Stoff- oder Indikationsgruppe: Tranquilizer, 1,4-Benzodiazepinderivat

Bestandteile: 1 Ampulle enthält 10 mg Diazepam in 2 ml Injektionslösung; 30 mg Benzylalkohol, 16 mg Benzoesäure (E 210), 196 mg Natriumbenzoat (E 211); 900 mg Propylenglycol, enthält 12,2 Vol.- % Alkohol, Wasser für Injektionszwecke

Anwendungsgebiete:

Hinweis: Nicht alle Spannungs-, Erregungs- und Angstzustände bedürfen einer medikamentösen Therapie. Oftmals sind sie Ausdruck körperlicher oder seelischer Erkrankungen und können durch andere Maßnahmen oder durch eine Therapie der Grundkrankheit beeinflusst werden.

Gegenanzeigen: Diazepam darf nicht angewendet werden bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Diazepam oder andere Benzodiazepine oder andere Bestandteile des Arzneimittels, Abhängigkeitserkrankung, schwerer Form der Myasthenia gravis. Diazepam darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei akuter Vergiftung mit Alkohol, Schlaf- oder Schmerzmitteln sowie Psychopharmaka (Neuroleptika, Antidepressiva und Lithium), zerebellaren und spinalen Ataxien, akutem grünen Star (Engwinkelglaukom), schweren Leberschäden (z. B. cholestatischer Ikterus), Schlafapnoe-Syndrom, schwerer chronischer Ateminsuffizienz im Stadium akuter Verschlechterung (chronischer Bronchitis, Bronchialasthma). Eine Therapie von Kindern und Jugendlichen mit Diazepam sollte nur bei zwingender Indikation erfolgen. Neugeborene und Säuglinge bis zum Alter von 6 Monaten sind von der Behandlung mit Diazepam auszuschließen. Ausnahmen sind Behandlungen bei zwingender Indikation unter stationären Bedingungen.

Warnhinweis: Diazepam-Injektionslösung darf wegen seines Gehaltes an Benzylalkohol nicht bei Neugeborenen, insbesondere nicht bei solchen mit Zeichen der Unreife, angewendet werden.

Vorsichtsmaßnahmen bei Risikogruppen: Die Injektionslösung darf nur in Ausnahmefällen und dann nur über kurze Zeit bei Abhängigkeitsanamnese angewendet werden. Patienten mit Volumenmangel-Schock dürfen nur dann mit der Injektionsform behandelt werden, wenn gleichzeitig Maßnahmen zum Ausgleich des Volumenmangels ergriffen worden sind. Patienten im Koma dürfen nur bei starker Unruhe oder Krampfzuständen mit der Injektionsform behandelt werden, wenn dieses nicht durch eine Vergiftung verursacht wurde. Bei Patienten mit allergischer Hauterkrankung, vermehrter Gefäßdurchlässigkeit, Blutbildungsstörungen sollte die Injektionslösung mit besonderer Vorsicht verabreicht werden.

Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit: Die Diazepam-Injektionslösung darf nur in Ausnahmefällen bei zwingender Indikation angewendet werden.

