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FORENE® Wirkstoff: Isofluran Zusammensetzung: 100 ml Flüssigkeit enthalten: Isofluran (1-Chloro-2,2,2-trifluoroethyldifluoromethylether) 100 ml Darreichungsform und Packungsgrößen: Flasche mit 250 ml Flüssigkeit, 6 Flaschen mit 250 ml Inhalt Stoff- oder Indikationsgruppe: Inhalationsanästhetikum Anwendungsgebiete: Forene® eignet sich zur Einleitung und Aufrechterhaltung einer Inhalationsnarkose. Gegenanzeigen: Forene® ist nicht angezeigt, wenn aus der Vorgeschichte eine Überempfindlichkeitsreaktion gegen den Wirkstoff Isofluran oder ein anderes halogeniertes Inhalationsanästhetikum bekannt geworden ist. Bei Vorgeschichte einer malignen Hyperthermie oder genetischer Disposition zu einer malignen Hyperthermie ist Forene® kontraindiziert. Forene® soll nicht eingesetzt werden bei Patienten, in deren Vorgeschichte es nach einer Narkose mit halogenierten Inhalationsanästhetika zu Leberfunktionsstörungen, Ikterus, unklaren Fieberzuständen bzw. Leukozytose (Anstieg der weißen Blutkörperchen) oder Eosinophilie gekommen ist. Forene® soll nicht verwendet werden bei Kindern unter 2 Jahren. Die Kombination mit nichtselektiven MAO-Hemmern ist kontraindiziert, da das Risiko eines perioperativen Kollaps besteht. Die Behandlung mit MAO-Hemmern muss 15 Tage vor dem operativen Eingriff abgesetzt werden. Anwendung während der Schwangerschaft und in der Stillzeit: Es fehlen ausreichende Erfahrungen über die Sicherheit der Anwendung von Isofluran in der Schwangerschaft. Es konnte gezeigt werden, dass Isofluran ein teratogenes Potential bei Mäusen besitzt, jedoch nicht bei Ratten und Kaninchen. Die Relevanz dieser Beobachtungen für den Menschen ist unklar. Isofluran sollte während der Schwangerschaft nur dann eingesetzt werden, wenn es der behandelnde Arzt für unbedingt notwendig erachtet. Bei Patientinnen, bei denen ein Schwangerschaftsabbruch unter Isofluran-Narkose vorgenommen wurde, wurden ähnlich starke Blutverluste beobachtet wie unter anderen Inhalationsnarkotika. Für den Nachweis der Unbedenklichkeit von Isofluran bei der Narkose während der Geburtshilfe liegen mit Ausnahme der Anwendung bei Kaiserschnitt keine ausreichenden Erfahrungen vor. Es ist nicht bekannt, ob Isofluran mit der Muttermilch ausgeschieden wird. Mütter sollten darauf hingewiesen werden, ihre Kinder bis zu 24 Stunden nach Beendigung der Anästhesie nicht zu stillen. Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung: Wie bei allen halogenierten Inhalationsanästhetika ist bei einer Wiederholung der Narkose innerhalb kurzer Zeit besondere Vorsicht geboten. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko eines intrakraniellen Druckanstieges sollte Forene® mit Vorsicht und in Verbindung mit druckreduzierenden Maßnahmen (z. B. Hyperventilation) verwendet werden. Während einer leichten Narkose mit Forene® bleibt die Hirndurchblutung unverändert, nimmt jedoch bei tieferer Anästhesie in der Regel zu. Ein Anstieg des Cerebrospinalflüssigkeitsdruckes kann durch Hyperventilation des Patienten vor und während der Anästhesie verhindert oder rückgängig gemacht werden. Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit — besonders bei solchen mit subendokardialer Ischämie — ist besonders auf die hämodynamische Stabilität zu achten, um eine Myokardischämie zu verhindern. Forene® führt zu einer peripheren Vasodilatation. Bei Patienten mit einem Volumenmangel sollte Forene® wie alle Narkotika vorsichtig verwendet werden. In Einzelfällen wurde bei der Anwendung von halogenierten Inhalationsanästhetika mit einem CF2H-Molekülrest (d. h. Desfluran, Enfluran und Isofluran) über erhöhte Serumwerte von Carboxyhämoglobin berichtet. Bei normalem Feuchtigkeitsgehalt der verwendeten CO2-Absorbentien (Atemkalk) entstehen jedoch keine klinisch signifikanten Konzentrationen von Kohlenmonoxid. Die Gebrauchsanleitungen der Hersteller der CO2-Absorbentien (Atemkalk) sollten unbedingt beachtet werden. Maligne Hyperthermie: Bei genetischer Disposition kann die Anwendung von Forene® eine maligne Hyperthermie (krankhafte Erhöhung der Körpertemperatur) auslösen. Die Sofortmaßnahmen bei Auftreten einer malignen Hyperthermie bestehen im Absetzen von Forene®, Verwendung eines anderen Beatmungsgerätes und neuer Narkoseschläuche, Hyperventilation mit reinem Sauerstoff, der Gabe von intravenösem Dantrolen® sowie einer symptomatischen Behandlung, die Maßnahmen zur Senkung der Körpertemperatur, zur Unterstützung der Atemfunktion und des Kreislaufs sowie die Wiederherstellung des ausgeglichenen Elektrolyt-Flüssigkeitshaushaltes und des Säure-Basen-Status einschließt. Als Spätkomplikation kann es zu Nierenversagen kommen. Eine kontrollierte Diurese sollte aufrechterhalten werden. Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion: Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bereits vorliegender Lebererkrankung. Wie bei anderen halogenierten Inhalationsanästhetika erhöhen die damit assoziierte Hypoxie und die wiederholte Verabreichung von Isofluran die Gefahr der Lebertoxizität. Die Anwendung von Isofluran bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sollte mit besonderer Vorsicht vorgenommen werden. In der Regel ist keine Dosisänderung erforderlich. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen: Nach einer Forene®-Narkose darf der Patient nicht aktiv am Straßenverkehr teilnehmen oder eine Maschine bedienen. Die Dauer ist vom Arzt individuell festzulegen. Der Patient sollte sich nur in Begleitung nach Hause begeben. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln: In den meisten Fällen besteht kein Grund, vor einer Allgemeinanästhesie mit Forene® die Behandlung mit anderen notwendigen Arzneimitteln abzusetzen. Es genügt, wenn der Anästhesist darüber informiert ist. Die gleichzeitige Verabreichung von Forene® und den folgenden Arzneimitteln erfordert eine strenge klinische Überwachung des Patienten: Muskelrelaxantien: Die muskelrelaxierende Wirkung von Forene® ist bei normaler Narkosetiefe für intraabdominelle Eingriffe ausreichend. Die Wirkung von Muskelrelaxantien, vor allem nicht-depolarisierenden, wird durch Forene® verstärkt, so dass ihre Dosis im allgemeinen auf 1/2 bis 1/3 reduziert werden sollte. Die Wirkung nicht-depolarisierender Relaxantien wird durch Neostigmin aufgehoben, nicht jedoch die neuromuskuläre Depression von Forene®. Lachgas, Opiate und andere zentral dämpfende Medikamente: Die narkotische Wirkung von Forene® wird durch die gleichzeitige Gabe von N2O, Opioid-Analgetika und anderen zentral dämpfenden Medikamenten sowie unter Hypothermie verstärkt, so dass niedrige Dosierungen ausreichend sein können. Über eine Verminderung der MAC-Werte durch Clonidin wurde berichtet. Alpha- und Betasympathomimetika (z. B. Adrenalin [das zum Zwecke