|
|
|
|
Ciprobay® Saft 5 % Ciprobay® Saft 10 % Wirkstoff: Ciprofloxacin Hinweis: Diese Arzneimittel enthalten einen Stoff, dessen Wirkungen zur Behandlung der cystischen Fibrose bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 5 – 17 Jahren in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt sind. Deshalb hat der pharmazeutische Unternehmer dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte einen Erfahrungsbericht nach § 49 Abs. 6 AMG vorzulegen. Stoff- oder Indikationsgruppe: Antibiotikum / Chemotherapeutikum, Chinolon (Gyrasehemmer) Arzneilich wirksamer Bestandteil: Ciprobay Saft 5 % (5 g/100 ml): 1 Flasche enthält 7,95 g Granulat mit 5,0 g Ciprofloxacin zur Herstellung von 100 ml Suspension. 5 ml (= 1 Messlöffel) der gebrauchsfertigen Suspension enthalten 250 mg Ciprofloxacin. Granulat: Hypromellose, Magnesiumstearat, Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat)-Dispersion, 30 %, Polysorbat 20, Povidon. Lösungsmittel: Aroma (Erdbeer), Saccharose, Sojalecithin, mittelkettige Triglyceride, gereinigtes Wasser. Ciprobay Saft 5 % enthält 1,39 g (= 0,12 BE) Saccharose Ciprobay Saft 10 % (10 g/100 ml): 1 Flasche enthält 15,9 g Granulat mit 10,0 g Ciprofloxacin zur Herstellung von 100 ml Suspension. 5 ml (= 1 Messlöffel) der gebrauchsfertigen Suspension enthalten 500 mg Ciprofloxacin. Granulat: Hypromellose, Magnesiumstearat, Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat)-Dispersion, 30 %, Polysorbat 20, Povidon. Lösungsmittel: Aroma (Erdbeer), Saccharose, Sojalecithin, mittelkettige Triglyceride, gereinigtes Wasser. Ciprobay Saft 10 % 1,29 g (= 0,11 BE) Saccharose in 5 ml (=1 Messlöffel). Anwendungsgebiete: Bei Erwachsenen: Unkomplizierte und komplizierte Infektionen, die durch Ciprofloxacin-empfindliche Erreger hervorgerufen werden:
Bei Kindern und Jugendlichen: Akute, durch P. aeruginosa verursachte Infektionsschübe einer cystischen Fibrose bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 5 – 17 Jahren, sofern eine orale Therapie ausreichend erscheint oder wirksamere parenterale Behandlungsmöglichkeiten nicht anwendbar erscheinen. Bei anderen Indikationen wird Ciprobay nicht empfohlen. Gegenanzeigen: Bei Überempfindlichkeit gegen Ciprofloxacin oder andere Chemotherapeutika vom Chinolon-Typ darf Ciprobay nicht angewandt werden. Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit: Schwangeren und Stillenden soll Ciprobay nicht verordnet werden, da keine Erfahrungen über die Sicherheit der Anwendung bei diesen Gruppen vorliegen und aufgrund von Ergebnissen aus Tierversuchen Gelenkknorpelschädigungen beim noch nicht erwachsenen Organismus nicht völlig unwahrscheinlich sind. Tierversuche haben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen (Missbildungen) ergeben. Anwendung bei Kindern und Jugendlichen: Wie auch von anderen Gyrasehemmern bekannt, verursacht Ciprofloxacin Schädigungen an den gewichttragenden Gelenken juveniler Tiere. Die Auswertung der Sicherheitsdaten von Patienten im Alter unter 18 Jahre mit überwiegend cystischer Fibrose (Mukoviszidose) zeigten keine Hinweise auf Gelenk-/Knorpelschädigungen. Die heutigen Erkenntnisse stützen die Anwendung von Ciprofloxacin für die Therapie bei akuten, durch P. aeruginosa verursachten Infektionsschüben einer cystischen Fibrose bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 5 – 17 Jahren; für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit anderen Infektionen und bei Kindern unter 5 Jahren liegen bisher nur unzureichende Erkenntnisse vor. Daher soll Ciprofloxacin bei anderen Infektionen und generell bei Kindern unter 5 Jahren nicht angewandt werden. Hinweis: Bei Epileptikern und Patienten mit anderer Vorschädigung des Zentralnervensystems (z. B. erniedrigte Krampfschwelle, Krampfanfälle in der Vorgeschichte, verringerte Hirndurchblutung, Veränderungen in der Gehirnstruktur oder Schlaganfall) ist Ciprobay nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung anzuwenden, da diese Patienten wegen möglicher zentralnervöser Nebenwirkungen gefährdet sind. Nebenwirkungen: Es wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet: Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt: Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Verdauungsstörungen, Bauchschmerzen, Blähungen, Appetitlosigkeit. Beim Auftreten von schweren und anhaltenden Durchfällen während oder nach der Therapie sollte der Arzt befragt werden, weil sich dahinter eine ernstzunehmende, möglicherweise lebensbedrohliche Darmerkrankung (pseudomembranöse Kolitis) verbergen kann, die sofort behandelt werden muss. In solchen Fällen ist Ciprobay abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten (z. B. Vancomycin oral, 4g 250 mg täglich). Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert. Wirkungen auf das Nervensystem: Schwindel, Kopfschmerz, Müdigkeit, Erregtheit, Zittern; sehr selten: Schlaflosigkeit, periphere Empfindungsstörungen, Schwitzen, Gangunsicherheit, Krampfanfälle, Erhöhung des Schädelinnendrucks, Angstzustände, Alpträume, Verstörtheit, Depressionen, Halluzinationen, in Einzelfällen psychotische Reaktionen (bis hin zur Selbstgefährdung). Diese Reaktionen traten teilweise schon nach Erstanwendung auf. In diesen Fällen ist Ciprobay sofort abzusetzen und der behandelnde Arzt zu verständigen. Wirkungen auf die Sinnesorgane: Sehr selten: Geschmacks- und Geruchsstörungen, sowie ein eventueller Verlust des Geruchsvermögens, der normalerweise nach Absetzen der Therapie reversibel ist, Sehstörungen (z. B. Doppeltsehen, Farbensehen), Ohrensausen, vorübergehende Schwerhörigkeit, besonders im Hochtonbereich. Überempfindlichkeitsreaktionen: Die folgenden Reaktionen traten teilweise schon nach Erstanwendung auf. In diesen Fällen ist Ciprobay sofort abzusetzen und der behandelnde Arzt zu verständigen. Hautreaktionen wie z. B. Hautausschläge; Juckreiz, Arzneimittelfieber: Sehr selten:
Wirkungen auf Herz und Kreislauf: Herzjagen; sehr selten: periphere Ödeme, Hitzewallung, Migräne, Ohnmacht Sonstige: Gelenkschmerzen und -schwellung; sehr selten: allgemeines Schwächegefühl, Muskelschmerzen, Sehnenscheidenentzündung, vorübergehende Einschränkung der Nierenfunktion bis hin zum vorübergehenden Nierenversagen, Photosensitivität. Patienten, die mit Ciprobay behandelt werden, sollten sich daher nicht unnötig dem Sonnenlicht aussetzen und Bestrahlungen mit UV-Licht (Höhensonne, Solarium) vermeiden. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn Photosensibilitätsreaktionen (z. B. Sonnenbrand-ähnliche Hautreaktionen) auftreten. Eine langfristige und wiederholte Anwendung kann zu Superinfektionen mit resistenten Bakterien oder Sprosspilzen führen. In Einzelfällen kann es unter der Behandlung mit Fluorchinolonen (Arzneimittel der Stoffgruppe, zu der Ciprobay gehört) zu Sehnenentzündung (Tendinitis) und Rissen von Sehnen (z. B. der Achillessehne) kommen. Solche Ereignisse wurden überwiegend bei älteren Patienten, die zuvor systemisch mit Kortikosteroiden behandelt wurden, beobachtet. Bei Verdacht auf eine Sehnenentzündung müssen die Behandlung mit Ciprobay sofort beendet, körperliche Belastung vermieden und unter Umständen eine ärztliche Behandlung eingeleitet werden. In Einzelfällen Verschlimmerung der Symptome einer Myasthenia gravis. Wirkungen auf Blut und Blutbestandteile: Eosinophilie, Leukozytopenie, Granulozytopenie, Anämie, Thrombozytopenie; sehr selten: Leukozytose, Thrombozytose, hämolytische Anämie, Panzytopenie, Agranulozytose, veränderte Prothrombinwerte. Einfluss auf Laborwerte/Urinsediment: Besonders bei Patienten mit vorgeschädigter Leber kann es zu einem vorübergehenden Anstieg der Transaminasen und der alkalischen Phosphatase bis hin zur cholestatischen Gelbsucht kommen; vorübergehender Anstieg von Harnstoff, Kreatinin oder Bilirubin im Serum; in Einzelfällen: Hyperglykämie, Kristallurie oder Hämaturie. Hinweis für