Nebenwirkungen: Mit folgenden Nebenwirkungen ist häufig zu rechnen: Unerwünscht starke Beruhigung und Müdigkeit (Schläfrigkeit, Mattigkeit, Benommenheit, verlängerte Reaktionszeit) Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Ataxie, Verwirrtheit, anterograde Amnesie. Am Morgen nach der abendlichen Verabreichung können Überhangeffekte (Konzentrationsstörung, Restmüdigkeit) die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen. Wegen der muskelrelaxierenden Wirkung von Diazepam ist insbesondere bei älteren Patienten Vorsicht (Sturzgefahr) geboten. Selten kommt es zu Übelkeit, Erbrechen, epigastrischen Beschwerden, Obstipation, Diarrhö, Gelbsucht, Harnverhaltung, Glottisspasmen, Hypotonie, Bradykardie, Niedergeschlagenheit, Abnahme der Libido und bei Frauen zu Zyklusstörungen, Appetitzunahme, Mundtrockenheit, allergischen Hautveränderungen (Pruritus, Urticaria, Flush) sowie Atemdepression. Die atemdepressive Wirkung kann bei Atemwegsobstruktion und bei Patienten mit Hirnschädigungen verstärkt in Erscheinung treten. Dies ist besonders bei Kombination mit anderen zentral wirksamen Substanzen zu beobachten. Bei Patienten mit vorbestehender depressiver Erkrankung kann die Symptomatik verstärkt werden. Beim Auftreten derartiger Nebenwirkungen ist die Dosis bei wiederholter Anwendung zu reduzieren. Bei mehrtägiger Verabreichung der Injektionslösung in sehr hoher Dosierung, wie z. B. bei Tetanus, kann es zu kolikartigen Bauchschmerzen und Durchfall kommen. In hohen Dosierungen, insbesondere bei Langzeitanwendung (die für intravenöse Gaben kaum in Frage kommt) können reversible Störungen wie undeutliches und langsames Sprechen (Artikulationsstörungen), Sehstörungen (Diplopie, Nystagmus), Bewegungs- und Gangunsicherheit auftreten. Beim Auftreten von Halluzinationen sowie ,,paradoxer‘‘ Reaktionen, wie z. B. akute Erregungszustände statt Beruhigung, Angst, Schlaflosigkeit, Wutanfälle, vermehrte Muskelspasmen sowie Suizidalität sollte die Behandlung mit diesem Arzneimittel beendet werden. Bei längerer oder wiederholter Anwendung von Diazepam kann es zur Toleranzentwicklung kommen. Durch plötzliches Absetzen der Injektionslösung können nach 2 – 4 Tagen, insbesondere nach längerer täglicher Anwendung, Schlafstörungen und vermehrtes Träumen auftreten. Angst, Spannungszustände sowie Erregung und innere Unruhe können sich verstärkt wieder einstellen. Die Symptomatik kann sich in Zittern, Schwitzen äußern und sich bis zu bedrohlichen körperlichen und seelischen Reaktionen (z. B. Krampfanfälle, symptomatische Psychosen (z. B. Entzugsdelir)) steigern. Diazepam besitzt ein primäres Abhängigkeitspotential. Bereits bei täglicher Anwendung über wenige Wochen ist die Gefahr einer Abhängigkeitsentwicklung gegeben. Dies gilt nicht nur für den missbräuchlichen Gebrauch besonders hoher Dosen, sondern auch für den therapeutischen Dosisbereich.

Zusätzliche Hinweise: Wegen der ausgeprägten muskelrelaxierenden Wirkung sollten die Patienten nach der Injektion von Diazepam für eine angemessene Zeit unter Beobachtung bleiben. Bei rascher i.v.-Gabe kann es durch Beeinflussung der Herz-Kreislauf- und Atemfunktion zum Blutdruckabfall, Herzstillstand und Atemstillstand kommen. Besonders bei Kindern, kreislauflabilen und älteren Patienten sollten deswegen Maßnahmen zur Unterstützung der Herz-Kreislauf- und Atemfunktion vorgesehen werden.

Bei Injektionen in eine zu kleine Vene können Irritationen an der Venenwand (auch Thrombophlebitis) auftreten. In seltenen Fällen können intramuskuläre Injektionen zu Reizerscheinungen und Schmerzen an der Injektionsstelle führen. Selten können Überempfindlichkeitsreaktionen durch Benzylalkohol auftreten. Bei gegen Propylenglycol empfindlichen Patienten kann es zu Unverträglichkeitserscheinungen kommen.

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln: Bei gleichzeitiger Anwendung anderer zentral wirksamer Medikamente (z. B. Psychopharmaka, Hypnotika, Sedativa, Anästhetika, teils auch Analgetika, oder auch Antihistaminika), kann es zu gegenseitiger Verstärkung der Wirkungen kommen. Dies gilt insbesondere auch für gleichzeitigen Alkoholgenus, durch den die Wirkungen von Diazepam in nicht voraussehbarer Weise verändert und verstärkt werden können. Die Wirkung von Muskelrelaxantien kann verstärkt werden. Bei gleichzeitiger Einnahme von Cimetidin, Omeprazol oder Disulfiram kann die Wirkung von Diazepam verstärkt und verlängert werden. Bei Rauchern kann die Diazepam-Ausscheidung beschleunigt werden. Theophyllin hebt in niedriger Dosierung die Diazepam-Beruhigung auf. Diazepam kann die Wirkung von Levodopa hemmen. In seltenen Fällen kann durch Diazepam der Metabolismus von Phenytoin gehemmt und dessen Wirkung verstärkt werden. Phenobarbital und Phenytoin können den Metabolismus von Diazepam beschleunigen. Aufgrund der langsamen Elimination von Diazepam muss auch nach Beenden der Diazepam-Behandlung noch mit möglichen Wechselwirkungen gerechnet werden. Bei Patienten, die unter Dauerbehandlung mit anderen Arzneimitteln stehen, wie z. B. zentral wirksamen Antihypertonika, Betablockern, Antikoagulantien, Herzglykosiden sind Art und Umfang von Wechselwirkungen nicht sicher vorhersehbar. Der behandelnde Arzt sollte vor Diazepam-Gabe abklären, ob entsprechende Dauerbehandlungen bestehen. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung des Präparates, insbesondere zu Beginn der Behandlung, besondere Vorsicht geboten.

