Wirkstoff: Diazepam

Stoff- oder Indikationsgruppe: Tranquilizer, 1,4-Benzodiazepin-Derivat

Bestandteile: 1 Ampulle enthält 10 mg Diazepam in 2 ml Emulsion zur Injektion; 31,4 mg Benzylalkohol (antimikrobielles Konservierungsmittel); Glycocholsäure; Lecithin aus Sojabohnen; Salzsäure; Natriumhydroxid; Wasser für Injektionszwecke sowie 2 mg Natriumdisulfit.

Anwendungsgebiete:

Hinweis: Nicht alle Spannungs-, Erregungs- und Angstzustände bedürfen einer medikamentösen Therapie. Oftmals sind sie Ausdruck körperlicher oder seelischer Erkrankungen und können durch andere Maßnahmen oder durch eine Therapie der Grundkrankheit beeinflusst werden.

Gegenanzeigen: Valium MM Roche darf nicht angewendet werden bei

• bekannter Überempfindlichkeit gegen Diazepam oder andere Benzodiazepine oder einen der sonstigen Bestandteile;
• Abhängigkeitserkrankung (siehe Anwendung bei Risikogruppen);
• Myasthenia gravis;
• schwerer Ateminsuffizienz;
• schwerer Leberinsuffizienz;
• Schlafapnoe-Syndromen.

Diazepam darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei

• akuter Vergiftung mit Alkohol, Schlaf- oder Schmerzmitteln sowie Psychopharmaka (Neuroleptika, Antidepressiva und Lithium);
• zerebellaren und spinalen Ataxien;
• akutem grünem Star (Engwinkelglaukom).

Benzodiazepine werden nicht als Mittel der ersten Wahl bei der Behandlung psychotischer Erkrankungen empfohlen. Benzodiazepine sollten nicht allein zur Behandlung von Depressionen oder Angstzuständen, die mit Depressionen verbunden auftreten, verwendet werden (es besteht die Möglichkeit des Auftretens suizidaler Tendenzen). Es ist bekannt, dass paradoxe Reaktionen wie Unruhe, akute Erregungszustände, Reizbarkeit, Aggressivität, Wahnvorstellungen, Wutanfälle, Alpträume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten sowie weitere unerwünschte Verhaltensweisen bei der Anwendung von Benzodiazepinen auftreten können. Derartige Reaktionen treten bei Kindern und älteren Menschen mit einer höheren Wahrscheinlichkeit auf als bei den übrigen behandelten Gruppen.

Beim Auftreten derartiger Reaktionen sowie Suizidalität sollte die Behandlung mit dem Arzneimittel beendet werden.

Warnhinweise: Das Arzneimittel darf wegen des Gehaltes an Benzylalkohol nicht bei Neugeborenen, insbesondere nicht bei solchen mit Zeichen der Unreife, angewendet werden. Valium MM Roche darf aufgrund des Gehaltes an Natriumdisulfit nicht bei Asthmatikern mit Sulfit-Überempfindlichkeit angewendet werden.

Anwendung bei Risikogruppen: Bei älteren und geschwächten Patienten sowie Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion ist (wie allgemein üblich) Vorsicht geboten und gegebenenfalls die Dosierung zu verringern. Valium MM Roche soll nur unter Vorsicht (insbesondere bei i.v.-Gabe) bei älteren, schwer kranken sowie Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion angewendet werden, da die Gefahr einer Apnoe und/oder eines Herzstillstandes besteht. Die gleichzeitige Anwendung von Barbituraten, Alkohol oder anderen, das Zentralnervensystem dämpfenden Substanzen verstärkt die Einschränkung der Herz-Lungenfunktion mit einem erhöhten Risiko für einen Atemstillstand. Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen sollten nicht mit Benzodiazepinen behandelt werden, da hierdurch das Risiko einer Enzephalopathie erhöht wird. Eine niedrigere Dosis wird auch für Patienten mit chronischer Ateminsuffizienz auf Grund des Risikos einer Atemdepression empfohlen. Die Emulsion zur Injektion darf nur in Ausnahmefällen und dann nur über kurze Zeit bei Abhängigkeitsanamnese angewendet werden. Patienten im Volumenmangel-Schock dürfen nur dann mit der Injektionsform behandelt werden, wenn gleichzeitig Maßnahmen zum Ausgleich des Volumen-Mangels ergriffen worden sind. Patienten im Koma dürfen nur bei starker Unruhe oder Krampfzuständen mit der Injektionsform behandelt werden, wenn dieses nicht durch eine Vergiftung verursacht wurde. Bei Patienten mit allergischer Hauterkrankung, vermehrter Gefäßdurchlässigkeit, Blutbildungsstörungen sollte die Injektionsemulsion mit besonderer Vorsicht verabreicht werden.

