Wirkstoff: Diazepam

Stoff- oder Indikationsgruppe: Tranquilizer vom 1,4 Benzodiazepintyp.

Bestandteile: 1 ml (entsprechend 30 Tropfen) Lösung enthält 10 mg Diazepam. Enthält 37,9 Vol.- % Alkohol; Propylenglykol, Ethanol 96 % und gereinigtes Wasser

Anwendungsgebiete:

Hinweise: Nicht alle Spannungs-, Erregungs- und Angstzustände oder Schlafstörungen bedürfen einer medikamentösen Therapie. Oftmals sind sie Ausdruck körperlicher oder seelischer Erkrankungen und können durch andere Maßnahmen oder durch eine Therapie der Grundkrankheit beeinflusst werden;

• Zur Prämedikation vor chirurgischen oder diagnostischen Eingriffen/postoperative Medikation;
• Zur Behandlung von Zuständen mit erhöhtem Muskeltonus.

Gegenanzeigen: Valiquid 0,3 darf nicht angewendet werden bei:

• bekannter Überempfindlichkeit gegen Diazepam oder andere Benzodiazepine oder einen der sonstigen Bestandteile;
• Abhängigkeitserkrankung (siehe Anwendung bei Risikogruppen);
• Myasthenia gravis;
• schwerer Ateminsuffizienz;
• schwerer Leberinsuffizienz;
• Schlafapnoe-Syndromen.

Valiquid 0,3 darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei:

• akuter Vergiftung mit Alkohol, Schlaf- oder Schmerzmitteln sowie Psychopharmaka (Neuroleptika, Antidepressiva und Lithium);
• zerebellaren und spinalen Ataxien;
• akutem grünem Star (Engwinkelglaukom).

Benzodiazepine werden nicht als Mittel der ersten Wahl bei der Behandlung psychotischer Erkrankungen empfohlen. Benzodiazepine sollten nicht allein zur Behandlung von Depressionen oder Angstzuständen, die mit Depressionen verbunden auftreten, verwendet werden (es besteht die Möglichkeit des Auftretens suizidaler Tendenzen). Es ist bekannt, dass paradoxe Reaktionen wie Unruhe, akute Erregungszustände, Reizbarkeit, Aggressivität, Wahnvorstellungen, Wutanfälle, Alpträume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten sowie weitere unerwünschte Verhaltensweisen bei der Anwendung von Benzodiazepinen auftreten können. Derartige Reaktionen treten bei Kindern und älteren Menschen mit einer höheren Wahrscheinlichkeit auf als bei den übrigen behandelten Gruppen. Beim Auftreten derartiger Reaktionen sowie Suizidalität sollte die Behandlung mit dem Arzneimittel beendet werden.

Anwendung bei Risikogruppen: Bei älteren und geschwächten Patienten sowie Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion ist (wie allgemein üblich) Vorsicht geboten und gegebenenfalls die Dosierung zu verringern. Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen sollten nicht mit Benzodiazepinen behandelt werden, da hierdurch das Risiko einer Enzephalopathie erhöht wird. Eine niedrigere Dosis wird auch für Patienten mit chronischer Ateminsuffizienz auf Grund des Risikos einer Atemdepression empfohlen.

Valiquid 0,3 darf nur in Ausnahmefällen und dann nur über kurze Zeit bei Abhängigkeitsanamnese angewendet werden.

Kinder: Neugeborene und Säuglinge bis zum Alter von 6 Monaten sind von der Behandlung mit Valiquid 0,3 auszuschließen. Eine Therapie von Kindern und Jugendlichen mit Valiquid 0,3 sollte nur bei zwingender Indikation erfolgen.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit: In der Schwangerschaft sollte Valiquid 0,3 nur in Ausnahmefällen bei zwingender Indikation (nicht in hohen Dosen oder über einen längeren Zeitraum) angewendet werden. Valiquid 0,3 sollte nicht während der Stillzeit angewendet werden, da es in die Muttermilch übertritt. Bei zwingender Indikation sollte abgestillt werden.