Warnhinweise: Dieses Arzneimittel enthält 12,2 Vol.- % Alkohol.

Wichtigste Inkompatibilitäten: Wegen chemischer Unverträglichkeit mit anderen Arzneimitteln darf die Diazepam Desitin Injektionslösung nicht mit anderen Medikamenten in einer Mischspritze injiziert werden.

Dosierung: Die Dosierung richtet sich nach der individuellen Reaktionslage, Alter und Gewicht des Patienten sowie Art und Schwere der Krankheit. Hierbei gilt der Grundsatz, die Dosis so gering wie möglich zu halten. Die Injektionslösung kann auch im Rahmen der Therapie bei Störungen der enteralen Resorption angezeigt sein, wenn mit oraler Anwendung kein Therapieerfolg zu erzielen ist. Im allgemeinen können zwischen 1 – 4mal täglich 5 – 10 mg Diazepam i.v. oder i.m. verabreicht werden.

Folgende Richtlinien für Einzeldosen werden empfohlen zur:

Prämedikation vor Operationen in der Anästhesiologie oder Chirurgie oder diagnostischen Eingriffen sowie postoperativer Medikation

Zur Operationsvorbereitung erhalten Erwachsene und Jugendliche über 14 Jahre am Vorabend: 10 – 20 mg Diazepam in einen Muskel (i.m.). 1 Stunde vor Narkoseeinleitung: Injektion von 10 mg Diazepam i.m. bzw. 10 Minuten vor Narkosebeginn: 5– 10 mg Diazepam (1/2 – 1 Ampulle) i.v. Kinder erhalten 1 Stunde vor Narkoseeinleitung 2,5 – 10 mg Diazepam (0,5 – 2 ml Injektionslösung) i.m. Die Narkoseeinleitung erfolgt bei Erwachsenen mit 0,2 – 0,35 mg Diazepam/kg KG in eine Vene [bei Risikopatienten fraktioniert] bei Kindern mit 0,1 – 0,2 mg Diazepam/kg KG (i.v.). Die beste Methode, um die Dosierung jedem Patienten individuell anzupassen, besteht in einer initialen Injektion von 5 mg Diazepam (1 ml) mit anschließend wiederholten Dosen von 2,5 mg (0,5 ml Injektionslösung). Die Reaktion des Patienten muss nach jeder zusätzlichen Injektion von 2,5 mg während der jeweils folgenden 30 Sekunden beobachtet werden, bis man ein Schließen der Augenlider feststellt. Es sollten jedoch keine höheren Dosen als 0,35 mg/kg KG verabreicht werden. Nach der Operation erhalten Erwachsene und Jugendliche über 14 Jahre 5 – 10 mg Diazepam (1 – 2 ml Injektionslösung) intramuskulär. Für Kinder ist die Dosis zu reduzieren.

Hinweise: Die Dosierung zur Prämedikation von Kindern, sollte sich nach Alter und Gewicht richten. Es empfiehlt sich, die Dosierung nach Pichlmayer (0,1 – 0,2 mg/kg KG) vorzunehmen:

* 1 ml enthält 5 mg Diazepam

Behandlung akuter Spannungs-, Erregungs-, Angst- und Unruhezustände: Erwachsene erhalten 2 – 10 mg Diazepam i.v., bzw. 0,1 – 0,2 mg/kg KG i.v. Je nach Bedarf kann diese Gabe nach 3 – 4 Stunden oder auch 8 Stunden bis zum Abklingen der Symptome wiederholt werden.

Kinder (über 1 Monat) erhalten 1 – 2 mg i.v. oder i.m., je nach Schwere der Erkrankung. Falls unbedingt erforderlich, erfolgt eine Wiederholung nach 3 – 4 Stunden, sofern keine stärker sedierende Begleitmedikation vorangegangen ist.