Verkehrsteilnehmer: Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt im verstärkten Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln: Die zeitgleiche Anwendung von Ciprobay (oral) mit Eisen- oder Sucralfat-haltigen Präparaten verringert die Resorption von Ciprobay; entsprechendes gilt für Antacida und Präparate mit hoher Pufferkapazität (z. B. Didanosin-haltige Virustatika), die Magnesium, Aluminium oder Calcium enthalten, orale Nährlösungen sowie größere Mengen an Milchprodukten. Deshalb soll Ciprobay entweder 1 – 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach den Präparaten eingenommen werden. Diese Einschränkung gilt nicht für Antacida vom Typ der H2-Rezeptorenblocker. Die zeitgleiche Gabe von Ciprobay und Theophyllin kann zu einem unerwünschten Anstieg der Theophyllin-Konzentration im Serum führen. Auf diese Weise können Theophyllin-verursachte Nebenwirkungen auftreten, die in Einzelfällen lebensbedrohlich oder tödlich sein können. Falls auf eine zeitgleiche Anwendung beider Präparate nicht verzichtet werden kann, sollte die Serumkonzentration von Theophyllin kontrolliert und seine Dosierung angemessen reduziert werden. Bei zeitgleicher Gabe von Ciprobay und Coffein bzw. Pentoxifyllin wurden erhöhte Serumkonzentrationen dieser Xanthin-Derivate berichtet. Aus tierexperimentellen Untersuchungen ist bekannt, dass die Kombination sehr hoher Dosen von Chinolonen (Gyrasehemmern) und einigen nichtsteroidalen Antiphlogistika (nicht aber Acetylsalicylsäure) Krämpfe auslösen kann. Bei der zeitgleichen Gabe von Ciprobay und Ciclosporin wurde in Einzelfällen ein vorübergehender Anstieg der Serumkreatinin-Konzentration beobachtet. Aus diesem Grund ist bei diesen Patienten eine engmaschige Kontrolle des Serumkreatininwertes erforderlich (2x wöchentlich). Die gleichzeitige Anwendung von Ciprobay und Warfarin kann die Wirkung von Warfarin verstärken. Bei der zeitgleichen Anwendung von Ciprobay und Glibenclamid kann in Einzelfällen die Wirkung von Glibenclamid verstärkt werden (Hypoglykämie). Probenecid beeinflusst die renale Sekretion von Ciprobay. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ciprobay und Probenecid steigt die Serumkonzentration von Ciprobay. Metoclopramid verkürzt die Resorption von Ciprobay und führt innerhalb kürzester Zeit zur maximalen Plasmakonzentration. Eine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit wurde nicht festgestellt. Die gleichzeitige Gabe von Ciprobay und Mexiletin kann zu erhöhten Mexiletin-Konzentrationen führen. Bei gleichzeitiger Gabe von Ciprobay und Phenytoin wurde von verminderten bis hin zu erhöhten Phenytoin-Serumkonzentrationen berichtet. Da bei gleichzeitiger Gabe von Ciprobay und Diazepam sowohl eine verminderte Diazepam-Clearance als auch eine verlängerte Diazepam-Halbwertszeit berichtet wurde, wird eine sorgfältige Überwachung der Diazepam-Therapie empfohlen. Wichtigste Inkompatibilitäten: Dem gebrauchsfertigen Ciprobay Saft darf nichts mehr hinzugefügt werden. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben: Zur genauen Dosierung den beiliegenden Messlöffel benutzen! 1/2 Messlöffel (erste Markierung) entspricht 2,5 ml gebrauchsfertiger Suspension und enthält 125 mg Ciprofloxacin (Ciprobay Saft 5 %) bzw. 250 mg Ciprofloxacin (Ciprobay Saft 10 %). 1 Messlöffel (zweite Markierung) entspricht 5,0 ml gebrauchsfertiger Suspension und enthält 250 mg Ciprofloxacin (Ciprobay Saft 5 %) bzw. 500 mg Ciprofloxacin (Ciprobay Saft 10 %). Erwachsene: Soweit nicht anders verordnet, werden folgende Richtdosen empfohlen (Tabelle 1)