Kinder: Eine Therapie von Kindern und Jugendlichen mit Valium MM Roche sollte nur bei zwingender Indikation erfolgen. Neugeborene und Säuglinge bis zum Alter von 6 Monaten sind von der Behandlung mit Valium MM Roche auszuschließen. Ausnahmen sind Behandlungen bei zwingender Indikation unter stationären Bedingungen.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit: In der Schwangerschaft sollte Valium MM Roche nur in Ausnahmefällen bei zwingender Indikation (nicht in hohen Dosen oder über einen längeren Zeitraum) angewendet werden. Valium MM Roche sollte nicht während der Stillzeit angewendet werden, da es in die Muttermilch übertritt. Bei zwingender Indikation sollte abgestillt werden.

Nebenwirkungen:

Mit folgenden Nebenwirkungen ist häufig zu rechnen: Unerwünscht starke Beruhigung und Müdigkeit (Schläfrigkeit, Mattigkeit, Benommenheit, verlängerte Reaktionszeit), Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Ataxie, Verwirrtheit, anterograde Amnesie. Am Morgen nach der abendlichen Verabreichung können Überhangseffekte (Konzentrationsstörung, Restmüdigkeit) die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen. Wegen der muskelrelaxierenden Wirkung von Valium MM Roche ist insbesondere bei älteren Patienten Vorsicht (Sturzgefahr) geboten.

Gelegentlich treten Depressionen, Abgestumpftheit, Tremor, gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Verstopfung, Durchfall), Inkontinenz, Harnverhaltung, Mundtrockenheit oder vermehrter Speichelfluss, Hypotonie, Veränderungen des Pulsschlages, Veränderungen der Libido sowie Hautreaktionen (Pruritus, Urtikaria, Flush) auf.

Selten kommt es zu Gelbsucht, Glottisspasmen, Brustschmerzen, Bradykardie, Zyklusstörungen bei Frauen, Appetitzunahme sowie Atemdepression. Die atemdepressive Wirkung kann bei Atemwegsobstruktion und bei Patienten mit Hirnschädigungen verstärkt in Erscheinung treten. Dies ist besonders bei gleichzeitiger Kombination mit anderen zentral wirksamen Substanzen zu beachten.

Erhöhte Werte für Transaminasen und alkalische Phosphatase sowie Fälle von Herzstillstand wurden sehr selten beobachtet.

Bei Patienten mit vorbestehender depressiver Erkrankung kann die Symptomatik verstärkt werden.

Diese Nebenwirkungen treten insbesondere zu Beginn der Therapie auf und verringern sich im Verlauf der weiteren Behandlung. Sie lassen sich durch sorgfältige und individuelle Einstellung der Dosierung vermeiden. In hohen Dosierungen, insbesondere bei Langzeitanwendung (die für intravenöse Gaben kaum in Frage kommt), können reversible Störungen wie undeutliches und langsames Sprechen (Artikulationsstörungen), Sehstörungen (Diplopie, Nystagmus), Bewegungs- und Gangunsicherheit auftreten.

Es ist bekannt, dass paradoxe Reaktionen wie Unruhe, akute Erregungszustände, Reizbarkeit, Aggressivität, Wahnvorstellungen, Wutanfälle, Alpträume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten sowie weitere unerwünschte Verhaltensweisen bei der Anwendung von Benzodiazepinen auftreten können. Derartige Reaktionen treten bei Kindern und älteren Menschen mit einer höheren Wahrscheinlichkeit auf als bei den übrigen behandelten Gruppen.

Beim Auftreten derartiger Reaktionen sowie Suizidalität sollte die Behandlung mit dem Arzneimittel beendet werden. Bei längerer oder wiederholter Anwendung von Valium MM Roche kann es zur Toleranzentwicklung kommen.