Behandlung des Status epilepticus: Erwachsene erhalten anfänglich 5 – 10 mg Diazepam (1 – 2 ml) i.v., oder falls i.v. nicht möglich, i.m. Falls erforderlich, Wiederholung nach 30 – 60 Minuten oder alle 10 – 15 Minuten bis maximal 30 mg Diazepam (6 ml). Evtl. Dauertropfinfusion (Maximaldosis 3 mg/kg KG in 24 Stunden).

Kinder (über 5 Jahre, ab 22 kg KG) erhalten 1 mg Diazepam (0,2 ml) langsam i.v. alle 2 – 5 Minuten bis maximal 10 mg Diazepam (2 ml Injektionslösung).

Kinder ab 3 Jahre (ab 15 kg KG) erhalten langsam 5 – 10 mg i.v. (1 – 2 ml Injektionslösung).

Kinder bis 3 Jahre (bis 15 kg KG) erhalten 2 – 5 mg (0,4 – 1 ml) langsam i.v. oder 5 – 10 mg i.m. (1 – 2 ml Injektionslösung).

Die Maximaldosis für Kinder beträgt 20 mg. Die Behandlung kann, falls erforderlich, nach 2 – 4 Stunden wiederholt werden.

Behandlung von Muskelverspannungen: Sofern die orale oder rektale Anwendung nicht möglich ist, genügen in der Regel initial 1 – 2mal täglich 5 mg (1 ml) Diazepam i.m. Falls erforderlich, können 1mal täglich 10 – 20 mg Diazepam (2 – 4 ml) i.m. verabreicht werden. Kinder erhalten je nach Alter und Gewicht 2 – 10 mg Diazepam (0,4 – 2 ml) i.m. Die Verabreichung sollte vorzugsweise abends erfolgen. Bei Bedarf erfolgt die Fortsetzung der Behandlung mit oral einzunehmenden Diazepam-Präparaten.

Behandlung von Tetanus: In der Regel erhalten Kinder 2 – 5 mg und Erwachsene 10 mg [je nach Schweregrad] alle 1 – 8 Stunden i.v., per Infusion oder Sonde (evtl. auch rektal) oder eine i.v.-Dauertropfinfusion bis zu 3 – 4 mg Diazepam/kg KG in 24 Stunden.

Hinweis: Bei diesen hohen Dosen kann nach mehrtägiger Verabreichung Durchfall mit gelegentlich kolikartigen Leibschmerzen auftreten.

Besondere Dosierungshinweise: Alte oder geschwächte Patienten sowie Patienten mit hirnorganischen Veränderungen, Kreislauf- oder Ateminsuffizienz sowie eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion erhalten niedrigere Dosen: Anfänglich nicht mehr als die Hälfte der angegebenen üblichen Dosis bzw. 2mal täglich 2,5 mg Diazepam i.m. oder i.v. Evtl. erforderliche Dosissteigerungen sollten schrittweise erfolgen und sich an der erzielten Wirkung ausrichten. Die parenterale Einzeldosis sollte 5 mg nicht überschreiten. Dies gilt auch für Patienten, die gleichzeitig andere zentral wirksame Medikamente erhalten. Bei stark erniedrigter Plasmaeiweißkonzentration empfiehlt sich eine Halbierung aller Dosen (Initial- und Folgedosen). Für Säuglinge, Kleinkinder sowie Kinder empfiehlt sich die Anwendung von rektal (z. B. Diazepam Desitin^® rectal tube, Zäpfchen) oder oral anzuwendenden Darreichungsformen (Lösung).

