Wirkstoff: Diazepam

Stoff- oder Indikationsgruppe: 1,4-Benzodiazepin; Tranquilizer

Bestandteile: 1 Ampulle enthält in 2 ml Injektionslösung 10 mg Diazepam; 18,6 Vol.- % Ethanol, Polyethylenglycol 400, Wasser für Injektionszwecke.

Anwendungsgebiete:

Hinweis: Nicht alle Angst-, Spannungs- und Erregungszustände bedürfen einer medikamentösen Behandlung. Oftmals sind sie Ausdruck körperlicher oder seelischer Erkrankungen und können durch andere Maßnahmen oder eine Therapie der Grundkrankheit beeinflusst werden.

Gegenanzeigen: Diazepam darf nicht angewendet werden bei: bekannter Überempfindlichkeit gegen Diazepam oder andere Benzodiazepine, Abhängigkeitsanamnese, schwerer Form der Myasthenia gravis und akuter respiratorischer Insuffizienz.

Neugeborene und Säuglinge bis zum Alter von 6 Monaten sind von der Behandlung mit Diazepam auszuschließen. Ausnahmen, über die der Arzt entscheidet, sind Erkrankungen, bei denen eine Diazepam-Behandlung unumgänglich ist. Diese wird dann ausschließlich stationär durchgeführt.

Diazepam darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet bei: akuter Vergiftung mit Alkohol, Schlaf- oder Schmerzmitteln sowie Psychopharmaka (Neuroleptika, Antidepressiva, Lithium), cerebellaren und spinalen Ataxien, akutem Engwinkelglaukom, eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion (z. B. cholestatischer Ikterus) und Schlafapnoe-Syndrom sowie schwerer chronischer Ateminsuffizienz im Stadium akuter Verschlechterung (chronische Bronchitis, Bronchialasthma). Kinder und Jugendliche sollten nur bei zwingender Indikation mit Diazepam behandelt werden.

Vorsichtsmaßnahmen bei Risikogruppen: Die Injektionslösung darf nur in Ausnahmefällen und dann nur über kurze Zeit bei Patienten mit einer Abhängigkeitsanamnese angewendet werden. Patienten im Volumen-Mangelschock dürfen nur mit Diazepam behandelt werden, wenn gleichzeitig Maßnahmen zum Ausgleich des Volumenmangels ergriffen worden sind. Patienten im Koma dürfen mit Diazepam nur dann behandelt werden, wenn das Koma nicht durch eine Vergiftung verursacht wurde. Bei Patienten mit allergischen Hauterkrankungen, vermehrter Gefäßfragibilität und Blutbildstörungen sollte Diazepam mit Vorsicht verabreicht werden.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit: In der Schwangerschaft sollte Diazepam nur in Ausnahmefällen und bei zwingender Indikation unter strenger Nutzen-Risiko-Abwägung (nicht in hohen Dosen oder über einen längeren Zeitraum) angewendet werden. Diazepam sollte nicht während der Stillzeit angewendet werden, da es in die Muttermilch übertritt. Bei zwingender Indikation sollte abgestillt werden.