Nebenwirkungen: Mit folgenden Nebenwirkungen ist häufig zu rechnen: Unerwünscht starke Tagessedierung sowie Müdigkeit (Schläfrigkeit, Mattigkeit, Benommenheit, verlängerte Reaktionszeit), Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Ataxie, Verwirrtheit, anterograde Amnesie. Benzodiazepine können anterograde Amnesien verursachen. Das bedeutet, dass nach erfolgter Arzneimitteleinnahme unter Umständen Handlungen ausgeführt werden, an die sich der Patient später nicht mehr erinnern kann. Eine anterograde Amnesie kann bei therapeutischen Dosierungen auftreten. Das Risiko des Auftretens dieser Nebenwirkung steigt mit höheren Dosierungen. Am Morgen nach der abendlichen Einnahme können Überhangseffekte (Konzentrationsstörung, Restmüdigkeit) die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen. Wegen der muskelrelaxierenden Wirkung von Valiquid 0,3 ist insbesondere bei älteren Patienten Vorsicht (Sturzgefahr) geboten.

Gelegentlich treten Depressionen, Abgestumpftheit, Tremor, gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Verstopfung, Durchfall), Inkontinenz, Harnverhaltung, Mundtrockenheit oder vermehrter Speichelfluss, Hypotonie, Veränderungen der Libido sowie Hautreaktionen (Pruritus, Urtikaria, Flush) auf.

Selten kommt es zu Gelbsucht, Glottisspasmen, Brustschmerzen, Bradykardie, Zyklusstörungen bei Frauen, Appetitzunahme sowie Atemdepression. Die atemdepressive Wirkung kann bei Atemwegsobstruktion und bei Patienten mit Hirnschädigungen verstärkt in Erscheinung treten. Dies ist besonders bei gleichzeitiger Kombination mit anderen zentral wirksamen Substanzen zu beachten. Erhöhte Werte für Transaminasen und alkalische Phosphatase wurden sehr selten beobachtet. Bei Patienten mit vorbestehender depressiver Erkrankung kann die Symptomatik verstärkt werden. Diese Nebenwirkungen treten insbesondere zu Beginn der Therapie auf und verringern sich im Verlauf der weiteren Behandlung. Sie lassen sich durch sorgfältige und individuelle Einstellung der Dosierung vermeiden. In hoher Dosierung und bei längerer Anwendung von Valiquid 0,3 können reversible Störungen, wie verlangsamtes oder undeutliches Sprechen (Artikulationsstörung), Sehstörungen (Diplopie, Nystagmus) Bewegungs- und Gangunsicherheit, auftreten.

Es ist bekannt, dass paradoxe Reaktionen wie Unruhe, akute Erregungszustände, Reizbarkeit, Aggressivität, Wahnvorstellungen, Wutanfälle, Alpträume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten sowie weitere unerwünschte Verhaltensweisen bei der Anwendung von Benzodiazepinen auftreten können. Derartige Reaktionen treten bei Kindern und älteren Menschen mit einer höheren Wahrscheinlichkeit auf als bei den übrigen behandelten Gruppen.

Beim Auftreten derartiger Reaktionen sowie Suizidalität sollte die Behandlung mit dem Arzneimittel beendet werden.

Bei längerer oder wiederholter Anwendung von Valiquid 0,3 kann es zur Toleranzentwicklung kommen.

Abhängigkeitspotential: Diazepam besitzt ein primäres Abhängigkeitspotential. Bereits bei täglicher Einnahme über wenige Wochen ist die Gefahr einer Abhängigkeitsentwicklung gegeben. Dies gilt nicht nur für den missbräuchlichen Gebrauch besonders hoher Dosen, sondern auch für den therapeutischen Dosisbereich. Die Gefahr einer Abhängigkeit ist vor allem bei vorbelasteten Patienten mit Alkohol- oder Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte höher.

Absetzen der Therapie/Entzugssymptomatik: Durch plötzliches Absetzen der Therapie nach längerer täglicher Anwendung von Valiquid 0,3 kann eine Entzugssymptomatik eintreten. Diese Symptome können Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, extreme Angst, Spannungszustände, Ruhelosigkeit, Verwirrtheit und Reizbarkeit umfassen. In schweren Fällen können die folgenden Symptome auftreten: Derealisation, Depersonalisation, gesteigertes Hörvermögen, Taubheit und Kribbeln der Extremitäten, erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Licht, Geräuschen und Berührungen, Halluzinationen oder epileptische Anfälle.