Abhängigkeitspotential: Diazepam besitzt ein primäres Abhängigkeitspotential. Bereits bei täglicher Anwendung über wenige Wochen ist die Gefahr einer Abhängigkeitsentwicklung gegeben. Dies gilt nicht nur für den missbräuchlichen Gebrauch besonders hoher Dosen, sondern auch für den therapeutischen Dosisbereich. Die Gefahr einer Abhängigkeit ist vor allem bei vorbelasteten Patienten mit Alkohol- oder Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte höher.

Absetzen der Therapie/Entzugssymptomatik: Durch plötzliches Absetzen der Therapie nach längerer täglicher Anwendung von Valium MM Roche kann eine Entzugssymptomatik eintreten. Diese Symptome können Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, extreme Angst, Spannungszustände, Ruhelosigkeit, Verwirrtheit und Reizbarkeit umfassen.

In schweren Fällen können die folgenden Symptome auftreten: Derealisation, Depersonalisation, gesteigertes Hörvermögen, Taubheit und Kribbeln der Extremitäten, erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Licht, Geräuschen und Berührungen, Halluzinationen oder epileptische Anfälle.

"Rebound"-Angstzustände, ein vorübergehendes Syndrom, bei dem die Symptome, die zur Behandlung mit Valium MM Roche führten, in verstärkter Form wieder auftreten, können bei einem Absetzen der Therapie auftreten. Dieses Syndrom kann von weiteren Erscheinungen wie Gemütsschwankungen, Angst oder Schlafstörungen und Ruhelosigkeit begleitet sein. Da das Risiko einer Entzugssymptomatik und von "Rebound"-Angstzuständen nach plötzlichem Absetzen der Behandlung größer ist, sollte die Beendigung der Behandlung durch langsame Verringerung der Dosis erfolgen.

Hinweis: Sedierung, Amnesie, verminderte Konzentrationsfähigkeit und beeinträchtigte Muskelfunktion können sich nachteilig auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Arbeiten mit Maschinen auswirken. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol. Während der Behandlung mit der Emulsion zur Injektion sowie 24 Stunden nach der letzten Injektion dürfen keine Kraftfahrzeuge gesteuert oder Tätigkeiten ausgeübt werden, mit denen der Patient sich oder andere Menschen gefährden könnte. Wurde die Emulsion zur Injektion zu diagnostischen Zwecken eingesetzt, sollte sich der Patient nur in Begleitung nach Hause begeben. Die Einnahme von Alkohol führt bei gleichzeitiger Gabe von Valium MM Roche selbst 10 Stunden nach der letzten Dosis noch zu einer stärkeren Beeinträchtigung der motorischen Funktionen und des geübten Verhaltens. Dadurch können beträchtliche Risiken für Arbeits- und Verkehrsunfälle entstehen. Daher sollten das Führen von Fahrzeugen, die Bedienung von Maschinen oder sonstige gefahrvolle Tätigkeiten ganz, zumindest jedoch während der ersten Tage der Behandlung unterbleiben.

Zusätzliche Hinweise: Bei mehrtägiger Anwendung von Valium MM Roche in hohen Dosierungen kann Diarrhö, die gelegentlich von kolikartigen Bauchschmerzen begleitet ist, auftreten. Bei Injektionen in eine zu kleine Vene oder zu rascher i.v.-Injektion können Irritationen an der Venenwand, Schwellungen, vaskuläre Veränderungen, Thrombose, Thrombophlebitis auftreten. Intramuskuläre Injektionen können zu Reizerscheinungen, Schmerzen sowie Rötungen an der Injektionsstelle führen. Selten können Überempfindlichkeitsreaktionen durch Benzylalkohol auftreten. Aufgrund des Gehaltes an Natriumdisulfit kann es im Einzelfall, insbesondere bei Asthmatikern, zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen, die sich als Brechreiz, Durchfall, keuchende Atmung, akuter Asthmaanfall, Bewusstseinsstörungen oder Schock äußern können. Diese Reaktionen können individuell sehr unterschiedlich verlaufen und auch zu lebensbedrohlichen Zuständen führen.