der lokalen hämostatischen Wirkung durch subkutane oder gingivale Injektionen verabreicht wird] und Noradrenalin), Betasympathomimetika (Orciprenalin): Es besteht das Risiko schwerer ventrikulärer Arrhythmie als Folge einer erhöhten Herzfrequenz, obwohl die Empfindlichkeit des Myokards gegenüber Adrenalin bei Forene® geringer ist als bei anderen halogenierten Anästhetika. Im Rahmen klinischer Studien mit Forene® ergaben sich nach subkutaner Verabreichung von 0,25 mg Adrenalin (50 ml einer Verdünnung 1 : 200 000) keine Hinweise auf eine Zunahme der Häufigkeit ventrikulärer Rhythmusstörungen. Betarezeptorenblocker und andere Antihypertensiva: Kardiovaskuläre Kompensationsreaktionen können durch Betarezeptorenblocker beeinträchtigt werden (dies kann jedoch durch die Gabe von Betasympathomimetika während des chirurgischen Eingriffs gemildert werden). Generell sollte die Behandlung mit Betarezeptorenblockern sowie anderen Antihypertensiva nicht abgebrochen und eine abrupte Dosisreduktion vermieden werden. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Calcium-Antagonisten, insbesondere aus der Klasse der Dihydropyridine behandelt werden, kann Forene® eine deutliche Hypotension verursachen. Indirekt wirkende Sympathomimetika (Amphetamine und deren Derivate, Psychostimulantien, Appetitzügler, Ephedrin und dessen Derivate): Risiko einer perioperativen Blutdrucksteigerung. Bei geplanten operativem Eingriff sollte die Behandlung vorzugsweise einige Tage vor der Operation abgesetzt werden. Nichtselektive MAO-Hemmer: Die Behandlung mit MAO-Hemmern muss 15 Tage vor dem operativen Eingriff abgesetzt werden. Die gleichzeitige Anwendung mit Isofluran trägt das Risiko eines perioperativen Kollaps. Isoniazid: Die Behandlung mit Isoniazid sollte eine Woche vor dem operativen Eingriff abgesetzt und nicht früher als 15 Tage nach der Operation wieder aufgenommen werden, da das Risiko der Potenzierung der lebertoxischen Wirkung besteht. Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung: Dosierungsanleitung: Prämedikation: Die Prämedikation sollte entsprechend dem individuellen Bedarf des Patienten unter Berücksichtigung der Tatsachen ausgewählt werden, dass Forene® eine leicht sekretionsfördende Wirkung und einen geringen Einfluss auf die Herzfrequenz hat. Anticholinergika wie Atropin können gegeben werden. Einleitung: Die Einleitung mit Forene® in Sauerstoff oder in Kombination mit Sauerstoff-Lachgas-Mischungen kann Husten, Atemanhalten, oder Laryngospasmen zur Folge haben. Dies lässt sich durch Anwendung einer hypnotischen Dosis eines kurzwirkenden Narkotikums (z. B. eines ultrakurzwirkenden Barbiturates) vor der Forene®-Inhalation vermeiden. Bei inspiratorischen Konzentrationen von 1,5 bis 3,0 Vol.-% Forene® ist eine für die Chirurgie ausreichende Narkosetiefe in der Regel nach 7 bis 10 Minuten erreicht. Erhaltung: Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Lachgas und Sauerstoff beträgt die durchschnittliche Erhaltungskonzentration in Abhängigkeit von der chirurgischen Stimulation 1,0 bis 2,5 Vol.-%. Wird die Narkose durch intravenöse Narkotika und/oder Opiate supplementiert, so liegt die Erhaltungskonzentration zwischen 0,5 bis 1,5 Vol.