Nebenwirkungen: Mit folgenden Nebenwirkungen ist häufig zu rechnen: unerwünscht starke Tagessedierung sowie Müdigkeit (Schläfrigkeit, Mattigkeit, Benommenheit, verlängerte Reaktionszeit), Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Ataxie, Verwirrtheit, anterograde Amnesie. Am Morgen nach der abendlichen Einnahme können Überhangseffekte (Konzentrationsstörung, Restmüdigkeit) die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen. Wegen der muskelrelaxierenden Wirkung von Diazepam ist insbesondere bei älteren Patienten Vorsicht (Sturzgefahr) geboten. Selten kommt es zu Magen-Darm-Störungen (Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Verstopfung, Durchfall), Gelbsucht, Harnverhaltung, Glottisspasmen, Brustschmerzen, Blutdruckabfall, Bradykardie, Niedergeschlagenheit, Abnahme des geschlechtlichen Bedürfnisses und bei Frauen Störungen der Regelblutung, Appetitzunahme, Mundtrockenheit, allergischen Hautveränderungen (z. B. Juckreiz, Hautrötung, Hautausschlag) sowie Atemdepression. Die atemdepressive Wirkung kann bei Atemwegsobstruktion und bei Patienten mit Hirnschädigungen verstärkt in Erscheinung treten. Dies ist besonders bei gleichzeitiger Kombination mit anderen zentral wirksamen Substanzen zu beachten. Bei Patienten mit vorbestehender depressiver Erkrankung kann die Symptomatik verstärkt werden. Nebenwirkungen bilden sich im allgemeinen nach Dosisreduzierung zurück und lassen sich in der Regel durch sorgfältige individuelle Einstellung der Tagesdosen vermeiden. In hoher Dosierung und bei längerer Anwendung von Diazepam können reversible Störungen wie verlangsamtes oder undeutliches Sprechen (Artikulationsstörungen), Sehstörungen (Diplopie, Nystagmus), Bewegungs- und Gangunsicherheit, auftreten. Beim Auftreten von Halluzinationen sowie ,,paradoxer‘‘ Reaktionen wie z. B. akute Erregungszustände, Angst, Suizidalität, Schlaflosigkeit, Wutanfälle, vermehrte Muskelspasmen, sollte die Behandlung mit Diazepam beendet werden. Bei längerer oder wiederholter Anwendung von Diazepam kann es zur Toleranzentwicklung kommen. Durch plötzliches Absetzen der Injektionslösung nach etwa 2 – 4 Tagen, insbesondere nach längerer täglicher Anwendung, können Schlafstörungen und vermehrtes Träumen auftreten. Angst, Spannungszustände sowie Erregung und innere Unruhe können sich verstärkt wieder einstellen. Die Symptomatik kann sich in Zittern, Schwitzen äußern und sich bis zu bedrohlichen körperlichen (wie z. B. Krampfanfälle) und seelischen Reaktionen wie symptomatischen Psychosen (z. B. Entzugsdelir) steigern. Daher ist die Behandlung ausschleichend zu beenden. Diazepam besitzt ein primäres Abhängigkeitspotential. Bereits bei täglicher Anwendung über wenige Wochen ist die Gefahr einer Abhängigkeitsentwicklung gegeben. Dies gilt nicht nur für den missbräuchlichen Gebrauch besonders hoher Dosen, sondern auch für den therapeutischen Dosisbereich.

Verkehrs- und Reaktionshinweis: Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen soweit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol. Während der Behandlung mit der Injektionslösung sowie 24 Stunden nach der letzten Injektion dürfen keine Kraftfahrzeuge gesteuert oder Tätigkeiten ausgeübt werden, mit denen der Patient sich oder andere Menschen gefährden könnte. Wurde die Injektionslösung zu diagnostischen Zwecken eingesetzt, sollte sich der Patient nur in Begleitung einer anderen Person nach Hause begeben. Der Genus von Alkohol führt bei gleichzeitiger Verabreichung von Diazepam selbst 10 Stunden nach der letzten Dosis noch zu einer stärkeren Beeinträchtigung der motorischen Funktionen und des geübten Verhaltens. Dadurch können beträchtliche Risiken für Arbeits- und Verkehrsunfälle entstehen.

Zusätzliche Hinweise: Wegen der ausgeprägten muskelrelaxierenden Wirkung sollten die Patienten nach der Injektion für eine angemessene Zeit unter Beobachtung bleiben. Bei rascher i.v.-Gabe kann es durch Beeinflussung der Herz-Kreislauf- und Atemfunktion zu Blutdruckabfall, Herzstillstand und Atemstillstand kommen. Besonders bei Kindern, kreislauflabilen und älteren Patienten sollten deswegen Maßnahmen zur Unterstützung der Herz-Kreislauf- und Atemfunktion vorgesehen werden. Bei Injektion in eine zu kleine Vene können Irritationen an der Venenwand (auch Thrombophlebitis) auftreten. In seltenen Fällen können intramuskuläre Injektionen zu Reizerscheinungen und Schmerzen an der Injektionsstelle führen.