Tabelle 1: Empfohlene Tagesdosen bei Erwachsenen * Ciprobay Saft 5 % ist in diesem Fall zu empfehlen. ** Besonders schwere, lebensbedrohliche Infektionen (insbesondere bei Beteiligung von Pseudomonas, Staphylokokken oder Streptokokken), z. B. durch Streptokokken verursachte Pneumonie, rezidivierende Infektionsschübe bei Mukoviszidose-Patienten, Knochen- und Gelenkinfektionen, Sepsis, Peritonitis können alternativ neben einer parenteralen Therapie mit Ciprobay oral mit 2 x 750 mg (entspr. 2 x 3 Messlöffel Ciprobay Saft 5 % bzw. 2 x 1 1/2 Messlöffel Ciprobay Saft 10 %) therapiert werden. Bei durch Chlamydien verursachten Harnwegsinfektionen und bei Infektionen des Bauchraumes kann die Tagesdosis, wenn nötig, auf 2 x 750 mg Ciprofloxacin (entspr. 2 x 3 Messlöffel Ciprobay Saft 5 % oder 2 x 11/2 Messlöffel Ciprobay Saft 10 %) erhöht werden. Unkomplizierte Harnwegs- oder Magen-Darmtrakt-Infektionen können mit einer Einzeldosis von bis zu 500 mg Ciprofloxacin (entspr. 1 x 2 Messlöffel Ciprobay Saft 5 % oder 1 x 1 Messlöffel Ciprobay Saft 10 %) behandelt werden. Sollte der Patient nicht in der Lage sein, Ciprobay Saft einzunehmen, empfiehlt es sich, die Therapie mit der intravenösen Form von Ciprofloxacin zu beginnen. Im Anschluss an die intravenöse Anwendung ist eine orale Weiterbehandlung möglich. Ältere Patienten: Patienten im höheren Lebensalter sollten in Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung und von der Kreatinin-Clearance eine möglichst niedrige Dosis erhalten. Kinder und Jugendliche: Klinische und pharmakokinetische Daten stützen den Einsatz von Ciprobay bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 5 – 17 Jahren mit durch P. aeruginosa verursachten akuten Infektionsschüben einer cystischen Fibrose bei einer oralen Dosis von 2 x täglich 15 ( – 20) mg/kg (Maximaldosis 1500 mg/Tag) oder 3 x täglich 10 mg/kg i.v. (maximal 1200 mg/Tag). Erwachsene mit eingeschränkter Nieren- bzw. Leberfunktion: 1. Eingeschränkte Nierenfunktion
2. Eingeschränkte Nierenfunktion + Hämodialyse Dosierung wie unter 1., an Dialysetagen im Anschluss an die Dialyse. 3. Eingeschränkte Nierenfunktion + CAPD Dosierung: 500 mg Ciprofloxacin pro Tag, entsprechend 10 ml (2 Messlöffel) Ciprobay Saft 5 % bzw. 5 ml (1 Messlöffel) Ciprobay Saft 10 %. Bei Peritonitis-Patienten 4 x täglich 500 mg Ciprofloxacin. 4. Eingeschränkte Leberfunktion Dosisanpassung nicht erforderlich. 5. Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion Dosisanpassung wie unter 1., eventuell Konzentrationsbestimmungen von Ciprofloxacin im Serum. Kinder und Jugendliche: Zum Einfluss einer eingeschränkten Nieren- oder Leberfunktion auf die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen liegen keine Erkenntnisse vor. Art der Anwendung: Herstellung der gebrauchsfertigen Suspension Die kleine Flasche enthält das Granulat, die große Flasche das Lösungsmittel. Eine gelegentlich auf der Oberfläche des Zuckers im Lösungsmittel zu beobachtende gelbliche Schicht hat keinen Einfluss auf die pharmazeutische Qualität des Arzneimittels. Beide Flaschen öffnen (Kindersicherung). Granulat (kleine Flasche) zu dem Lösungsmittel (große Flasche) geben. Kein Wasser zusetzen! Große Flasche verschließen und ca. 15 Sek. kräftig schütteln. Die Suspension ist nun gebrauchsfertig. Einnahme der gebrauchsfertigen Suspension: Vor dem Gebrauch die Suspension ca. 15 Sek. kräftig schütteln! Die verordnete Dosis sollte geschluckt und das Granulat nicht zerbissen werden. Anschließend kann Wasser getrunken werden. Nach dem Gebrauch ist die Flasche stets zu verschließen. Die Suspension ist bei Raumtemperatur (nicht über 30°C) 14 Tage haltbar. Vorhandene Reste sind danach zu verwerfen. Die Suspension kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Dauer der Anwendung: Erwachsene: Die Behandlungsdauer richtet sich nach der Schwere der Erkrankung sowie nach dem klinischen und bakteriologischen Verlauf. Grundsätzlich sollte die Behandlung wenigstens 3 Tage über die Entfieberung bzw. das Verschwinden klinischer Symptome hinaus konsequent weiter durchgeführt werden. Durchschnittliche Behandlungsdauer: 1 Tag bei akuter unkomplizierter Gonorrhoe und Zystitis, bis zu 7 Tagen bei Infektionen der Nieren, der Harnwege und des Bauchraumes, über den gesamten Zeitraum der neutropenischen Phase bei Patienten mit geschwächter körpereigener Abwehr, maximal 2 Monate bei Osteomyelitis und 7 – 14 Tage bei allen übrigen Infektionen. Bei Streptokokkeninfektionen sollte die Behandlung wegen der Gefahr von Spätkomplikationen mindestens 10 Tage dauern. Chlamydieninfektionen sollten ebenfalls mindestens 10 Tage behandelt werden. Kinder und Jugendliche: Für akute durch P. aeruginosa verursachte Infektionsschübe einer cystischen Fibrose bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 5 – 17 Jahren beträgt die Behandlungsdauer 10 – 14 Tage. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel: Im Falle akuter, extensiver Überdosierung wurden vereinzelt reversible Nierenvergiftungen beobachtet. Daher wird neben den Routine-Notfallmaßnahmen empfohlen, die Nierenfunktion zu kontrollieren. Zur Verringerung der Resorption von Ciprofloxacin wird die Einnahme von Magnesium- und Calcium-haltigen Antacida empfohlen. Lediglich geringe Mengen an Ciprofloxacin (< 10 %) werden aus dem Körper mittels Hämo- oder Peritonealdialyse entfernt. Pharmakologische Eigenschaften: Wirkungsweise: Ciprofloxacin ist ein Fluorchinolon mit starker bakterizider Wirkung nicht nur in der Vermehrungsphase, sondern auch in der Ruhephase der Bakterien. Wirkmechanismus: Während der Vermehrungsphase eines Bakteriums findet ein abschnittsweises Entdrillen und Verdrillen des Chromosoms statt. An diesem Prozess ist ein Enzym, die DNA-Gyrase, maßgeblich beteiligt. Ciprofloxacin hemmt diese DNA-Gyrase, so dass es zu einem Zusammenbruch des Bakterienstoffwechsels kommt, da lebenswichtige Informationen nicht mehr vom Bakterien-Chromosom abgelesen werden können. Wirkungsspektrum: Ciprofloxacin wirkt bei Konzentrationen, die nach Gabe der empfohlenen Dosen im Serum erreicht werden, in vitro gegen eine Vielzahl von gramnegativen Erregern, einschließlich Pseudomonas aeruginosa. Seine Wirkung umfasst auch grampositive Erreger, wie z. B. Staphylokokken und Streptokokken; Anaerobier sind im Allgemeinen weniger empfindlich. Die MHK-Breakpoints für Ciprofloxacin, die sensible Erreger von mäßig empfindlichen und mäßig empfindliche von resistenten Erregern abgrenzen, liegen entsprechend NCCLS und DIN bei S ≤ 1 mg/l bzw. R ≥ 4 mg/l. Für Ciprobay konnten in-vitro-Aktivität und Wirksamkeit bei der klinischen Anwendung in den beanspruchten Indikationen für folgende Erregerarten nachgewiesen werden: Empfindlich sind in der Regel: Corynebacterium spp., Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel); Acinetobacter spp., Aeromonas spp., Brucella melitensis, Campylobacter spp., Citrobacter spp., Edwardsiella tarda, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Haemophilus influenzae (inkl. b-Lactam-resistenter Stämme), Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Legionella spp., Listeria monocytogenes, Moraxella catarrhalis (inkl. b-Lactam-resistenter Stämme), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae (inkl. b-Lactam-resistenter Stämme), Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp., Serratia liquefaciens, Shigella spp., Vibrio spp. sowie Yersinia enterolytica. Erreger mit intermediärer Empfindlichkeit sind: Enterococcus faecalis, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus (b-hämolysierend Gr. A), Streptococcus (b-hämolysierend Gr. B), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Viridans-Streptokokken; Alcaligenes spp., Flavobacterium meningosepticum, Serratia marcescens; Gardnerella vaginalis, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.; Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium tuberculosis, Chlamydia spp., Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum. Meist resistent sind: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent), Nocardia asteroides, Bacteroides. Die Häufigkeit erworbener Resistenzen kann für bestimmte Spezies örtlich und zeitlich variieren. Vor allem bei der Behandlung schwerer Infektionen ist die Kenntnis der