"Rebound"-Angstzustände, ein vorübergehendes Syndrom, bei dem die Symptome, die zur Behandlung mit Valiquid 0,3 führten, in verstärkter Form wieder auftreten, können bei einem Absetzen der Therapie auftreten. Dieses Syndrom kann von weiteren Erscheinungen wie Gemütsschwankungen, Angst oder Schlafstörungen und Ruhelosigkeit begleitet sein.

Da das Risiko einer Entzugssymptomatik und von "Rebound"-Angstzuständen nach plötzlichem Absetzen der Behandlung größer ist, sollte die Beendigung der Behandlung durch langsame Verringerung der Dosis erfolgen. Bei der Therapie mit Benzodiazepinen ist allgemein zu beachten, dass sich eine Entzugssymptomatik einstellen kann, wenn der Patient auf ein Benzodiazepin mit einer deutlich kürzeren Eliminationshalbwertszeit wechselt.

Hinweis: Sedierung, Amnesie, verminderte Konzentrationsfähigkeit und beeinträchtigte Muskelfunktion können sich nachteilig auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Arbeiten mit Maschinen auswirken. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol. Daher sollten das Führen von Fahrzeugen, die Bedienung von Maschinen oder sonstige gefahrvolle Tätigkeiten ganz, zumindest jedoch während der ersten Tage der Behandlung unterbleiben. Die Entscheidung trifft in jedem Einzelfall der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktion und der jeweiligen Dosierung.

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln: Bei gleichzeitiger Anwendung anderer zentral wirksamer Medikamente (z. B. Psychopharmaka, Neuroleptika, Hypnotika, Anxiolytika / Sedativa, Antidepressiva, Antiepileptika, Anästhetika, Analgetika oder sedierende Antihistaminika) kann es zu gegenseitiger Verstärkung der Wirkungen kommen. Dies gilt insbesondere auch für gleichzeitigen Alkoholgenus, durch den die Wirkungen von Valiquid 0,3 in nicht voraussehbarer Weise verändert und verstärkt werden können. Bei gleichzeitiger Anwendung von Opioiden kann es zu einer Verstärkung einer Euphorie kommen, die zu einer erhöhten psychischen Abhängigkeit führt. Die Wirkung von Muskelrelaxanzien kann verstärkt werden. Allgemein können Substanzen, die bestimmte Leberenzyme (Cytochrom P 450, hier insbesondere das Isoenzym III A) hemmen, die Wirkung von Benzodiazepinen und Benzodiazepin-ähnlichen Wirkstoffen verlängern und verstärken. Für Diazepam ist dies bisher bekannt für Cimetidin, Omeprazol, Ketoconazol, Fluvoxamin, Fluoxetin. Auch Disulfiram kann aufgrund der gemeinsamen Metabolisierung in der Leber die Wirkungen von Diazepam verlängern und verstärken. Cisaprid kann (bedingt durch eine beschleunigte Resorption) zu einem vorübergehenden Anstieg der sedativen Effekte von oral verabreichtem Diazepam führen. Bei Rauchern kann die Ausscheidung von Valiquid 0,3 beschleunigt werden. Theophyllin hebt in niedriger Dosierung die durch Valiquid 0,3 bewirkte Beruhigung auf. Valiquid 0,3 kann die Wirkung von Levodopa hemmen. In seltenen Fällen kann durch Valiquid 0,3 der Metabolismus von Phenytoin gehemmt und dessen Wirkung verstärkt werden. Phenobarbital und Phenytoin können den Metabolismus von Valiquid 0,3 beschleunigen. Aufgrund der langsamen Elimination von Valiquid 0,3 muss auch nach Beenden der Behandlung mit Valiquid 0,3 noch mit möglichen Wechselwirkungen gerechnet werden. Bei Patienten, die unter Dauerbehandlung mit anderen Arzneimitteln stehen, wie z. B. zentral wirksamen Antihypertonika, Betablockern, Antikoagulanzien, herzwirksamen Glykosiden sind Art und Umfang von Wechselwirkungen nicht sicher vorhersehbar. Der behandelnde Arzt sollte vor Gabe von Valiquid 0,3 abklären, ob entsprechende Dauerbehandlungen bestehen. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung des Präparates, insbesondere zu Beginn der Behandlung, besondere Vorsicht geboten.