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln: Bei gleichzeitiger Anwendung anderer zentral wirksamer Medikamente (z. B. Psychopharmaka, Schlafmittel, teils auch Schmerzmittel, Anästhetika oder auch Antihistaminika) kann es zu gegenseitiger Verstärkung der Wirkungen kommen. Dies gilt insbesondere auch für den gleichzeitigen Alkoholgenus, durch den die Wirkungen von Diazepam in nicht voraussehbarer Weise verändert und verstärkt werden können. Die Wirkung von Muskelrelaxanzien kann verstärkt werden. Bei gleichzeitiger Einnahme von Cimetidin, Disulfiram und Omeprazol kann die Wirkung von Diazepam verstärkt und verlängert werden. Bei Rauchern kann die Ausscheidung von Diazepam beschleunigt werden. Theophyllin hebt in niedriger Dosierung die durch Diazepam bewirkte Beruhigung auf. Diazepam kann die Wirkung von Levodopa hemmen. In seltenen Fällen kann durch Diazepam der Metabolismus von Phenytoin gehemmt und dessen Wirkung verstärkt werden. Phenobarbital und Phenytoin können den Metabolismus von Diazepam beschleunigen. Aufgrund der langsamen Elimination von Diazepam muss auch noch nach Beenden der Behandlung mit möglichen Nebenwirkungen gerechnet werden. Bei Patienten, die unter Dauerbehandlung mit anderen Arzneimitteln stehen wie z. B. zentral wirksamen Antihypertonika, Betablockern, Antikoagulanzien, herzwirksamen Glykosiden sind Art und Umfang von Wechselwirkungen nicht sicher vorhersehbar. Der behandelnde Arzt sollte vor Gabe von Diazepam abklären, ob entsprechende Dauerbehandlungen bestehen. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung des Präparates, insbesondere zu Beginn der Behandlung, besondere Vorsicht geboten.

Warnhinweise: Dieses Präparat enthält 18,6 Vol.- % Alkohol.

Wichtigste Inkompatibilitäten: Wegen chemischer Unverträglichkeiten mit anderen Arzneimitteln darf Faustan-Injektionslösung nicht mit anderen Medikamenten in einer Mischspritze injiziert oder mit Infusionslösung gemischt werden.

Dosierung: Die Dosierung richtet sich nach der individuellen Reaktionslage, Alter und Gewicht des Patienten sowie Art und Schwere der Krankheit. Hierbei gilt der Grundsatz, die Dosis so gering und die Therapiedauer so kurz wie möglich zu halten. Die Injektionslösung kann auch im Rahmen der Therapie bei Störungen der enteralen Resorption angezeigt sein, wenn mit oraler Anwendung kein Therapieerfolg zu erzielen ist. Im allgemeinen können zwischen 1 – 4mal täglich 1 – 2 ml Diazepam Injektionslösung (entsprechend 5 – 10 mg Diazepam) i.v. oder i.m. verabreicht werden.

Folgende Richtlinien für Einzeldosen werden empfohlen zur:

Prämedikation vor chirurgischen Eingriffen in Anästhesiologie und diagnostische Untersuchungen / postoperative Medikation:

Zur Operationsvorbereitung erhalten Erwachsene und Jugendliche über 14 Jahre am Vorabend 1 – 2 Ampullen Faustan-Injektionslösung (entsprechend 10 – 20 mg Diazepam) in einen Muskel (i.m.); 1 Stunde vor Narkoseeinleitung 1 Ampulle Faustan-Injektionslösung (entsprechend 10 mg Diazepam) in einen Muskel (i.m.) bzw. 10 Minuten vor Narkosebeginn 1 /2 – 1 Ampulle Faustan-Injektionslösung (entsprechend 5 – 10 mg Diazepam) in eine Vene (i.v.). Kinder erhalten 1 Stunde vor Narkoseeinleitung 0,5 – 2 ml Faustan-Injektionslösung (entsprechend 2,5 – 10 mg Diazepam) in einen Muskel (i.m.). Die Narkoseeinleitung erfolgt bei Erwachsenen mit 0,2 – 0,35 mg Diazepam/kg Körpergewicht in die Vene (i.v.) [bei Risikopatienten fraktioniert] bei Kindern mit 0,1 – 0,2 mg Diazepam/kg Körpergewicht (i.v.). Die beste Methode, um die Dosierung jedem Patienten individuell anzupassen, besteht in einer initialen Injektion von 1 ml Faustan-Injektionslösung (entsprechend 5 mg Diazepam) mit anschließend wiederholten Dosen von 0,5 ml Faustan-Injektionslösung (entsprechend 2,5 mg Diazepam). Die Reaktion des Patienten muss nach jeder zusätzlichen Injektion von 2,5 mg während der jeweils folgenden 30 Sekunden beobachtet werden, bis man ein Schließen der Augenlider feststellt. Es sollten jedoch keine höheren Dosen als 0,35 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Nach der Operation erhalten Erwachsene und Jugendliche über 14 Jahre 1 – 2 ml Faustan-Injektionslösung (entsprechend 5 – 10 mg Diazepam) i.m. Für Kinder ist die Dosis zu reduzieren.

