die Anwesenheit der Dihydrofolatreduktase gebunden und erfolgt nach oraler Applikation rascher und vollständiger als nach parenteraler.

Exkretion

Die inaktive isomere Form D-5-Formyltetrahydrofolsäure wird nahezu vollständig unverändert über die Nieren ausgeschieden. Die aktive isomere Form L-5-Formyltetrahydrofolsäure wird z. T. unverändert über die Nieren ausgeschieden, wird jedoch überwiegend zu Folsäure metabolisiert.

Elimination

Die Eliminationshalbwertzeit beträgt für die aktive L-Form 32 – 35 Minuten, für die inaktive D-Form 352 – 485 Minuten (terminale Halbwertzeit der Muttersubstanz ca. 2 Stunden).

Dauer der Haltbarkeit: Die Dauer der Haltbarkeit beträgt im unversehrten Behältnis 5 Jahre. Die rekonstituierte Lösung sollte möglichst sofort verwendet werden. Unter aseptischen Bedingungen und bei einer Temperatur von nicht über 8 °C ist die rekonstituierte Lösung mindestens 24 Stunden physikalisch-chemisch stabil. Diese Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise: Vor Licht schützen. Nach Anbruch Rest verwerfen.

Rescuvolin^® 15 mg: OP mit 1 Durchstechflasche à 15 mg N 1, OP mit 5 Durchstechflaschen à 15 mg N 1, Anstaltspackungen

Rescuvolin^® 50 mg: OP mit 1 Durchstechflasche à 50 mg N 1, OP mit 5 Durchstechflaschen à 50 mg N 1, Anstaltspackungen