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln:

• Bei gleichzeitiger Anwendung anderer zentral wirksamer Medikamente (z. B. Psychopharmaka, Neuroleptika, Hypnotika, Anxiolytika / Sedativa, Antidepressiva, Antiepileptika, Anästhetika, Analgetika oder sedierende Antihistaminika) kann es zu gegenseitiger Verstärkung der Wirkungen kommen.
• Dies gilt insbesondere auch für gleichzeitigen Alkoholgenus, durch den die Wirkungen von Valium MM Roche in nicht voraussehbarer Weise verändert und verstärkt werden können.
• Bei gleichzeitiger Anwendung von Opioiden kann es zu einer Verstärkung einer Euphorie kommen, die zu einer erhöhten psychischen Abhängigkeit führt.
• Die Wirkung von Muskelrelaxanzien kann verstärkt werden.
• Allgemein können Substanzen, die bestimmte Leberenzyme (Cytochrom P 450, hier insbesondere das Isoenzym III A) hemmen, die Wirkung von Benzodiazepinen und Benzodiazepin-ähnlichen Wirkstoffen verlängern und verstärken.
• Für Diazepam ist dies bisher bekannt für Cimetidin, Omeprazol, Ketoconazol, Fluvoxamin, Fluoxetin.
• Auch Disulfiram kann aufgrund der gemeinsamen Metabolisierung in der Leber die Wirkungen von Diazepam verlängern und verstärken.
• Bei Rauchern kann die Ausscheidung von Valium MM Roche beschleunigt werden.
• Theophyllin hebt in niedriger Dosierung die durch Valium MM Roche bewirkte Beruhigung auf.
• Valium MM Roche kann die Wirkung von Levodopa hemmen.
• In seltenen Fällen kann durch Valium MM Roche der Metabolismus von Phenytoin gehemmt und dessen Wirkung verstärkt werden.
• Phenobarbital und Phenytoin können den Metabolismus von Valium MM Roche beschleunigen.
• Aufgrund der langsamen Elimination von Valium MM Roche muss auch nach Beenden der Behandlung mit Valium MM Roche noch mit möglichen Wechselwirkungen gerechnet werden.
• Bei Patienten, die unter Dauerbehandlung mit anderen Arzneimitteln stehen, wie z. B. zentral wirksamen Antihypertonika, Betablockern, Antikoagulanzien, Herzglykosiden sind Art und Umfang von Wechselwirkungen nicht sicher vorhersehbar.
• Der behandelnde Arzt sollte vor Gabe von Valium MM Roche abklären, ob entsprechende Dauerbehandlungen bestehen. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung des Präparates, insbesondere zu Beginn der Behandlung, besondere Vorsicht geboten.

Wichtigste Inkompatibilitäten: Wegen chemischer Unverträglichkeit mit anderen Arzneimitteln darf Valium MM Roche, Emulsion zur Injektion nicht mit anderen Medikamenten in einer Mischspritze oder in Infusionslösungen verabreicht werden.

Dosierung: Die Dosierung richtet sich nach der individuellen Reaktionslage, Alter und Gewicht des Patienten sowie Art und Schwere der Krankheit. Hierbei gilt der Grundsatz, die Dosis so gering wie möglich zu halten.

Die Emulsion zur Injektion kann auch im Rahmen der Therapie bei Störungen der enteralen Resorption angezeigt sein, wenn mit oraler Anwendung kein Therapieerfolg zu erzielen ist.

In allgemeinen können zwischen 1- bis 4mal täglich 1 bis 2 ml Valium MM Roche Emulsion zur Injektion (entsprechend 5 bis 10 mg Diazepam) i.v. oder i.m. verabreicht werden.

Folgende Richtlinien für Einzeldosen werden empfohlen zur:

• Prämedikation vor chirurgischen Einriffen in Anästhesiologie oder Chirurgie und diagnostischen Untersuchungen/postoperative Medikation
• Zur Operationsvorbereitung erhalten Erwachsene und Jugendliche über 14 Jahre am Vorabend:
• 1 bis 2 Ampullen Valium MM Roche Emulsion zur Injektion (entsprechend 10 bis 20 mg Diazepam) in einen Muskel (i.m.);
• 1 Stunde vor Narkoseeinleitung: Injektion von 1 Ampulle Valium MM Roche Emulsion zur Injektion (entsprechend 10 mg Diazepam) in einen Muskel (i.m.) bzw. 10 Minuten vor Narkosebeginn: 1/2 bis 1 Ampulle Valium MM Roche Emulsion zur Injektion (entsprechend 5 bis 10 mg Diazepam) in eine Vene (i.v.).
• Kinder erhalten 1 Stunde vor Narkoseeinleitung: 0,5 bis 2 ml Valium MM Roche Emulsion zur Injektion (entsprechend 2,5 bis 10 mg Diazepam) in einen Muskel (i.m.).
• Die Narkoseeinleitung erfolgt bei Erwachsenen mit 0,2 bis 0,35 mg Diazepam/kg Körpergewicht in die Vene (i.v.) [bei Risikopatienten fraktioniert], bei Kindern mit 0,1 bis 0,2 mg Diazepam/kg Körpergewicht (i.v.).
• Die beste Methode, um die Dosierung jedem Patienten individuell anzupassen, besteht in einer initialen Injektion von 1 ml Valium MM Roche Emulsion zur Injektion (entsprechend 5 mg Diazepam) mit anschließend wiederholten Dosen von 0,5 ml Valium MM Roche Emulsion zur Injektion (entsprechend 2,5 mg Diazepam). Die Reaktion des Patienten muss nach jeder zusätzlichen Injektion von 2,5 mg während der jeweils folgenden 30 Sekunden beobachtet werden, bis man ein Schließen der Augenlider feststellt. Es sollten jedoch keine höheren Dosen als 0,35 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden.
• Nach der Operation erhalten Erwachsene und Jugendliche über 14 Jahre 1 bis 2 ml Valium MM Roche Emulsion zur Injektion (entsprechend 5 bis 10 mg Diazepam) intramuskulär. Für Kinder ist die Dosis zu reduzieren.