Hinweise: Zur Dosierung bei Prämedikation für Kinder, die sich nach Alter und Gewicht richtet, empfiehlt sich die Dosierung nach dem Gewicht (0,1 – 0,2 mg/kg KG) zu verwenden (nach Pichlmayr):

* 5 mg = 1 ml

Behandlung akuter Spannungs-, Erregungs-, Angst- und Unruhezustände: Erwachsene erhalten 0,4 – 2 ml Faustan-Injektionslösung (entsprechend 2 – 10 mg Diazepam) i.v. (bzw. 0,1 – 0,2 mg/kg Körpergewicht i.v.). Je nach Bedarf kann diese Gabe nach 3 – 4 oder auch 8 Stunden bis zum Abklingen der Symptome wiederholt werden. Kinder (über 1 Monat) erhalten 0,2 – 0,4 ml Faustan-Injektionslösung (entsprechend 1 – 2 mg Diazepam) i.v. oder i.m. je nach Schwere der Erkrankung. Falls unbedingt erforderlich erfolgt eine Wiederholung nach 3 – 4 Stunden, sofern keine stärker sedierende Begleitmedikation vorangegangen ist.

Behandlung des Status epilepticus: Erwachsene erhalten zu Beginn 1 – 2 ml Faustan-Injektionslösung (entsprechend 5 – 10 mg Diazepam) i.v., oder falls i.v. nicht möglich, i.m. injiziert. Falls erforderlich, Wiederholung nach 30 – 60 Minuten oder alle 10 – 15 Minuten bis maximal 3 Ampullen Faustan-Injektionslösung (entsprechend 30 mg Diazepam). Evtl. Dauertropfinfusion (Maximaldosis 3 mg/kg Körpergewicht in 24 Stunden).

Kinder (über 5 Jahre) ab 22 kg Körpergewicht erhalten 0,2 ml Faustan-Injektionslösung (entsprechend 1 mg Diazepam) langsam i.v. alle 2 – 5 Minuten bis maximal 1 Ampulle Faustan-Injektionslösung (entsprechend 10 mg Diazepam).

Kinder ab 3 Jahren (ab 15 kg Körpergewicht) erhalten 1 – 2 ml Faustan-Injektionslösung (entsprechend 5 – 10 mg Diazepam) langsam i.v.

Kinder bis 3 Jahre (bis 15 kg Körpergewicht) erhalten 0,4 – 1 ml Faustan-Injektionslösung (entsprechend 2 – 5 mg Diazepam) langsam i.v. oder 1 – 2 ml Faustan-Injektionslösung (entsprechend 5 – 10 mg Diazepam).

Die Maximaldosis für Kinder beträgt 20 mg. Die Behandlung kann, falls erforderlich, nach 2 – 4 Stunden wiederholt werden.

Behandlung von Zuständen mit erhöhtem Muskeltonus: Sofern die orale oder rektale Anwendung nicht möglich ist, genügen in der Regel initial 1 – 2mal täglich 1 ml Faustan-Injektionslösung (entsprechend 5 – 10 mg Diazepam) i.m. Falls erforderlich, können 1mal täglich 1 – 2 Ampullen Faustan-Injektionslösung (entsprechend 10 – 20 mg Diazepam) i.m. verabreicht werden. Kinder erhalten je nach Alter und Gewicht 0,4 – 2 ml Faustan-Injektionslösung (entsprechend 2 – 10 mg Diazepam) i.m. Die Verabreichung sollte vorzugsweise abends erfolgen. Bei Bedarf erfolgt die Fortsetzung der Behandlung mit oral einzunehmenden Präparaten.

Behandlung von Tetanus: In der Regel erhalten Kinder 0,4 – 1 ml Faustan-Injektionslösung (entsprechend 2 – 5 mg Diazepam) und Erwachsene 2 ml Faustan-Injektionslösung (entsprechend 10 mg Diazepam) [je nach Schweregrad] alle 1 – 8 Stunden i.v., per Infusion oder Sonde (evtl. auch rektal) oder eine i.v.-Dauertropfinfusion bis zu 3 – 4 mg Diazepam/kg Körpergewicht in 24 Stunden.

Hinweis: Bei diesen hohen Dosen kann nach mehrtägiger Verabreichung Durchfall auftreten.