-%. Dies ist auf die MAC-senkende Wirkung von Opiaten und intravenösen Anästhetika zurückzuführen (MAC50 = minimale anästhetische Alveolarkonzentration, die bei 50 % der Patienten eine Abwehrreaktion auf einen Schmerzreiz unterdrückt). Da auch Lachgas den MAC-Wert von Inhalationsanästhetika reduziert, müssen bei alleiniger Beatmung mit Sauerstoff oder einem Sauerstoff-Raumluft-Gemisch die inspiratorischen Konzentrationen um 0,5 bis 1,0 Vol.-% höher gewählt werden. Sollte eine zusätzliche Relaxation erforderlich sein, können — unter Berücksichtigung der muskelrelaxierenden Wirkung von Forene® — Muskelrelaxantien gegeben werden. Die MAC-Werte (minimale alveoläre Konzentration, die bei 50 % der Patienten eine Abwehrreaktion auf einen Schmerzreiz unterdrückt) von Forene® sind altersabhängig und vermindern sich bei zunehmendem Lebensalter:
In Abwesenheit anderer Einflussfaktoren verhält sich der Wert des Blutdrucks umgekehrt proportional zur Isofluran-Konzentration. Ein außergewöhnlicher Blutdruckabfall kann mit einer zu großen Narkosetiefe zusammenhängen (soweit er nicht auf Hypovolämie beruht) und sollte durch Verringerung der Narkosetiefe korrigiert werden. Zur Beendigung der Narkose: Die Isofluran-Konzentration kann auf 0,5 % reduziert werden, wenn mit dem Verschließen der Operationswunde begonnen wird und auf 0 % am Ende der Operation, vorausgesetzt, dass die Wirkung neuromuskulär blockierender Substanzen zur Zufriedenheit des Anästhesisten abgeklungen und der Patient nicht mehr relaxiert ist. Nach Absetzen aller Anästhetika sollten die Respirationswege des Patienten einige Male mit 100%igem Sauerstoff ventiliert werden, bis eine vollständige Erholung eingetreten ist. Dosierung bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion: Es ist keine Dosisänderung erforderlich. Art und Dauer der Anwendung: Forene® ist nur mit konventionellen, speziell für Forene® kalibrierten Verdampfern zu verabreichen. Die Dauer der Forene®-Narkose hängt von der Art des operativen Eingriffs ab. Überdosierung und andere Dosierungsfehler: Im Falle einer Überdosierung sollte die Zufuhr von Forene® unterbrochen, assistierte oder kontrollierte Beatmung vorübergehend mit reinem Sauerstoff vorgenommen und die Hypotonie durch unterstützende Maßnahmen korrigiert werden. Nebenwirkungen: Bei Einleitung oder im Verlauf der Narkose mit Forene® kann es wie bei anderen Inhalationsanästhetika zu einer Blutdrucksenkung unter die Norm (Hypotension) kommen. Liegt der Hypotension nicht eine Hypovolämie oder eine schwere Herzinsuffizienz zugrunde, so korreliert sie approximativ mit der Isofluran-Konzentration. Bei Anwendung von Forene® werden Arrhythmien beobachtet. Wird der Patient nicht assistiert oder kontrolliert beatmet, so führt Forene®, wie die anderen Inhalationsanästhetika, annähernd konzentrationsabhängig zur Atemdepression. In Einzelfällen kann Forene® eine maligne Hyperthermie auslösen. Manche Patienten empfinden den Geruch von Forene® als unangenehm. Husten und Laryngospasmen können die Einleitung der Narkose verlangsamen. Postoperativ treten vereinzelt Frösteln, Übelkeit, Erbrechen, Ileus und passagere Leukozytose auf. Sehr selten können durch die Anwendung von Forene® Leberschäden (leichte Erhöhung der Leberenzymwerte bis hin zur letalen Lebernekrose) hervorgerufen werden. Forene® reduziert konzentrationsabhängig den Uterustonus. Eine gesteigerte uterine Blutungsneigung bei geburtshilflichen Eingriffen kann nicht ausgeschlossen werden. Nach Kürettage wurde ein erhöhter Blutverlust beobachtet. Bei Kindern wurde eine erhöhte Irritabilität der oberen