Hinweise: Zur Dosierung bei Prämedikation für Kinder, die sich nach Alter und Gewicht richtet, empfiehlt sich die Dosierung nach dem Gewicht (0,1 bis 0,2 mg/kg KG) zu verwenden (nach Pichlmayr):

* 5 mg = 1 ml

Behandlung akuter Spannungs-, Erregungs-, Angst- und Unruhezustände: Erwachsene erhalten 0,4 bis 2 ml Valium MM Roche Emulsion zur Injektion (entsprechend 2 bis 10 mg Diazepam) i.v. (bzw. 0,1 bis 0,2 mg/kg Körpergewicht i.v.). Je nach Bedarf kann diese Gabe nach 3 bis 4 oder auch 8 Stunden bis zum Abklingen der Symptome wiederholt werden.

Kinder (über 1 Monat) erhalten 0,2 bis 0,4 ml Valium MM Roche Emulsion zur Injektion (entsprechend 1 bis 2 mg Diazepam) i.v. oder i.m. je nach Schwere der Erkrankung. Falls unbedingt erforderlich, erfolgt eine Wiederholung nach 3 bis 4 Stunden, sofern keine stärker sedierende Begleitmedikation vorangegangen ist.

Behandlung des Status epilepticus:

Erwachsene erhalten anfänglich 1 bis 2 ml Valium MM Roche Emulsion zur Injektion (entsprechend 5 bis 10 mg Diazepam) i.v., oder falls i.v. nicht möglich, i.m. injizieren. Falls erforderlich, Wiederholung nach 30 – 60 Minuten oder alle 10 – 15 Minuten bis maximal 3 Ampullen Valium MM Roche Emulsion zur Injektion (entsprechend 30 mg Diazepam). Evtl. Dauertropfinfusion (Maximaldosis 3 mg/kg Körpergewicht in 24 Stunden).

Kinder über 5 Jahre (ab 22 kg Körpergewicht) erhalten 0,2 ml Valium MM Roche Emulsion zur Injektion (entsprechend 1 mg Diazepam) langsam i.v. alle 2 bis 5 Minuten bis maximal 1 Ampulle Valium MM Roche Emulsion zur Injektion (entsprechend 10 mg Diazepam).

Kinder ab 3 Jahren (ab 15 kg Körpergewicht) erhalten 1 bis 2 ml Valium MM Roche Emulsion zur Injektion (entsprechend 5 bis 10 mg Diazepam) langsam i.v.

Kinder bis 3 Jahre (bis 15 kg Körpergewicht) erhalten 0,4 bis 1 ml Valium MM Roche Emulsion zur Injektion (entsprechend 2 bis 5 mg Diazepam) langsam i.v. oder 1 bis 2 ml Valium MM Roche Emulsion zur Injektion (entsprechend 5 bis 10 mg Diazepam) i.m.

Die Maximaldosis für Kinder beträgt 20 mg. Die Behandlung kann, falls erforderlich, nach 2 bis 4 Stunden wiederholt werden.