Besondere Dosierungshinweise: Alte oder geschwächte Patienten sowie Patienten mit hirnorganischen Veränderungen, Kreislauf- und Ateminsuffizienz sowie eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion erhalten niedrigere Dosen, anfänglich nicht mehr als die Hälfte der angegebenen üblichen Dosierung bzw. 2mal täglich 2,5 mg Diazepam i.m. oder i.v. Eventuell erforderliche Dosissteigerungen sollten schrittweise erfolgen und sich an der erzielten Wirkung ausrichten. Die parenterale Einzeldosis sollte 5 mg Diazepam nicht überschreiten. Dies gilt auch für Patienten, die gleichzeitig andere zentral wirksame Medikamente erhalten. Bei stark erniedrigter Plasmaeiweißkonzentration empfiehlt sich eine Halbierung aller Dosen (Initial- und Folgedosen). Für Säuglinge, Kleinkinder sowie Kinder empfiehlt sich die Anwendung von rektal oder oral anzuwendenden Darreichungsformen (Zäpfchen oder Lösung).

Art der Anwendung: Die Injektionslösung wird zur Vermeidung eines plötzlichen Wirkungseintritts langsam i.v. (nicht mehr als 1 ml/min) in eine Vene mit großem Lumen über 2 – 5 Minuten am liegenden Patienten unter Beobachtung von Blutdruck und Atmung injiziert. Intraarterielle Injektionen müssen vermieden werden, da die Gefahr von Nekrosen besteht. Paravenöse Injektionen verursachen heftige Schmerzen. Intramuskuläre Injektionen werden langsam und tief in einen großen Muskel injiziert (Vorsicht bei Thrombolysetherapie!). Intramuskuläre Injektionen können in seltenen Fällen zu Reizerscheinungen und Schmerzen am Ort der Injektion führen. Die Injektionslösung darf nicht mit anderen Injektionslösungen in der Injektionsspritze gemischt werden! Der Inhalt der Ampulle muss klar sein. Bei vorschriftsmäßiger Lagerung kann eine Trübung bzw. Phasentrennung auftreten. In solchen Fällen darf der Inhalt nicht mehr verwendet werden. Die Injektionslösung kann mit folgenden wässrigen Infusionslösungen gemischt werden: Glucose 5 % oder 10 %, falls notwendig Macrodex 6 % im Verhältnis 20 – 50 mg Diazepam auf 250 ml Infusionslösung. Infusionsbeutel aus PVC sollten nicht verwendet werden. Das Zuspritzen sollte erst unmittelbar vor Anwendung erfolgen. Die Mischungen sollten innerhalb von 24 Stunden (Lagerung bei +5 °C) verbraucht sein. Bei laufenden Infusionen aus Elektrolytlösungen wie isotonischer Natriumchloridlösung, Natriumchlorid 0,45 % plus Glucose 2,5 %, Ringer- sowie Ringerlaktatlösung kann die Injektionslösung bei vorübergehender Unterbrechung der Infusion in die untere Injektionskammer des Infusionsbesteckes eingespritzt werden. Die Injektionslösung eignet sich vor allem zur akuten klinischen Intervention, weniger zur chronischen Therapie. Die Anwendungsdauer ist in der Regel bei akuten Krankheitsbildern auf Einzelgabe oder wenige Tage zu beschränken. Sollte in Ausnahmefällen eine ununterbrochene längerdauernde Anwendung (länger als 1 Woche) erforderlich sein, so ist beim Absetzen die Dosis schrittweise zu reduzieren. Hierbei ist das vorübergehende Auftreten möglicher Absetzphänomene zu berücksichtigen.

Bei längerer Anwendung der Injektionslösung werden Kontrollen des Blutbildes und der Leberfunktion empfohlen.

Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel: Die Symptome einer Intoxikation treten verstärkt unter Einfluss von Alkohol und anderen zentral dämpfenden Mitteln auf.

Symptome der Intoxikation: Symptome leichter Überdosierung können z. B. Verwirrtheit, Somnolenz, Ataxie, Hypotonie, Dysarthrie und Muskelschwäche sein. In Fällen hochgradiger Intoxikation kann es zu einer zentralen Depression der Herz-Kreislauf- und Atemfunktion (Zyanose, Bewusstlosigkeit bis hin zum Atemstillstand, Herzstillstand) kommen (Intensivüberwachung!). In der Abklingphase sind schwere Erregungszustände möglich.

Therapie von Intoxikationen: Neben der Kontrolle von Atmung, Pulsfrequenz, Blutdruck und Körpertemperatur sind im allgemeinen i.v. Flüssigkeitsersatz sowie unterstützende Maßnahmen und Bereitstellung von Notfallmaßnahmen für evtl. eintretende Atemwegsobstruktionen indiziert. Bei Hypotonie können Sympathomimetika verabreicht werden. Bei Ateminsuffizienz, die auch durch periphere Muskelrelaxierung bedingt sein kann, assistierte Beatmung. Morphinantagonisten sind kontraindiziert.