lokalen Resistenzsituation von Bedeutung. Resistenzentwicklung: In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass sich eine Resistenz gegen Ciprofloxacin im Allgemeinen langsam und stufenweise entwickelt (,,Multiple-step‘‘-Typ). Eine plasmidgebundene Resistenzentwicklung, wie sie z. B. bei b-Lactam-Antibiotika, Aminoglykosiden und Tetracyclinen vorkommt, wurde bei Ciprobay nicht nachgewiesen. Da sich der Wirkmechanismus der Chinolone von dem anderer Antibiotika-Klassen unterscheidet, behalten Ciprofloxacin-empfindliche Erreger, die gegen andere Antibiotika wie z. B. b-Lactam-Antibiotika, Aminoglykoside, Tetracycline, Makrolid- oder Peptid-Antibiotika, Sulfonamide, Trimethoprim- oder Nitrofuran-Derivate Resistenz entwickelt haben, im Allgemeinen ihre Empfindlichkeit gegenüber Ciprofloxacin. Beta-Lactamasen oder Änderungen der penicillinbindenden Proteine haben keinen Einfluss auf die Aktivität von Ciprofloxacin. Innerhalb der Gruppe der Chinolone besteht eine weitgehende Kreuzresistenz. Aufgrund der Primärempfindlichkeit der meisten Erreger gegen Ciprofloxacin ist die Kreuzresistenz im Falle von Ciprofloxacin jedoch weniger stark ausgeprägt. Kombination mit anderen Antibiotika Die kombinierte Anwendung von Ciprobay mit einem anderen Antibiotikum ist möglich. In Kombination mit b-Lactam-Antibiotika und Aminoglykosiden wurden bei entsprechenden in-vitro-Untersuchungen mit meist empfindlichen Erregern in erster Linie additive oder indifferente Effekte gesehen, relativ selten synergistische Wirkungssteigerungen und sehr selten antagonistische Wirkungen. Mögliche Kombinationspartner sind bei Pseudomonas: Azlocillin, Ceftazidim Streptokokken: Mezlocillin, Azlocillin, andere wirksame b-Lactam-Antibiotika Staphylokokken: b-Lactam-Antibiotika, speziell Isoxazolylpenicilline, Vancomycin Anaerobier: Metronidazol, Clindamycin. Toxikologische Eigenschaften: Akute Toxizität: Die akute Toxizität von Ciprofloxacin kann mit LD50 von 2500 – 5000 mg/kg je nach Tierspezies nach oraler Verabreichung als sehr gering eingestuft werden. Nach intravenöser Infusion betrug die LD50 je nach Tierspezies 125 – 290 mg/kg. Subakute Verträglichkeitsuntersuchungen: über 4 Wochen Orale Anwendung: Von Ratten wurden Dosen bis einschließlich 100 mg/kg schädigungslos vertragen. Bei Hunden wurden pseudoallergische Reaktionen infolge Histaminfreisetzung beobachtet. Parenterale Anwendung: In der jeweils höchsten Dosisgruppe (Ratten mit 80 mg/kg und Affen mit 30 mg/kg) traten ciprofloxacinhaltige Kristalle im Harnsediment auf. Außerdem fanden sich Alterationen einzelner Nierentubuli mit typischen Fremdkörperreaktionen infolge kristallähnlicher Ausfällungen. Die beobachteten Tubulus-Alterationen sind nicht (wie z. B. bei den Aminoglykosiden) als eine primär toxische Wirkung von Ciprofloxacin zu interpretieren, sondern als sekundär entzündliche Fremdkörperreaktionen infolge der Ausfällung eines kristallähnlichen Komplexes im distalen Tubulussystem der Niere (vgl. auch subchronische und chronische Verträglichkeitsuntersuchungen). Subchronische Verträglichkeitsuntersuchungen: über 3 Monate Orale Anwendung: Von Ratten wurden alle Dosen bis einschließlich 500 mg/kg ohne Schädigung vertragen. Bei Affen traten in der höchsten Dosisgruppe (135 mg/kg) Kristallurie und Alterationen der Nierentubuli auf. Parenterale Anwendung: Bei Ratten wurden Alterationen der Nierentubuli, wenn zum Teil auch nur sehr schwach ausgeprägt, in allen Dosisgruppen beobachtet. Bei Affen traten sie nur in der höchsten Dosisgruppe auf (18 mg/kg), verbunden mit leicht reduzierten Erythrozytenzahlen und Hämoglobinwerten. Chronische Verträglichkeitsuntersuchungen über 6 Monate: Orale Anwendung: Von Ratten bzw. Affen wurden Dosen bis einschließlich 500 mg/kg bzw. 30 mg/kg ohne Schädigung vertragen. Bei einigen Affen aus der höchsten Dosisgruppe (90 mg/kg) wurden wiederum Alterationen der distalen Nierentubuli beobachtet. Parenterale Anwendung: In der höchsten Dosisgruppe (20 mg/kg) wurden bei Affen leicht erhöhte Harnstoff- und Kreatininkonzentrationen registriert sowie Alterationen der distalen Nierentubuli. Kanzerogenitätsstudien: In Kanzerogenitätsstudien an Mäusen (21 Monate) und Ratten (24 Monate) mit Dosen bis zu 1000 mg/kg KG pro Tag bei Mäusen und 125 mg/kg KG pro Tag bei Ratten (Steigerung nach der 22. Woche auf 250 mg/kg KG pro Tag) ergaben sich in allen Dosisgruppen keinerlei Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung. Mutagenitätsuntersuchungen: Es wurden 8 in-vitro- und 4 in-vivo-Mutagenitätsstudien durchgeführt. Danach bestehen keine Verdachtsmomente für eine mutagene Wirkung von Ciprofloxacin. Diese Bewertung steht im Einklang mit den negativen Ergebnissen der Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen. Reproduktionstoxikologische Untersuchungen:
Spezielle Verträglichkeitsuntersuchungen: Aus vergleichenden tierexperimentellen Untersuchungen sowohl mit älteren Gyrasehemmern (z. B. Nalidixinsäure und Pipemidsäure) als auch mit neueren Gyrasehemmern (wie z. B. Norfloxacin und Ofloxacin) ist bekannt, dass diese Stoffklasse ein charakteristisches Schädigungsmuster hat. So können Nierenschädigungen, Knorpelschäden an den gewichttragenden Gelenken heranwachsender Tiere und Augenschäden auftreten. Nierenverträglichkeit: Die im Tierexperiment beobachtete Auskristallisation trat bevorzugt unter pH-Bedingungen auf, die für den Menschen nicht gelten. Die langsame Infusion von Ciprofloxacin reduzierte im Vergleich zur schnellen Injektion die Gefahr einer Ausfällung von Kristallen. Kristallausfällungen in den Nierentubuli führen nicht sofort und zwangsläufig zu Schädigungen der Nieren. Schäden traten im Tierexperiment erst bei hohen Dosen mit entsprechend starker Kristallurie auf. So wurden beispielsweise auch hohe Dosen, obwohl sie stets eine Kristallurie zur Folge hatten, schädigungslos über 6 Monate vertragen, ohne dass also Fremdkörperreaktionen an einzelnen distalen Nierentubuli auftraten. Schädigungen der Nieren ohne Kristallausscheidungen wurden nicht beobachtet. Die im Tierexperiment beobachteten Nierenschäden sind also nicht (wie z. B. bei den Aminoglykosiden) als eine primär toxische Wirkung von Ciprofloxacin auf das Nierengewebe anzusehen, sondern als typisch sekundär entzündliche Fremdkörperreaktionen infolge der Ausfällung eines kristallähnlichen Komplexes aus Ciprofloxacin, Magnesium und Protein. Untersuchungen zur Gelenkverträglichkeit: Wie auch von anderen Gyrasehemmern bekannt, verursacht Ciprofloxacin Schädigungen an den großen gewichttragenden Gelenken juveniler Tiere. Das Ausmaß der verursachten Knorpelschäden ist alters-, spezies- und dosisabhängig, und eine Entlastung der Gelenke reduziert die Knorpelschäden erheblich. In den mit ausgewachsenen Tieren durchgeführten Studien (Ratte, Hund) fanden sich keine Hinweise auf Knorpelläsionen. Untersuchungen zum Ausschluss kataraktogener Wirkungen: Nach den Untersuchungen kann das Risiko einer Katarakt-Induktion bei der Ciprofloxacin-Therapie aus toxikologischer Sicht verneint werden. Dies ist um so eindeutiger, als bei der parenteralen Verabreichung die maximale Bioverfügbarkeit vorauszusetzen ist und zugleich eine Applikationsdauer von 6 Monaten untersucht wurde. Untersuchungen zur Netzhautverträglichkeit: Ciprofloxacin bindet an melaninhaltige Strukturen einschließlich der Netzhaut. Gezielte Studien einschließlich elektroretinographischer Untersuchungen zur Frage einer Beeinflussung des Auges an verschiedenen pigmentierten Tierarten ergaben keinerlei Hinweise auf morphologische oder funktionelle Veränderungen des Sehorgans. Pharmakokinetik: Ciprofloxacin wird nach oraler Gabe vorwiegend aus dem Duodenum und dem oberen Jejunum resorbiert und erreicht nach 60 – 90 Min. Maximalkonzentrationen im Serum. Tabelle 2 enthält Ciprofloxacin-Serumkonzentrationen in mg/l nach oraler Einnahme von Ciprobay (Tabletten).