Behandlung von Zuständen mit erhöhtem Muskeltonus: Sofern die orale oder rektale Anwendung nicht möglich ist, genügen in der Regel initial 1- bis 2mal täglich 1 ml Valium MM Roche Emulsion zur Injektion (entsprechend 5 bis 10 mg Diazepam) i.m. Falls erforderlich, können 1mal täglich 1 bis 2 Ampullen Valium MM Roche (entsprechend 10 bis 20 mg Diazepam) i.m. verabreicht werden. Kinder erhalten je nach Alter und Gewicht 0,4 bis 2 ml Valium MM Roche Emulsion zur Injektion (entsprechend 2 bis 10 mg Diazepam) i.m. Die Verabreichung sollte vorzugsweise abends erfolgen. Bei Bedarf erfolgt die Fortsetzung der Behandlung mit oral einzunehmenden Präparaten.

Behandlung von Tetanus: In der Regel erhalten Kinder 0,4 bis 1 ml Valium MM Roche Emulsion zur Injektion (entsprechend 2 bis 5 mg Diazepam) und Erwachsene 2 ml Valium MM Roche Emulsion zur Injektion (entsprechend 10 mg Diazepam) [je nach Schweregrad] alle 1 bis 8 Stunden i.v., i.m., per Infusion oder Sonde (evtl. auch rektal) oder eine i.v.-Dauertropfinfusion bis zu 3 – 4 mg Diazepam/kg Körpergewicht in 24 Stunden.

Besondere Dosierungshinweise: Alte oder geschwächte Patienten sowie Patienten mit hirnorganischen Veränderungen, Kreislauf- und Ateminsuffizienz sowie eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion erhalten niedrigere Dosen: Anfangs nicht mehr als die Hälfte der angegebenen üblichen Dosierung bzw. 2mal täglich 2,5 mg Diazepam i.m. oder i.v. Die Behandlung solcher Patienten sollte daher zu Beginn sorgfältig überprüft werden, um die Dosis und die Dosierungshäufigkeit möglichst gering zu halten und damit eine Überdosierung durch Akkumulation von Diazepam und/oder seinen Stoffwechselprodukten zu vermeiden. Evtl. erforderliche Dosissteigerungen sollten schrittweise erfolgen und sollten sich an der erzielten Wirkung ausrichten. Die parenterale Einzeldosis sollte 5 mg Diazepam nicht überschreiten. Dies gilt auch für Patienten, die gleichzeitig andere zentral wirksame Medikamente erhalten. Bei stark erniedrigter Plasmaeiweißkonzentration empfiehlt sich eine Halbierung aller Dosen (Initial- und Folgedosen). Für Säuglinge, Kleinkinder sowie Kinder empfiehlt sich die Anwendung von rektal oder oral anzuwendenden Darreichungsformen (Zäpfchen oder Lösung).

Art der Anwendung: Die Emulsion zur Injektion wird langsam intravenös (nicht mehr als 1 mg/min) in eine Vene mit großen Lumen (um ein plötzliches Einsetzen der Wirkung zu vermeiden) über 2 – 5 Minuten am liegenden Patienten unter Beobachtung (Blutdruck- und Atemkontrolle) injiziert. Wegen der ausgeprägten muskelrelaxierenden Wirkung sollten die Patienten nach der Injektion für eine angemessene Zeit unter Beobachtung bleiben. Bei rascher i.v.-Gabe kann es durch Beeinflussung der Herz-Kreislauf- und Atemfunktion zum Blutdruckabfall, Herzstillstand und Atemstillstand kommen, daher ist Notfallbereitschaft erforderlich. Besonders bei Kindern, kreislauflabilen und älteren Patienten sollten deswegen Maßnahmen zur Unterstützung der Herz-Kreislauf- und Atemfunktion vorgesehen werden. Intraarterielle Injektionen müssen vermieden werden, da die Gefahr von Nekrosen besteht. Paravenöse Injektionen verursachen heftige Schmerzen. Intramuskuläre Injektionen werden langsam und tief in einen großen Muskel injiziert (Vorsicht bei Thrombolysetherapie!). Intramuskuläre Injektionen können zu Reizerscheinungen, Schmerzen sowie Rötungen am Ort der Injektion führen. Die Emulsion zur Injektion darf nicht mit anderen Injektionslösungen gemischt werden! Der Inhalt der Ampulle muss bei Verwendung klar sein. Bei nicht vorschriftsgemäßer Lagerung kann eine Trübung bzw. Phasentrennung auftreten. In solchen Fällen darf der Inhalt nicht mehr verwendet werden. Valium MM Roche kann mit folgenden wässerigen Lösungen gemischt werden: Glucose 5 %, Glucose 10 % und (wenn notwendig) Macrodex 6 % im Verhältnis von 2 – 5 Ampullen Valium MM Roche auf 250 ml Infusionslösung. Die Mischungen sollten alsbald verbraucht werden oder höchstens 24 Stunden bei +5°C gelagert werden. Infusionsbeutel aus Polyvinylchlorid (PVC) sollten nicht verwendet werden. Bei laufenden Infusionen aus Elektrolytlösungen, wie isotonischer Natriumchloridlösung, Natriumchlorid 0,45 % plus Glucose 2,5 %, Ringer- sowie Ringerlaktatlösung, kann Valium MM Roche bei vorübergehender Unterbrechung der Infusion in die untere Injektionskammer des Infusionsbesteckes eingespritzt werden. Die Emulsion zur Injektion eignet sich vor allem zur akuten klinischen Intervention, weniger zur chronischen Therapie. Die Anwendungsdauer ist in der Regel bei akuten Krankheitsbildern auf Einzelgabe oder wenige Tage zu beschränken. Sollte in Ausnahmefällen eine ununterbrochene längerdauernde Anwendung (länger als 1 Woche) erforderlich sein, so ist beim Absetzen die Dosis schrittweise zu reduzieren. Hierbei ist das vorübergehende Auftreten möglicher Absetzphänomene zu berücksichtigen. Bei längerer Anwendung der Emulsion zur Injektion werden Kontrollen des Blutbildes und der Leberfunktion empfohlen.

Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel: Wie auch bei anderen Benzodiazepinen ist eine Überdosierung mit Valium MM Roche im allgemeinen nicht lebensbedrohlich (Cave: Mehrfachintoxikation!). Intoxikationen mit Benzodiazepinen sind gewöhnlich (in Abhängigkeit von der aufgenommenen Dosis) durch verschiedene Stadien der zentralen Dämpfung gekennzeichnet, die von Somnolenz, geistiger Verwirrung, Lethargie, Sehstörungen und Dystonie bis hin zu Ataxie, Bewusstlosigkeit, zentraler Atem- und Kreislaufdepression, Koma und sehr selten Todesfällen reichen können. In den meisten Fällen ist eine symptomatische Therapie ausreichend. Patienten mit leichteren Vergiftungserscheinungen sollten unter Atem- und Kreislaufkontrolle ausschlafen. In schwereren Fällen können weitere Maßnahmen (Magenspülung/Gabe von Aktivkohle, Kreislaufstabilisierung, Intensivüberwachung: hier insbesondere Kontrolle der Vitalfunktionen) erforderlich werden. Bei erhaltenem Bewusstsein ist es sinnvoll, vorher frühzeitig (innerhalb einer Stunde) Erbrechen auszulösen. Bei Erregung kann z. B. initial Haloperidol verabreicht werden.

Aufgrund der hohen Plasma-Eiweiß-Bindung und des großen Verteilungsvolumens dürften forcierte Diurese oder Hämodialyse bei reinen Diazepam-Vergiftungen nur von geringem Nutzen sein. Zur Aufhebung der zentraldämpfenden Wirkungen von Benzodiazepinen steht der spezifische Benzodiazepin-Antagonist Flumazenil zur Verfügung, jedoch ist Vorsicht bei der Anwendung bei Epileptikern geboten.

Pharmakologische Eigenschaften: Diazepam ist eine psychotrope Substanz aus der Klasse der 1,4-Benzodiazepine mit ausgeprägten spannungs-, erregungs- und angstdämpfenden Eigenschaften sowie sedierenden und hypnotischen Effekten. Darüber hinaus zeigt Diazepam den Muskeltonus dämpfende und antikonvulsive Wirkungen. Diazepam bindet an spezifische Rezeptoren im Zentralnervensystem sowie in einzelnen peripheren Organen. Die Benzodiazepinrezeptoren im Zentralnervensystem stehen in enger funktioneller Verbindung mit den Rezeptoren des GABA-ergen Transmittersystems. Nach Bindung an den Benzodiazepinrezeptor verstärkt Diazepam die hemmende Wirkung der GABA-ergen Übertragung. Der Wirkstoff von Valium MM Roche, Diazepam, wird durch ein kolloidales System in Lösung gehalten, das aus zwei körpereigenen Substanzen nahestehenden Stoffen, Lecithin und Gallensäure, gebildet wird. Da Valium MM Roche keine organischen Lösungsmittel enthält, sondern eine wässerige Mischmizellenlösung darstellt, verursacht Valium MM Roche keine Reizzustände der Venen.