Hinweis: Flumazenil ist für die Aufhebung der zentral dämpfenden Wirkung von Benzodiazepinen angezeigt. Es wird daher bei folgenden Indikationen eingesetzt:

• Beendigung der durch Benzodiazepine eingeleiteten und aufrechterhaltenen Narkose bei stationären Patienten.
• Aufhebung der durch Benzodiazepine herbeigeführten Sedation im Rahmen therapeutischer Maßnahmen bei stationären Patienten.

Pharmakologische Eigenschaften: Diazepam ist eine psychotrope Substanz aus der Klasse der 1,4-Benzodiazepine mit spannungs-, angst- und erregungsdämpfenden Eigenschaften sowie sedierenden und hypnotischen Effekten. Darüber hinaus zeigt Diazepam den Muskeltonus dämpfende und antikonvulsive Wirkungen. Im Zentralnervensystem sowie in einzelnen peripheren Organen bindet Diazepam an spezifische Benzodiazepin-Rezeptoren, die mit dem GABA-ergen Transmittersystem in funktioneller Verbindung stehen. Diazepam verstärkt die hemmende Wirkung der GABA.

Chronische Toxizität: Untersuchungen an verschiedenen Tierspezies ergaben keine Hinweise auf substanzbedingte Veränderungen.

Tumorerzeugendes und mutagenes Potential: Mehrere Untersuchungen lieferten schwache Hinweise auf ein mutagenes Potential in hohen Konzentrationen, die jedoch weit oberhalb der therapeutischen Dosierung beim Menschen liegen. Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential von Diazepam liegen nicht vor.

Reproduktionstoxizität: Diazepam und sein Hauptmetabolit N-Desmethyldiazepam passieren die Plazenta. Diazepam akkumuliert im fetalen Kompartiment und kann im Blut des Neugeborenen das Dreifache der maternalen Serumkonzentration erreichen. Das Missbildungsrisiko bei Einnahme therapeutischer Dosen von Benzodiazepinen scheint gering zu sein, obwohl einige epidemiologische Studien Anhaltspunkte für ein erhöhtes Risiko für Gaumenspalten ergaben. Fallberichte über Fehlbildungen und geistige Retardierung der pränatal exponierten Kinder nach Überdosierungen und Vergiftungen liegen vor.

Ergebnisse tierexperimenteller Studien: Bei der Maus kam es nach pränataler Diazepam-Exposition zu Ausbildung von Gaumenspalten. Beim Hamster zeigten sich nach sehr hohen pränatalen Diazepam-Gaben außer Gaumenspalten auch Exenzephalien und Extremitätenmissbildungen. Bei Ratte und Primaten war Diazepam nicht teratogen. Tierexperimentelle Studien haben Hinweise auf Verhaltensstörungen der Nachkommen langzeitexponierter Muttertiere ergeben. Bei Mäusen zeigten sich nach ein- bis sechswöchiger Behandlung mit Diazepam Anomalien der Spermienköpfe.

Pharmakokinetik: Die pharmakokinetischen Parameter von Diazepam zeigen eine große interindividuelle Variabilität.

Resorption, Plasma- und Serumkonzentration: Nach intravenöser Applikation einer wässrigen Injektionslösung werden maximale Diazepam-Plasma- und Serumkonzentrationen unmittelbar nach der Injektion erreicht. Nach intramuskulärer Injektion ist die Resorption von Diazepam langsamer und entspricht derjenigen der oralen Applikation (bis zu 1 Stunde). Die Serumkonzentration liegt nach i.v.-/i.m.-Gabe von 10 mg Diazepam zwischen 250 – 600 ng/ml. Da die Plasmakonzentration des Diazepams nach einer einzelnen i.v.-Injektion infolge rascher Verteilung sehr schnell absinkt, ist eine wiederholte Injektion nach 20 – 30 Minuten erforderlich.

Proteinbindung, Verteilungsvolumen: Die Plasmaproteinbindung von Diazepam beträgt zwischen 95 – 99 %, bei Nieren- und Leberkranken sind niedrigere Werte vorhanden. Das Verteilungsvolumen beträgt altersabhängig zwischen 0,95 – 2 l/kg KG.