Atemwege (Speichelsekretion, Husten, Atemanhalten, Laryngospasmen) durch Forene® , insbesondere bei fehlender Prämedikation beobachtet. Forene® kann, ähnlich wie andere Inhalationsanästhetika, das Verhalten der Patienten für zwei bis drei Tage im Sinne einer Verlangsamung zahlreicher Reaktionen beeinträchtigen. Forene® kann ebenfalls geringe Änderungen der Gemütslage bis zu sechs Tagen bewirken. Vorübergehende Anstiege von Serumglucose und -kreatinin und Abnahme von Harnstoff-N, Serumcholesterol und alkalischer Phosphataseaktivität wurden beobachtet. Bei Patienten mit schwerem Schädelhirntrauma oder großen raumfordernden Prozessen wurden bei mittleren Konzentrationen (0,7 bis 1,0 Vol.-%) Anstiege des intrakraniellen Druckes beobachtet. Eine Hyperventilation verminderte zwar häufig, aber nicht in allen Fällen den intrakraniellen Druckanstieg. Wenn Sie Nebenwirkungen beobachten, die nicht aufgeführt sind, teilen Sie diese bitte Ihrem Arzt oder Apotheker mit. Hinweise und Angaben zur Haltbarkeit des Arzneimittels: 5 Jahre. Nicht verwendetes Arzneimittel ist als Sondermüll gemäß den örtlichen Vorschriften zu entsorgen. Pharmakologische Eigenschaften: Isofluran ist ein Inhalationsanästhetikum aus der Gruppe der halogenierten Kohlenwasserstoffe. In Abhängigkeit von der Dosierung löst Isofluran reversibel eine Ausschaltung des Bewusstseins, Beseitigung des Schmerzempfindens, Dämpfung vegetativer Reflexe und Unterdrückung der Willkür-Motorik aus. Atmung und Kreislauf werden gedämpft. Im Allgemeinen kommt es unter Isofluran zu einer schnellen und komplikationslosen Narkoseeinleitung und -ausleitung. Die Narkosetiefe kann mit Forene® gut kontrolliert werden. Das Atemzugvolumen nimmt mit zunehmender Tiefe der Anästhesie ab. Die Atemfrequenz bleibt jedoch im wesentlichen konstant. Die Atemdepression durch Forene® wird durch chirurgische Stimulation teilweise aufgehoben, dennoch sollte die Atmung assistiert werden. Forene® verursacht eine Seufzer-Response. Der Blutdruck nimmt während der Einleitung der Narkose im Allgemeinen ab. Während des operativen Eingriffs steigt der Blutdruck wieder an. Es besteht eine approximative Korrelation zwischen Narkosetiefe und Blutdruckabfall. Forene® wirkt negativ inotrop. Toxikologische Eigenschaften: Es wurden reproduktionstoxikologische Untersuchungen nach wiederholter Isofluran-Exposition durchgeführt. Untersuchungen an Ratten ergaben keinen Einfluss auf Fertilität, Schwangerschaft, Geburt oder die Lebensfähigkeit der Nachkommen. Es wurden keine teratogene Wirkung festgestellt. Vergleichbare Untersuchungen an Kaninchen zeigten ebenfalls keine Effekte. Eine Untersuchung an Mäusen zeigte ein erhöhtes Auftreten von Gaumenspalten und Wachstumsstörungen (vermindertes Geburtsgewicht, verminderte Knochenbildung, retardierte Nierenentwicklung). Inwieweit sich diese Untersuchungsergebnisse auf den Menschen übertragen lassen, ist nicht bekannt. Es liegen keine Hinweise auf mutagene Wirkungen vor. Es gibt keine Hinweise auf eine karzinogene Wirkung von Isofluran. Pharmakokinetik: Resorptionsort und Kinetik: Die Aufnahme von Isofluran erfolgt über die Lungenalveolen. Die Geschwindigkeit der Isofluran-Anflutung im Gehirn korreliert mit der angebotenen Konzentration in der Inspirationsluft und der Ventilation des Patienten. Durch den niedrigen Blut/Gas-Verteilungskoeffizienten kommt es zu einem raschen Anstieg des