Art und Dauer der Anwendung: Injektionslösung, die sich im Ampullenspieß befindet, durch Klopfen oder Schütteln nach unten fließen lassen. Blauer Punkt nach oben, Ampullenspieß nach unten abbrechen. Die Injektionslösung wird langsam intravenös (nicht mehr als 1 mg/min) in eine Vene mit großem Lumen (um ein plötzliches Einsetzen der Wirkung zu vermeiden) über 2 – 5 Minuten am liegenden Patienten unter Beobachtung (Blutdruck- und Atemkontrolle) injiziert. Intraarterielle Injektionen müssen vermieden werden, weil die Gefahr von Nekrosen besteht. Paravenöse Injektionen verursachen heftige Schmerzen. Intramuskuläre Injektionen werden langsam und tief in einen großen Muskel injiziert (Vorsicht bei Thrombolysetherapie!). Intramuskuläre Injektionen können in seltenen Fällen zu Reizerscheinungen und Schmerzen am Ort der Injektion führen. Die Injektionslösung darf nicht mit anderen Injektionslösungen in der Injektionsspritze gemischt werden! Der Inhalt der Ampulle muss klar sein. Auch bei vorschriftsgemäßer Lagerung kann eine Trübung bzw. Phasentrennung auftreten. In solchen Fällen darf der Inhalt nicht mehr verwendet werden. Die Injektionslösung kann mit folgenden wässrigen Infusionslösungen gemischt werden: Glucose 5 % oder 10 %, falls notwendig Macrodex 6 % im Verhältnis von 20 – 50 mg Diazepam (2 – 5 Ampullen) auf 250 ml Infusionslösung. Infusionsbeutel aus PVC sollten nicht verwendet werden. Das Zuspritzen sollte erst unmittelbar vor der Anwendung erfolgen. Die Mischungen sollten innerhalb von 24 Stunden (Lagerung bei +5°C) verbraucht sein. Bei laufenden Infusionen aus Elektrolytlösungen, wie isotonischer NaCl-Lösung, NaCl 0,45 % plus Glucose 2,5 %, Ringer- sowie Ringerlaktatlösung kann die Injektionslösung bei vorübergehender Unterbrechung der Infusion in die untere Injektionskammer des Infusionsbesteckes eingespritzt werden. Die Injektionslösung eignet sich vor allem zur akuten klinischen Intervention, weniger zur chronischen Therapie. Die Anwendungsdauer ist in der Regel bei akuten Krankheitsbildern auf Einzelgabe oder wenige Tage zu beschränken. Sollte in Ausnahmefällen eine ununterbrochene längerdauernde Anwendung (länger als 1 Woche) erforderlich sein, so ist beim Absetzen die Dosis schrittweise zu reduzieren. Hierbei ist das vorübergehende Auftreten möglicher Absetzphänomene zu berücksichtigen. Bei längerer Anwendung der Injektionslösung werden Kontrollen des Blutbildes und der Leberfunktion empfohlen.

Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel: Die Symptome einer Überdosierung treten verstärkt unter dem Einfluss von Alkohol und anderen zentral dämpfenden Mitteln auf.

Symptome der Intoxikation: Symptome leichter Überdosierung können z. B. Verwirrtheit, Somnolenz, Ataxie, Dysarthrie, Hypotonie, Muskelschwäche sein. Bei hochgradiger Überdosierung kommt es zu einer Depression vitaler Funktionen, vor allem des Atemzentrums sowie von Herz- und Kreislauffunktion (Intensivüberwachung). In der Abklingphase können hochgradige Erregungszustände vorkommen.

Therapie von Intoxikationen: Neben der Kontrolle von Atmung, Pulsfrequenz, Blutdruck und Körpertemperatur sind im allgemeinen i.v.-Flüssigkeitsersatz sowie unterstützende Maßnahmen und Vorbereitung von Notfallmaßnahmen für evtl. eintretende Atemwegsobstruktion indiziert. Hypotension kann mit Sympathomimetika behandelt werden. Bei Ateminsuffizienz, die auch durch periphere Muskelrelaxierung bedingt sein kann, assistierte Beatmung. Morphinantagonisten sind kontraindiziert. Diazepam ist dialysabel.

Hinweis: Flumazenil ist für die Aufhebung der zentral dämpfenden Wirkung von Benzodiazepinen angezeigt. Es wird daher bei folgenden Indikationen verwendet:

• Beendigung der durch Benzodiazepine eingeleiteten und aufrechterhaltenen Narkose bei stationären Patienten.
• Aufhebung der durch Benzodiazepine herbeigeführten Sedation im Rahmen therapeutischer Maßnahmen bei stationären Patienten.

Pharmakologische Eigenschaften: Diazepam ist eine psychotrope Substanz aus der Klasse der 1,4-Benzodiazepine mit ausgeprägten spannungs-, erregungs- und angstdämpfenden Eigenschaften sowie sedierenden und hypnotischen Effekten. Darüber hinaus zeigt Diazepam den Muskeltonus dämpfende und antikonvulsive Wirkungen. Diazepam bindet an spezifische Rezeptoren im Zentralnervensystem sowie in einzelnen peripheren Organen. Die Benzodiazepinrezeptoren im Zentralnervensystem stehen in enger funktioneller Verbindung mit den Rezeptoren des GABA-ergen Transmittersystems. Nach Bindung an den Benzodiazepinrezeptor verstärkt Diazepam die hemmende Wirkung der GABA-ergen Übertragung.

Chronische Toxizität: Untersuchungen an verschiedenen Tierspezies ergaben keine Hinweise auf substanzbedingte Veränderungen.