Metabolisierung, Elimination: Der Abbau von Diazepam erfolgt hauptsächlich in der Leber zu den ebenfalls aktiven Metaboliten N-Desmethyldiazepam (Nordazepam), Temazepam und Oxazepam, die im Harn als Glukuronide erscheinen. Nur 20 % der Metaboliten treten in den ersten 72 Stunden im Harn auf. Die aktiven Metaboliten besitzen folgende Plasmahalbwertszeiten: N-Desmethyldiazepam 30 – 100 h, Temazepam 10 – 20 h, Oxazepam 5 – 15 h. Bei wiederholter Dosierung von Diazepam überwiegt der Anteil von N-Desmethyldiazepam bei großen interindividuellen Unterschieden. Dieser Hauptmetabolit besitzt eine längere terminale Halbwertszeit als die Muttersubstanz. Bei chronischer Medikation von Diazepam wird die Elimination zusätzlich durch Kumulation verlängert, und es treten therapeutisch relevante Serumkonzentrationen des Hauptmetaboliten auf. Aus dem Blutplasma wird Diazepam und sein Hauptmetabolit nur sehr langsam eliminiert. Die erste Eliminationsphase hat eine Halbwertszeit von 1 h; für die zweite Eliminationsphase ergeben sich; in Abhängigkeit von Alter sowie der Leberfunktion Werte von 20 – 100 h. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend renal, teilweise auch biliär. Sie ist ebenfalls vom Alter sowie der Leber- und Nierenfunktion abhängig. Diazepam wird vom Neugeborenen wesentlich langsamer metabolisiert und eliminiert als von Kindern oder Erwachsenen. Bei alten Menschen ist die Elimination um den Faktor 2 – 4 verlangsamt. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Elimination ebenfalls verlangsamt. Bei Patienten mit Lebererkrankungen (Leberzirrhose, Hepatitis) verlangsamt sich die Elimination um den Faktor 2.

Liquorgängigkeit: Diazepam ist lipophil und gelangt rasch mit seinen aktiven Hauptmetaboliten in die cerebrospinale Flüssigkeit.

Plazentagängigkeit, Laktation: Diazepam und sein Hauptmetabolit N-Desmethyldiazepam passieren die Plazenta und werden in die Muttermilch sezerniert. Diazepam kumuliert im fetalen Kompartiment und kann im Blut des Neugeborenen das 3fache der maternalen Serumkonzentration erreichen. Bei Frühgeborenen ist die Elimination wegen der unreifen Leber- und Nierenfunktion erheblich verzögert und kann bis zu 10 Tagen betragen. Wenn Diazepam vor oder unter der Geburt gegeben wurde oder der Mutter vielfach größere Dosen appliziert wurden, sind sowohl bei Früh- wie bei Neugeborenen die APGAR-Werte signifikant erniedrigt, die Häufigkeit von Hyperbilirubinämie signifikant erhöht sowie ausgeprägt Ödeme und Muskelhypotonie bis zu 4 Tagen nach der Geburt beobachtet worden.

Bioverfügbarkeit: Die systemische Verfügbarkeit von Diazepam nach intravenöser Verabreichung liegt bei 100 %. Nach intramuskulärer Verabreichung ist diese jedoch wesentlich geringer und entspricht der der oralen Darreichung [in Abhängigkeit von der galenischen Zusammensetzung] von etwa 75 – 80 %.

Sonstige Hinweise: Zu Beginn der Therapie sollte die individuelle Reaktion des Patienten auf das Medikament kontrolliert werden, um eventuelle relative Überdosierungen möglichst schnell erkennen zu können. Dies gilt insbesondere für Kinder, ältere und geschwächte Patienten sowie Patienten mit hirnorganischen Veränderungen, Kreislauf- und Ateminsuffizienz sowie eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion. Weiterhin sollten den Patienten unter Berücksichtigung ihrer spezifischen Lebenssituation (z. B. Berufstätigkeit) genaue Verhaltensanweisungen für den Alltag gegeben werden. Bei mehrwöchiger täglicher Anwendung von Diazepam besteht die Gefahr einer physischen und psychischen Abhängigkeitsentwicklung. Eine fortgesetzte Anwendung sollte deshalb nur bei zwingender Indikation nach sorgfältiger Abwägung des therapeutischen Nutzens gegen das Risiko von Gewöhnung und Abhängigkeit erfolgen. Nach ambulanter Anwendung zu diagnostischen Zwecken sollte der Patient erst nach einer Stunde und nur in Begleitung nach Hause entlassen werden. Weiterhin ist der Patient anzuweisen, keinen Alkohol zu trinken.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit: Das Missbildungsrisiko bei Einnahme therapeutischer Dosen von Benzodiazepinen in der Frühschwangerschaft scheint gering zu sein, obwohl einige epidemiologische Studien Anhaltpunkte für ein erhöhtes Risiko für Gaumenspalten ergaben. Fallberichte über Fehlbildungen und geistige Retardierung der pränatal exponierten Kinder nach Überdosierungen und Vergiftungen liegen vor. Bei Einnahme von Diazepam in der Schwangerschaft in hohen Dosen oder über einen längeren Zeitraum kann es durch Gewöhnung und Abhängigkeit zu postnatalen Entzugserscheinungen beim Kind kommen (Hyperaktivität, Erregbarkeit, Hypotonie, schwacher Saugreflex etc.). Eine Anwendung zum Geburtszeitpunkt kann zum Auftreten eines ,,Floppy-Infant-Syndrome‘‘ führen. Diazepam geht in die Muttermilch über. Die Milch-Plasma-Ratio zeigt dabei starke individuelle Unterschiede. Da Diazepam vom Neugeborenen wesentlich langsamer metabolisiert wird als von Kindern oder Erwachsenen, sollte unter einer Diazepam-Therapie nicht gestillt werden.