Dosierung: Die Dosierung richtet sich nach der individuellen Reaktionslage, Alter und Gewicht des Patienten sowie Art und Schwere der Krankheit. Hierbei gilt der Grundsatz, die Dosis so gering und die Therapiedauer so kurz wie möglich zu halten.

Soweit nicht anders verordnet, gelten folgende Dosierempfehlungen:

– Behandlungsbedürftige Spannungs-, Erregungs-, Angstzustände:

Ambulante Therapie: In der Regel sollte die Behandlung mit 10 Tropfen Valiquid 0,3 (entsprechend ca. 3 mg Diazepam) pro Tag, in 1 bis 2 Gaben (z. B. morgens und abends), begonnen werden. Können bei dieser Dosierung die gewünschten Wirkungen nicht erzielt werden, so kann die Dosis schrittweise um 5 Tropfen auf maximal 30 Tropfen Valiquid 0,3 (entsprechend 10 mg Diazepam) pro Tag, verteilt auf bis zu 4 bis 5 Gaben, gesteigert werden. Der Schwerpunkt der Behandlung ist auf den Abend zu verlegen. Höhere Dosierungen sind nur in seltenen Fällen notwendig (z. B. psychiatrische und neurologische Erkrankungen) und sollten in der Regel nur stationär verabreicht werden.

Stationäre Behandlung: Bei schweren Spannungs-, Erregungs- und Angstzuständen kann die Dosis schrittweise auf 90 bis 180 Tropfen Valiquid 0,3 (entsprechend 30 bis 60 mg Diazepam) pro Tag verteilt auf mehrere (3 bis 6) Einzelgaben gesteigert werden. Hierzu eignen sich auch Tabletten zu 10 mg Diazepam.

– Behandlung von Zuständen mit erhöhtem Muskeltonus: Zur Anfangsbehandlung erhalten Erwachsene 30 bis 60 Tropfen Valiquid 0,3 (entsprechend 10 bis 20 mg Diazepam) pro Tag in 2 bis 4 Einzelgaben. Zur Fortsetzung der Behandlung werden 20 bis 30 Tropfen Valiquid 0,3 (entsprechend 6 bis 10 mg Diazepam) in 1 bis 2 Einzelgaben eingenommen.

Am Vorabend der Operation: Erwachsene erhalten 30 bis 60 Tropfen Valiquid 0,3 (entsprechend 10 bis 20 mg Diazepam)

Nach der Operation: Erwachsene erhalten 15 bis 30 Tropfen Valiquid 0,3 (entsprechend 5 bis 10 mg Diazepam), ggf. ist Wiederholung möglich.

Besondere Dosierungshinweise: Ältere oder geschwächte Patienten sowie Patienten mit hirnorganischen Veränderungen, Kreislauf- und Ateminsuffizienz sowie eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion sowie Kinder über 1 Jahr und Jugendliche bis 14 Jahre erhalten in der Regel die Hälfte der oben angegebenen Tagesdosierung, d. h. anfangs 5 Tropfen Valiquid 0,3 (entsprechend ca. 1,5 mg Diazepam) bis maximal 15 Tropfen (entsprechend 5 mg Diazepam). Die Behandlung solcher Patienten sollte daher zu Beginn sorgfältig überprüft werden, um die Dosis und die Dosierungshäufigkeit möglichst gering zu halten und damit eine Überdosierung durch Akkumulation von Diazepam und / oder seinen Stoffwechselprodukten zu vermeiden.