Kanzerogenes und mutagenes Potential: Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential von Diazepam liegen nicht vor. Mehrere Untersuchungen lieferten schwache Hinweise auf ein mutagenes Potential in hohen Konzentrationen, die jedoch weit oberhalb der therapeutischen Dosierung beim Menschen liegen.

Reproduktionstoxizität: Beim Menschen scheint das Missbildungsrisiko bei Einnahme therapeutischer Dosen von Benzodiazepinen gering zu sein, obwohl einige epidemiologische Studien Anhaltspunkte für ein erhöhtes Risiko für Gaumenspalten ergaben. Fallberichte über Fehlbildungen und geistige Retardierung der pränatal exponierten Kinder nach Überdosierungen und Vergiftungen durch Benzodiazepine liegen vor. Ergebnisse tierexperimenteller Studien: Bei der Maus kam es nach pränataler Diazepam-Exposition zur Ausbildung von Gaumenspalten. Beim Hamster zeigten sich nach sehr hohen pränatalen Diazepam-Gaben außer Gaumenspalten auch Exenzephalien und Extremitätenmissbildungen. Bei Ratten und Primaten war Diazepam nicht teratogen. Tierexperimentelle Studien haben Hinweise auf Verhaltensstörungen der Nachkommen langzeitexponierter Muttertiere ergeben. Bei Mäusen zeigten sich nach ein- bis sechswöchiger Behandlung mit Diazepam Anomalien der Spermienköpfe.

Pharmakokinetik: Die pharmakokinetischen Parameter von Diazepam zeigen eine große interindividuelle Variabilität.

Resorption, Plasmakonzentration: Nach intravenöser Applikation einer wässrigen Injektionslösung werden maximale Diazepam-Plasmakonzentrationen unmittelbar nach der Injektion erreicht. Nach intramuskulärer Injektion ist die Resorption von Diazepam langsamer und entspricht derjenigen der oralen Applikation (bis zu einer Stunde). Die Plasmakonzentration liegt nach i.v./i.m.-Gabe von 10 mg Diazepam zwischen 250 – 600 ng/ml. Da die Plasmakonzentration des Diazepams nach einer einzelnen i.v.-Injektion infolge rascher Verteilung sehr schnell absinkt, ist eine wiederholte Injektion nach 20 – 30 Minuten erforderlich.

Plasmaproteinbindung: Die Plasmaproteinbindung beträgt 95 bis 99 %, bei Nieren- und Leberkranken sind niedrigere Werte vorhanden.

Verteilungsvolumen: Es beträgt altersabhängig zwischen 0,95 und 2 l/kg KG.

Metabolisierung, Elimination: Der Abbau von Diazepam erfolgt hauptsächlich in der Leber zu den ebenfalls pharmakologisch aktiven Metaboliten N-Desmethyldiazepam (Nordazepam), Temazepam und Oxazepam, die im Harn als Glukuronide vorliegen. Nur 20 % dieser Metabolite werden innerhalb der ersten 72 Stunden im Harn gefunden. Die aktiven Metaboliten besitzen folgende Plasmahalbwertszeiten: N-Desmethyldiazepam 30 – 100 h, Temazepam 10 – 20 h, Oxazepam 5 – 15 h. Bei wiederholter Dosierung von Diazepam überwiegt der Anteil von N-Desmethyldiazepam bei großen interindividuellen Unterschieden. Dieser Hauptmetabolit besitzt eine längere terminale Halbwertszeit als die Muttersubstanz. Bei chronischer Medikation von Diazepam wird die Elimination zusätzlich durch Kumulation verlängert und es treten therapeutisch relevante Serumkonzentrationen des Hauptmetaboliten auf. Aus dem Blutplasma werden Diazepam und sein Hauptmetabolit nur sehr langsam eliminiert. Die erste Eliminationsphase hat eine Halbwertszeit von 1 h; für die zweite Eliminationsphase ergeben sich [in Abhängigkeit vom Alter sowie der Leberfunktion] Werte von 20 – 100 h. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend renal, teilweise auch biliär. Sie ist ebenfalls vom Alter sowie der Leber- und Nierenfunktion abhängig. Diazepam wird vom Neugeborenen wesentlich langsamer metabolisiert als von Kindern oder Erwachsenen. Bei alten Menschen ist die Elimination um den Faktor 2 bis 4 verlangsamt. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Elimination ebenfalls verlangsamt. Bei Patienten mit Lebererkrankungen (Leberzirrhose, Hepatitis) verlangsamt sich die Elimination um den Faktor 2.