Empfehlungen des Sachverständigenausschusses der Bundesregierung für den Arzt zur sachgerechten Anwendung von Benzodiazepin-haltigen Arzneimitteln: Benzodiazepine stellen einen Fortschritt in der Arzneimitteltherapie von schweren Angstzuständen und den meisten medikamentös zu behandelnden Schlafstörungen dar. Neben der Prämedikation und der Sedierung bei schweren somatischen Erkrankungen (z. B. Herzinfarkt) sind sie kurzfristig (4 – 6 Wochen) bei ausgeprägten Angstzuständen, die durch ärztliches Gespräch nicht zu beheben sind, indiziert. Sie sind gegebenenfalls auch indiziert bei Einleitung einer antidepressiven Therapie sowie bei schweren reaktiven Ausnahmezuständen unter situativen Belastungen. Über das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer langfristigen Benzodiazepin-Medikation (über 2 Monate) bei Patienten mit behandlungsbedürftigen chronischen Angstzuständen liegen bislang keine wissenschaftlich allgemein anerkannten Erkenntnisse vor. Risiken sind Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens (z. B. Verkehrsgefährdung), paradoxe Reaktionen, Kumulationsneigung bestimmter Stoffe, insbesondere bei älteren Menschen. Neuerdings geben Missbrauch und Abhängigkeit Anlas zur Besorgnis. Benzodiazepine werden nach bisherigen Erkenntnissen zu häufig und über eine zu lange Zeit verordnet. Deshalb sind von den verordnenden Ärzten die folgenden Richtlinien zu beachten, die unter Berücksichtigung von Veröffentlichungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft und der Arbeitsgemeinschaft Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie formuliert wurden:

1. Sorgfältige Indikationsstellung!
2. Bei Patienten mit einer Abhängigkeitsanamnese ist besondere Vorsicht geboten. In der Regel keine Verschreibung.
3. In der Regel kleinste Packungseinheit verordnen.
4. In möglichst niedriger, aber ausreichender Dosierung verordnen; Dosis möglichst schon in der ersten Behandlungswoche reduzieren bzw. Dosierungsintervall vergrößern.
5. Therapiedauer vor Behandlungsbeginn mit dem Patienten vereinbaren und Behandlungsnotwendigkeit in kurzen Zeitabständen überprüfen. Es gibt Abhängigkeit auch ohne Dosissteigerung sowie die sogenannte ,,Niedrigdosis-Abhängigkeit‘‘!
6. Nach langfristiger Anwendung (über eine Woche) schrittweise Dosisreduktion, um Entzugssymptome wie z. B. Unruhe, Angst, Schlafstörungen, delirante Syndrome oder Krampfanfälle zu vermeiden. Auch leichte Entzugssymptome können zu erneuter Einnahme führen.
7. Aufklärung des Patienten, dass Benzodiazepine keineswegs an Dritte weiterzugeben sind.
8. Benzodiazepin-Verordnungen sollten vom Arzt stets eigenhändig ausgefertigt und dem Patienten persönlich ausgehändigt werden.
9. Beachtung der Fach- und Gebrauchsinformation sowie der einschlägigen wissenschaftlichen Veröffentlichungen.
10. Alle Abhängigkeitsfälle über die jeweiligen Arzneimittelkommissionen der Kammern der Heilberufe dem BfArM zur Kenntnis bringen.

Dauer der Haltbarkeit: Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre. Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.