Art der Anwendung: Die Tropfen können unverdünnt oder mit etwas Wasser verdünnt vor oder einige Zeit nach den Mahlzeiten eingenommen werden. Abends sollte die Einnahme ca. 1/2 Stunde vor dem Schlafengehen und nicht auf vollen Magen erfolgen, da sonst mit verzögertem Wirkungseintritt und (abhängig von der Schlafdauer) mit verstärkten Nachwirkungen am nächsten Morgen gerechnet werden muss. Bei akuten Krankheitsbildern ist die Anwendung von Valiquid 0,3 auf Einzelgaben oder wenige Tage zu beschränken. Bei chronischen Zustandsbildern richtet sich die Dauer der Anwendung nach dem Verlauf. Nach zweiwöchiger täglicher Einnahme sollte vom Arzt durch eine schrittweise Verringerung der Dosis geklärt werden, ob eine Behandlung mit Valiquid 0,3 weiterhin angezeigt ist. Jedoch sollte die Behandlungsdauer 4 Wochen nicht überschreiten. Bei einer Langzeittherapie werden Kontrollen des Blutbildes und der Leberfunktion empfohlen. Bei längerer Anwendungsdauer (länger als 1 Woche) sollte beim Absetzen von Valiquid 0,3 die Dosis schrittweise reduziert werden. Hierbei ist das vorübergehende Auftreten möglicher Absetzphänomene zu berücksichtigen.

Zur Vorbereitung von chirurgischen und diagnostischen Eingriffen sowie zur Behandlung von Zuständen mit erhöhtem Muskeltonus wird Valiquid 0,3 im allgemeinen kurzfristiger angewendet.

Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel: Wie auch bei anderen Benzodiazepinen ist eine Überdosierung mit Valiquid 0,3 im allgemeinen nicht lebensbedrohlich (Cave: Mehrfachintoxikation!). Intoxikationen mit Benzodiazepinen sind gewöhnlich (in Abhängigkeit von der aufgenommenen Dosis) durch verschiedene Stadien der zentralen Dämpfung gekennzeichnet, die von Somnolenz, geistiger Verwirrung, Lethargie, Sehstörungen und Dystonie bis hin zu Ataxie, Bewusstlosigkeit, zentraler Atem- und Kreislaufdepression, Koma und sehr selten Todesfällen reichen können. In den meisten Fällen ist eine symptomatische Therapie ausreichend. Patienten mit leichteren Vergiftungserscheinungen sollten unter Atem- und Kreislaufkontrolle ausschlafen. In schwereren Fällen können weitere Maßnahmen (Magenspülung / Gabe von Aktivkohle, Kreislaufstabilisierung, Intensivüberwachung (hier insbesondere Kontrolle der Vitalfunktionen) erforderlich werden. Bei erhaltenem Bewusstsein ist es sinnvoll, vorher frühzeitig (innerhalb einer Stunde) Erbrechen auszulösen. Bei Erregung kann z. B. initial Haloperidol verabreicht werden. Aufgrund der hohen Plasma-Eiweiß-Bindung und des großen Verteilungsvolumens dürften forcierte Diurese oder Hämodialyse bei reinen Diazepam-Vergiftungen nur von geringem Nutzen sein. Zur Aufhebung der zentraldämpfenden Wirkungen von Benzodiazepinen steht der spezifische Benzodiazepin-Antagonist Flumazenil zur Verfügung, jedoch ist Vorsicht bei der Anwendung bei Epileptikern geboten.

Pharmakologische Eigenschaften: Diazepam ist eine psychotrope Substanz aus der Klasse der 1,4-Benzodiazepine mit spannungs-, erregungs- und angstdämpfenden Eigenschaften sowie sedierenden und hypnotischen Effekten. Darüber hinaus zeigt Diazepam den Muskeltonus dämpfende und antikonvulsive Wirkungen. Diazepam bindet an spezifische Rezeptoren im Zentralnervensystem sowie in einzelnen peripheren Organen. Die Benzodiazepinrezeptoren im Zentralnervensystem stehen in enger funktioneller Verbindung mit den Rezeptoren des GABA-ergen Transmittersystems. Nach Bindung an den Benzodiazepinrezeptor verstärkt Diazepam die hemmende Wirkung der GABA-ergen Übertragung.

Toxikologische Eigenschaften:

Chronische Toxizität: Untersuchungen an verschiedenen Tierspezies ergaben keine Hinweise auf substanzbedingte Veränderungen.

Tumorerzeugendes und mutagenes Potential: Mehrere Untersuchungen lieferten schwache Hinweise auf ein mutagenes Potential in hohen Konzentrationen, die jedoch weit oberhalb der therapeutischen Dosierung beim Menschen liegen. Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential von Diazepam liegen nicht vor.