Isofluran-Partialdrucks im arteriellen Blut. Hierdurch wird schnell ein hoher Partialdruckgradient zwischen Blut und Gehirn aufgebaut. Dies erklärt die rasche Narkoseeinleitung unter Forene®. Konzentration im Gewebe: Aus der folgenden Aufstellung einiger Verteilungskoeffizienten lässt sich zum einen erkennen, wie unterschiedlich sich die Gase in einzelnen Körperkompartimenten verteilen und zum anderen, dass Forene® aufgrund seiner günstigen Verteilungskoeffizienten den Organismus nur minimal belastet. Verteilungskoeffizienten:
(Alle Angaben beziehen sich auf 37°C.) Liquorgängigkeit: Liquorgängigkeit ist bei Isofluran gegeben. Eliminationshalbwertszeit: Aufgrund der niedrigen Löslichkeitskoeffizienten von Isofluran beginnt die Elimination des Narkotikums bereits während der Zufuhr. Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion: Isofluran wird überwiegend exhaliert. Die Anwendung kann daher auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erfolgen. Elimination bei eingeschränkter Leberfunktion: Isofluran wird fast ausschließlich in unveränderter Form über die Alveolen mit der Exspirationsluft ausgeschieden. In der Leber findet nur eine äußerst geringe Metabolisierung der Substanz statt, so dass eine eingeschränkte Leberfunktion die Elimination von Isofluran nicht beeinträchtigt. Metabolismus: Forene® wird unverändert über die Lunge ausgeschieden. Ein sehr geringer Anteil (< 0,2 %) wird in der Leber metabolisiert. Die Stoffwechselprodukte werden renal eliminiert. Es handelt sich dabei um anorganisches Fluorid, das im Serum maximale Konzentrationen von im Durchschnitt unter 5 µmol/l erreicht; das sind Werte weit unterhalb der nephrotoxischen Risikoschwelle. Als weitere Stoffwechselendprodukte wurden Chlorid und Trifluoressigsäure identifiziert. Eigenschaften: Forene® ist ein stabiles, nicht brennbares Inhalationsanästhetikum. Es handelt sich dabei um 1-Chloro-2,2,2-trifluoroethyldifluoromethylether. Forene® ist eine farblose, von chemischen Stabilisatoren freie Flüssigkeit mit einem angenehmen, etherischen Geruch. Es ist nicht entflammbar und im Gemisch mit Luft nicht explosiv. In Kombination mit Gasgemischen ist jedoch zu beachten, dass ein Lachgas-Sauerstoff-Gemisch theoretisch immer eine gewisse Explosionsgefahr in sich birgt. Nach Einwirkung von Sonnenlicht (über einen Zeitraum von 5 Jahren) wie auch unter UV-Bestrahlung (30 Stunden) ergaben sich gaschromatographisch keinerlei Veränderungen am Molekül. Die hochgradige Basenstabilität von Isofluran geht daraus hervor, dass die Substanz über 6 Monate ohne Verbrauch von Alkali in einer 1 N Natriummethoxid-Methanol-Lösung aufbewahrt werden kann. Ebenso tritt keine Zersetzung von Isofluran auf, wenn es mit Sauerstoff und Wasserdampf über 19 Stunden durch Natronkalk bei 40°C geleitet wird. Isofluran greift weder Aluminium, Zinn, Messing, Eisen noch Kupfer an. Physikalische Konstanten:
* Gleichung zur Berechnung des Dampfdrucks: log10 PVAP = A + B/T A= 8,056 B = – 1664,58 T = °C + 273,16 (Kelvin) Verteilungskoeffizienten bei 37° C:
Verteilungskoeffizienten bei 25° C — Gummi und Kunststoffe:
Reinheit bestimmt durch Gaschromatographie: > 99,9 % Entflammbarkeit in Sauerstoff oder Lachgas bei 9 J/s und 23° C: Keine Entflammbarkeit in Sauerstoff oder Lachgas bei 900 J/s und 23° C: Keine im Bereich der anästhetischen Konzentrationen |
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