Liquorgängigkeit: Diazepam ist lipophil und gelangt rasch mit seinem aktiven Hauptmetaboliten in die cerebrospinale Flüssigkeit.

Plazentagängigkeit, Laktation: Diazepam und sein Hauptmetabolit N-Desmethyldiazepam passieren die Plazenta und werden auch in die Muttermilch sezerniert. Diazepam kumuliert im fetalen Kompartiment und kann im Blut des Neugeborenen das Dreifache der maternalen Plasmakonzentration erreichen. Beim Frühgeborenen ist die Elimination wegen der unreifen Leber- und Nierenfunktion erheblich verzögert, diese kann bis zu 10 Tagen betragen. Wenn Diazepam vor oder unter der Geburt gegeben wurde oder der Mutter vielfach größere Dosen appliziert wurden, sind sowohl bei Früh- wie bei Neugeborenen die APGAR-Werte signifikant erniedrigt, die Häufigkeit von Hyperbilirubinämie signifikant erhöht sowie ausgeprägte Ödeme und Muskelhypotonie bis zu 4 Tagen nach der Geburt beobachtet worden.

Bioverfügbarkeit: Die systemische Bioverfügbarkeit von Diazepam nach intravenöser Verabreichung liegt bei 100 %; nach intramuskulärer Verabreichung ist diese jedoch wesentlich geringer und entspricht der der oralen Darreichung [in Abhängigkeit von der galenischen Zusammensetzung] von etwa 75 – 80 %.

Risikogruppen, Vorsichtsmaßnahmen: Zu Beginn der Therapie sollte der behandelnde Arzt die individuelle Reaktion des Patienten auf das Medikament kontrollieren, um eventuelle relative Überdosierungen möglichst schnell erkennen zu können. Dies gilt insbesondere für Kinder, ältere und geschwächte Patienten sowie Patienten mit hirnorganischen Veränderungen, Kreislauf- und Ateminsuffizienz sowie eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion. Weiterhin sollten den Patienten unter Berücksichtigung der spezifischen Lebenssituation (z. B. Berufstätigkeit) genaue Verhaltensanweisungen für den Alltag gegeben werden. Nach ambulanter Anwendung sollte der Patient erst nach einer Stunde und nur in Begleitung nach Hause entlassen werden. Weiterhin ist der Patient anzuweisen keinen Alkohol zu sich zu nehmen. Bei mehrwöchiger täglicher Anwendung von Diazepam besteht die Gefahr einer psychischen und physischen Abhängigkeitsentwicklung. Eine fortgesetzte Anwendung sollte nur bei zwingender Indikation nach sorgfältiger Abwägung des therapeutischen Nutzens gegen das Risiko von Gewöhnung und Abhängigkeit erfolgen.

Verkehrs- und Reaktionshinweise: Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen soweit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol. Die Einnahme von Alkohol führt bei gleichzeitiger Gabe von Diazepam selbst 10 Stunden nach der letzten Dosis noch zu einer stärkeren Beeinträchtigung der motorischen Funktionen und des geübten Verhaltens. Dadurch können beträchtliche Risiken für Arbeits- und Verkehrsunfälle entstehen. Daher sollte das Führen von Fahrzeugen, die Bedienung von Maschinen oder sonstige gefahrvolle Tätigkeiten ganz, zumindest jedoch während der ersten Tage der Behandlung unterbleiben. Während der Behandlung mit der Injektionslösung sowie 24 Stunden nach der letzten Injektion dürfen keine Kraftfahrzeuge gesteuert oder Tätigkeiten ausgeübt werden, mit denen der Patient sich oder andere Menschen gefährden könnte. Wurde die Injektionslösung zu diagnostischen Zwecken eingesetzt, sollte sich der Patient nur in Begleitung nach Hause begeben.

Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit: In der Schwangerschaft sollte Diazepam nur in Ausnahmefällen bei zwingender Indikation; nicht in hohen Dosen und nicht über einen längeren Zeitraum verordnet werden. Bei Anwendung von Diazepam im weiteren Verlauf der Schwangerschaft über einen längeren Zeitraum oder in hohen Dosen kann es postnatal durch Gewöhnung und Abhängigkeit zu Entzugserscheinungen (Hyperaktivität, Erregbarkeit) beim Neugeborenen kommen. Diazepam kann nach parenteraler Verabreichung an die Schwangere charakteristische Veränderungen im fetalen Herzfrequenzmuster (Verlust der Kurzzeitschwankungen) hervorrufen. Eine Anwendung gegen Ende der Schwangerschaft, vor und während der Geburt, kann zum Auftreten von Hypothermie, Hypotonie, Atemdepression, Trinkschwäche (sog. ,,Floppy-Infant-Syndrom‘‘) beim Neugeborenen führen. Beim Neugeborenen ist mit der Möglichkeit von Atemstörungen, die eine Beatmung erforderlich machen, zu rechnen. Der behandelnde Arzt sollte daher Patientinnen auffordern, eine während der Behandlung mit Diazepam eintretende Schwangerschaft sofort mitzuteilen, um im gegebenen Fall über eine Weiterführung bzw. Beenden der Behandlung zu entscheiden. Diazepam sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden, weil Diazepam in die Muttermilch übergeht. Die Milch-Plasma-Ratio zeigt dabei starke interindividuelle Unterschiede. Diazepam wird vom Neugeborenen wesentlich langsamer metabolisiert als von Kindern oder Erwachsenen. Daher sollte bei zwingender Diazepam-Therapie abgestillt werden, um unerwünschte Effekte beim gestillten Kind zu vermeiden.

Empfehlungen des Sachverständigenausschusses der Bundesregierung für den Arzt zur sachgerechten Anwendung von Benzodiazepin-haltigen Arzneimitteln: Benzodiazepine sind Arzneistoffe zur symptomatischen Behandlung vorübergehend medikamentös behandlungsbedürftiger schwerer Angstzustände und Schlafstörungen. Seit längerem geben Missbrauch und Abhängigkeit Anlas zur Besorgnis. Benzodiazepine werden nach bisherigen Erkenntnissen zu häufig und über eine zu lange Zeit verordnet. Das Risiko einer Abhängigkeitsentwicklung steigt mit der Höhe der Dosis und der Dauer der Anwendung. Neben ihrem Abhängigkeitspotential beinhalten Benzodiazepine weitere Risiken wie die von Residualeffekten (Beeinträchtigungen des Reaktionsvermögens, z. B. Verkehrsgefährdung), Absetz-Phänomenen einschließlich Rebound-Effekten (verstärktes Wiederauftreten der ursprünglichen Symptomatik nach Absetzen der Medikation), Gedächtnisstörungen und anterograder Amnesie, neuropsychiatrischen Nebenwirkungen einschließlich paradoxer Reaktionen, ferner Änderung der Halbwertszeiten bestimmter Stoffe, insbesondere bei älteren Menschen. Deshalb sind von den verordnenden Ärzten die folgenden Richtlinien zu beachten, die unter Berücksichtigung von Veröffentlichungen der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft und der Arbeitsgemeinschaft Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie formuliert wurden:

1. Sorgfältige Indikationsstellung!
2. Bei Patienten mit einer Abhängigkeitsanamnese ist besondere Vorsicht geboten. In der Regel keine Verschreibung.
3. In der Regel kleinste Packungseinheit verordnen.
4. In möglichst niedriger, aber ausreichender Dosierung verordnen; Dosis möglichst schon in der ersten Behandlungswoche reduzieren bzw. Dosierungsintervall vergrößern.
5. Therapiedauer vor Behandlungsbeginn mit dem Patienten vereinbaren und Behandlungsnotwendigkeit in kurzen Zeitabständen überprüfen. Es gibt Abhängigkeit auch ohne Dosissteigerung sowie die sogenannte ,,Niedrigdosis-Abhängigkeit‘‘!
6. Nach längerfristiger Anwendung (über eine Woche) schrittweise Dosisreduktion, um Entzugssymptome, wie z. B. Unruhe, Angst, Schlafstörungen, delirante Symptome oder Krampfanfälle, zu vermeiden. Auch leichte Entzugssymptome können zu erneuter Einnahme führen.
7. Aufklärung des Patienten, dass Benzodiazepine keinesfalls an Dritte weiterzugeben sind.
8. Benzodiazepin-Verschreibungen sollten vom Arzt stets eigenhändig ausgefertigt und dem Patienten persönlich ausgehändigt werden.
9. Beachtung der Fach- und Gebrauchsinformation sowie der einschlägigen wissenschaftlichen Veröffentlichungen.
10. Alle Abhängigkeitsfälle über die jeweiligen Arzneimittelkommissionen der Kammern der Heilberufe dem Bundesgesundheitsamt zur Kenntnis bringen.

Dauer der Haltbarkeit: Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre. Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise: Vor Licht schützen! Nicht über +25 °C lagern.