Reproduktionstoxizität: Diazepam und sein Hauptmetabolit N-Desmethyldiazepam passieren die Plazenta. Diazepam akkumuliert im fetalen Kompartiment und kann im Blut des Neugeborenen das Dreifache der maternalen Serumkonzentration erreichen. Das Missbildungsrisiko bei Einnahme therapeutischer Dosen von Benzodiazepinen scheint gering zu sein, obwohl einige epidemiologische Studien Anhaltspunkte für ein erhöhtes Risiko für Gaumenspalten ergaben. Fallberichte über Fehlbildungen und geistige Retardierung der pränatal exponierten Kinder nach Überdosierungen und Vergiftungen liegen vor.

Ergebnisse tierexperimenteller Studien: Bei der Maus kam es nach pränataler Diazepam-Exposition zur Ausbildung von Gaumenspalten. Beim Hamster zeigten sich nach sehr hohen pränatalen Diazepam-Gaben außer Gaumenspalten auch Exenzephalien und Extremitätenmissbildungen. Bei Ratte und Primaten war Diazepam nicht teratogen. Tierexperimentelle Studien haben Hinweise auf Verhaltensstörungen der Nachkommen langzeitexponierter Muttertiere ergeben. Bei Mäusen zeigten sich nach ein- bis sechswöchiger Behandlung mit Diazepam Anomalien der Spermienköpfe.

Pharmakokinetik: Die pharmakokinetischen Parameter von Diazepam zeigen eine große interindividuelle Variabilität.

– Resorption, maximale Plasmakonzentration: Nach oraler Applikation von Tabletten wird Diazepam rasch und nahezu vollständig resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden etwa 1 Stunde nach der Applikation erreicht. Bei regelmäßiger täglicher Einnahme wird ein steady-state für Diazepam und den wirksamen Metaboliten des N-Desmethyldiazepam altersabhängig innerhalb von 5 – 15 Tagen erreicht. Die Serumkonzentrationen können nach täglicher Gabe von 10 mg Diazepam 90 bis 225 ng/ml betragen.

– Proteinbindung, Verteilungsvolumen: Die Plasmaproteinbindung von Diazepam beträgt 95 bis 99 %, bei Nieren- und Leberkranken sind niedrigere Werte vorhanden. Das Verteilungsvolumen beträgt altersabhängig 0,95 bis 2 l/kg KG. Die Verteilungshalbwertszeit beträgt bis zu 3 Stunden.

– Metabolisierung, Elimination: Der Abbau von Diazepam erfolgt hauptsächlich in der Leber zu den ebenfalls pharmakologisch aktiven Metaboliten N-Desmethyldiazepam (Nordazepam), Temazepam und Oxazepam, die im Harn als Glukuronide erscheinen. Nur 20 % der Metabolite treten in den ersten 72 Stunden im Harn auf. Die aktiven Metabolite besitzen folgende Plasmahalbwertszeiten: N-Desmethyldiazepam 30 – 100 h, Temazepam 10 – 20 h, Oxazepam 5 – 15 h. Bei wiederholter Dosierung von Diazepam überwiegt der Anteil von N-Desmethyldiazepam bei großen interindividuellen Unterschieden. Dieser Hauptmetabolit besitzt eine längere terminale Halbwertszeit als die Muttersubstanz. Bei chronischer Medikation von Diazepam wird die Elimination zusätzlich durch Kumulation verlängert und es treten therapeutisch relevante Serumkonzentrationen des Hauptmetaboliten auf. Aus dem Blutplasma werden Diazepam und sein Hauptmetabolit nur sehr langsam eliminiert. Die erste Eliminationsphase hat eine Halbwertszeit von 1 h; für die zweite Eliminationsphase ergeben sich in Abhängigkeit vom Alter sowie der Leberfunktion Werte von 20 bis 100 h. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend renal, teilweise auch biliär. Die Clearance von Diazepam beträgt 20 bis 30 mg/min. Sie ist ebenfalls vom Alter sowie der Leber- und Nierenfunktion abhängig. Diazepam wird vom Neugeborenen wesentlich langsamer metabolisiert und eliminiert als von Kindern oder Erwachsenen. Bei alten Menschen ist die Elimination um den Faktor 2 bis 4 verlangsamt. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Elimination ebenfalls verlangsamt. Bei Patienten mit Lebererkrankungen (Leberzirrhose, Hepatitis) verlangsamt sich die Elimination um den Faktor 2.