Tabelle 2: Serumkonzentrationen (mg/l) nach oraler Anwendung Das Verteilungsvolumen von Ciprofloxacin beträgt im ,,Steady state‘‘ 2 – 3 l/kg. Da die Proteinbindung von Ciprofloxacin gering ist (20 – 30 %) und die Substanz im Blutplasma überwiegend in nicht ionisierter Form vorliegt, kann nahezu die gesamte Menge der applizierten Dosis frei in den Extravasalraum diffundieren. Auf diese Weise können die Konzentrationen in bestimmten Körperflüssigkeiten und Geweben die korrespondierenden Serumspiegel deutlich überschreiten. Ciprofloxacin wird im wesentlichen unverändert ausgeschieden, wobei der größere Anteil renal eliminiert wird (Tabelle 3). Die renale Clearance liegt zwischen 3 und 5 ml/min/kg, die totale Clearance beträgt 8 – 10 ml/min/kg. Ciprofloxacin wird sowohl glomerulär filtriert als auch tubulär sezerniert. Es sind geringe Konzentrationen von vier Metaboliten im Körper gefunden worden, die Aktivität ist allerdings deutlich niedriger als Ciprofloxacin.
Tabelle 3: Ausscheidung (in % der Ciprofloxacin- Dosis) orale Anwendung Über die Galle wird 1 % der verabreichten Dosis ausgeschieden. Ciprofloxacin ist in der Galle in hohen Konzentrationen vorhanden. Die Halbwertszeit von Ciprofloxacin liegt zwischen 3 und 5 Stunden nach oraler Anwendung. Da Ciprofloxacin nicht nur renal, sondern auch zu einem beträchtlichen Teil über den Darm ausgeschieden wird, führt erst eine erheblich eingeschränkte Nierenfunktion zu erhöhten Serumeliminationshalbwertszeiten von bis zu 12 Stunden. Bioverfügbarkeit: Ciprofloxacin wird nach oraler Gabe schnell und gut resorbiert. Trotz eines first-pass-Effektes ist die orale Bioverfügbarkeit ca. 70 – 80 %. Ciprobay Saft 5 % und Ciprobay Saft 10 % sind bioäquivalent mit den Ciprobay Tabletten. Die Resorption und auch die Plasmakonzentration von Ciprofloxacin in Abhängigkeit von der Zeit ist praktisch unabhängig von der Nahrungsaufnahme (Tabelle 4).
Tabelle 4: Pharmakokinetische Parameter nach Einzelgaben von Ciprobay Saft und Ciprobay Tabletten *) nach amerikanischem Frühstück **) Die AUCnorm ist die auf die körpergewichtsnormierte Dosis (mg/kg) bezogene AUC. Eine AUCnorm von 1 kg·h/l entspricht bei einem Erwachsenen mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 70 kg Körpergewicht und einer Dosis von 500 mg Ciprofloxacin einer AUC von ungefähr 7,1 mg·h/l. Entsprechendes gilt für die Cmax, norm. Dauer der Haltbarkeit Fertigarzneimittel: Ciprobay Saft 5 % (Granulat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Suspension): 2 Jahre Ciprobay Saft 10 % (Granulat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Suspension): 2 Jahre Ciprobay Saft darf nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden. Gebrauchsfertige Suspension: 14 Tage Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise: Die gebrauchsfertige Suspension bei Raumtemperatur aufbewahren (nicht im Kühlschrank und nicht über 30°C). Nicht einfrieren, keine kopfstehende Lagerung. Darreichungsformen und Packungsgrößen: Ciprobay Saft 5 %: 1 Packung N 1 bestehend aus: 1 Flasche mit 7,95 g Granulat enthält 5,0 g Ciprofloxacin, 1 Flasche mit 99,2 g Lösungsmittel zur Herstellung von 100 ml Suspension, 1 Messlöffel. Ciprobay Saft 10 %: 1 Packung N 1 bestehend aus: 1 Flasche mit 15,9 g Granulat enthält 10,0 g Ciprofloxacin, 1 Flasche mit 91,7 g Lösungsmittel zur Herstellung von 100 ml Suspension, 1 Messlöffel. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