– Liquorgängigkeit: Diazepam ist lipophil und gelangt rasch mit seinem aktiven Hauptmetaboliten in die cerebrospinale Flüssigkeit.

– Plazentagängigkeit, Laktation: Diazepam und sein Hauptmetabolit N-Desmethyldiazepam passieren die Plazenta und werden in die Muttermilch sezerniert. Diazepam kumuliert im fetalen Kompartiment und kann im Blut des Neugeborenen das Dreifache der maternalen Serumkonzentration erreichen. Die Konzentration in der Muttermilch beträgt ca. 10 % der maternalen Plasmakonzentration. Beim Frühgeborenen ist die Elimination wegen der unreifen Leber- und Nierenfunktion erheblich verzögert und kann bis zu 10 Tagen betragen. Wenn Diazepam vor oder unter der Geburt gegeben wurde oder der Mutter vielfach größere Dosen appliziert wurden, sind sowohl bei Früh- wie bei Neugeborenen die APGAR-Werte signifikant erniedrigt, die Häufigkeit von Hyperbilirubinämie signifikant erhöht sowie ausgeprägte Ödeme und Muskelhypotonie bis zu 4 Tagen nach der Geburt beobachtet worden.

Bioverfügbarkeit: Die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe liegt nach Literaturangaben im allgemeinen bei 75 – 80 %; sie kann (in Abhängigkeit von der galenischen Zusammensetzung) auch höher sein.

Sonstige Hinweise:

Risikogruppen, Vorsichtsmaßnahmen: Zu Beginn der Therapie sollte der behandelnde Arzt die individuelle Reaktion des Patienten auf das Medikament kontrollieren, um eventuelle relative Überdosierungen möglichst schnell erkennen zu können. Dies gilt insbesondere für Kinder, ältere und geschwächte Patienten sowie Patienten mit hirnorganischen Veränderungen, Kreislauf- und Ateminsuffizienz sowie eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion. Weiterhin sollten den Patienten unter Berücksichtigung der spezifischen Lebenssituation (z. B. Berufstätigkeit) genaue Verhaltensanweisungen für den Alltag gegeben werden. Bei mehrwöchiger Anwendung von Valiquid 0,3 besteht die Gefahr einer psychischen und physischen Abhängigkeitsentwicklung. Eine fortgesetzte Anwendung sollte nur bei zwingender Indikation nach sorgfältiger Abwägung des therapeutischen Nutzens gegen das Risiko von Gewöhnung und Abhängigkeit erfolgen. Nach ambulanter Anwendung zu diagnostischen Zwecken sollte der Patient erst nach einer Stunde und nur in Begleitung nach Hause entlassen werden. Weiterhin ist der Patient anzuweisen, keinen Alkohol einzunehmen.

Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit: Benzodiazepine sollten während der Schwangerschaft nur in Ausnahmefällen bei zwingender Indikation angewendet werden. Das Missbildungsrisiko bei Einnahme therapeutischer Dosen von Benzodiazepinen in der Frühschwangerschaft scheint gering zu sein, obwohl einige epidemiologische Studien Anhaltspunkte für ein erhöhtes Risiko für Gaumenspalten ergaben. Fallberichte über Fehlbildungen und geistige Retardierung der pränatal exponierten Kinder nach Überdosierungen und Vergiftungen liegen vor. Bei der Einnahme von Diazepam in der Schwangerschaft in hohen Dosen oder über einen längeren Zeitraum kann es durch Gewöhnung und Abhängigkeit zu postnatalen Entzugserscheinungen beim Kind kommen (Hyperaktivität, Erregbarkeit, Hypotonie, Hypothermie, Ateminsuffizienz, schwacher Saugreflex etc.). Eine Anwendung zum Geburtszeitpunkt kann (insbesondere bei hohen Einzeldosen) zum Auftreten des ,,Floppy-Infant-Syndrome‘‘ sowie zu Unregelmäßigkeiten der kindlichen Herzfrequenz führen. Diazepam geht in die Muttermilch über. Die Milch-Plasma-Ratio zeigt dabei starke individuelle Unterschiede. Da Diazepam vom Neugeborenen wesentlich langsamer metabolisiert wird als von Kindern oder Erwachsenen, sollte unter einer Diazepam-Therapie nicht gestillt werden. Der behandelnde Arzt sollte Patientinnen im gebärfähigen Alter auffordern, eine während der Behandlung mit Valiquid 0,3 eintretende Schwangerschaft sofort mitzuteilen und im gegebenen Fall über eine Weiterführung bzw. einen Abbruch der Behandlung nach den oben genannten Kriterien entscheiden. Empfehlungen des Sachverständigenausschusses der Bundesregierung für den Arzt zur sachgerechten Anwendung von Benzodiazepin-haltigen Arzneimitteln: Benzodiazepine sind Arzneistoffe zur symptomatischen Behandlung vorübergehend medikamentös behandlungsbedürftiger schwerer Angstzustände und Schlafstörungen.

Seit längerem geben Missbrauch und Abhängigkeit Anlas zur Besorgnis. Benzodiazepine werden nach bisherigen Erkenntnissen zu häufig und über eine zu lange Zeit verordnet. Das Risiko einer Abhängigkeitsentwicklung steigt mit der Höhe der Dosis und der Dauer der Anwendung. Neben ihrem Abhängigkeitspotential beinhalten Benzodiazepine weitere Risiken wie die von Residualeffekten (Beeinträchtigungen des Reaktionsvermögens, z. B. Verkehrsgefährdung), Absetz-Phänomenen einschließlich "Rebound"-Effekten (verstärktes Wiederauftreten der ursprünglichen Symptomatik nach Absetzen der Medikation), Gedächtnisstörungen und anterograder Amnesie, neuropsychiatrischen Nebenwirkungen einschließlich paradoxer Reaktionen, ferner Änderung der Halbwertszeiten bestimmter Stoffe, insbesondere bei älteren Menschen. Deshalb sind von den verordnenden Ärzten die folgenden Richtlinien zu beachten, die unter Berücksichtigung von Veröffentlichungen der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft und der Arbeitsgemeinschaft Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie formuliert wurden:

1. Sorgfältige Indikationsstellung!
2. Bei Patienten mit einer Abhängigkeitsanamnese ist besondere Vorsicht geboten. In der Regel keine Verschreibung.
3. In der Regel kleinste Packungseinheit verordnen.
4. In möglichst niedriger, aber ausreichender Dosierung verordnen; Dosis möglichst schon in der ersten Behandlungswoche reduzieren bzw. Dosierungsintervall vergrößern.
5. Therapiedauer vor Behandlungsbeginn mit dem Patienten vereinbaren und Behandlungsnotwendigkeit in kurzen Zeitabständen überprüfen. Es gibt Abhängigkeit auch ohne Dosissteigerung sowie die sogenannte ,,Niedrigdosis-Abhängigkeit‘‘!
6. Nach längerfristiger Anwendung (über eine Woche) schrittweise Dosisreduktion, um Entzugssymptome, wie z. B. Unruhe, Angst, Schlafstörungen, delirante Syndrome oder Krampfanfälle, zu vermeiden. Auch leichte Entzugssymptome können zu erneuter Einnahme führen.
7. Aufklärung des Patienten, dass Benzodiazepine keinesfalls an Dritte weiterzugeben sind.
8. Benzodiazepin-Verschreibungen sollten vom Arzt stets eigenhändig ausgefertigt und dem Patienten persönlich ausgehändigt werden.
9. Beachtung der Fach- und Gebrauchsinformation sowie der einschlägigen wissenschaftlichen Veröffentlichungen.
10. Alle Abhängigkeitsfälle über die jeweiligen Arzneimittelkommissionen der Kammern der Heilberufe dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte zur Kenntnis bringen.

Dauer der Haltbarkeit: Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre. Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise: Flasche gut verschlossen aufbewahren!