Toxikologische Eigenschaften:

Chronische Toxizität: Untersuchungen an verschiedenen Tierspezies ergaben keine Hinweise auf substanzbedingte Veränderungen.

Tumorerzeugendes und mutagenes Potential: Mehrere Untersuchungen lieferten schwache Hinweise auf ein mutagenes Potential in hohen Konzentrationen, die jedoch weit oberhalb der therapeutischen Dosierung beim Menschen liegen. Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential von Diazepam liegen nicht vor.

Reproduktionstoxizität: Diazepam und sein Hauptmetabolit N-Desmethyldiazepam passieren die Plazenta. Diazepam akkumuliert im fetalen Kompartiment und kann im Blut des Neugeborenen das Dreifache der maternalen Serumkonzentration erreichen. Das Missbildungsrisiko bei Einnahme therapeutischer Dosen von Benzodiazepinen scheint gering zu sein, obwohl einige epidemiologische Studien Anhaltspunkte für ein erhöhtes Risiko für Gaumenspalten ergaben. Fallberichte über Fehlbildungen und geistige Retardierung der pränatal exponierten Kinder nach Überdosierungen und Vergiftungen liegen vor.

Ergebnisse tierexperimenteller Studien: Bei der Maus kam es nach pränataler Diazepam-Exposition zur Ausbildung von Gaumenspalten. Beim Hamster zeigten sich nach sehr hohen pränatalen Diazepam-Gaben außer Gaumenspalten auch Exenzephalien und Extremitätenmissbildungen. Bei Ratte und Primaten war Diazepam nicht teratogen. Tierexperimentelle Studien haben Hinweise auf Verhaltensstörungen der Nachkommen langzeitexponierter Muttertiere ergeben. Bei Mäusen zeigten sich nach ein- bis sechswöchiger Behandlung mit Diazepam Anomalien der Spermienköpfe.

Pharmakokinetik: Die pharmakokinetischen Parameter von Diazepam zeigen eine große interindividuelle Variabilität.

– Resorption, Plasma-, Serumkonzentration: Nach intravenöser Applikation einer Emulsionsinjektion werden innerhalb von ca. 10 Minuten maximale Plasmakonzentrationen erreicht, während sie nach intramuskulärer Injektion erst nach 125 Minuten erreicht werden. Die Serumkonzentration liegt nach i.v./i.m.-Gabe von 10 mg Diazepam etwa zwischen 250 und 600 ng/ml. Da die Plasmakonzentration des Diazepams nach einer einzelnen i.v.-Injektion infolge rascher Verteilung sehr schnell absinkt, ist eine wiederholte Injektion nach 20 – 30 Minuten erforderlich.

– Proteinbindung, Verteilungsvolumen: Die Plasmaproteinbindung beträgt 95 – 99 %, bei Nieren- und Leberkranken sind niedrigere Werte vorhanden. Das Verteilungsvolumen beträgt altersabhängig zwischen 0,95 und 2 l/kg KG. Die Verteilungshalbwertszeit beträgt bis zu 3 Stunden.

– Metabolisierung, Elimination: Der Abbau von Diazepam erfolgt hauptsächlich in der Leber zu den ebenfalls pharmakologisch aktiven Metaboliten N-Desmethyldiazepam (Nordazepam), Temazepam und Oxazepam, die im Harn als Glukuronide erscheinen. Nur 20 % der Metabolite treten in den ersten 72 Stunden im Harn auf. Die aktiven Metabolite besitzen folgende Plasmahalbwertszeiten: N-Desmethyldiazepam 30 – 100 h, Temazepam 10 – 20 h, Oxazepam 5 – 15 h. Bei wiederholter Dosierung von Diazepam überwiegt der Anteil von N-Desmethyldiazepam bei großen interindividuellen Unterschieden. Dieser Hauptmetabolit besitzt eine längere terminale Halbwertszeit als die Muttersubstanz. Bei chronischer Medikation von Diazepam wird die Elimination zusätzlich durch Kumulation verlängert und es treten therapeutisch relevante Serumkonzentrationen des Hauptmetaboliten auf. Aus dem Blutplasma werden Diazepam und sein Hauptmetabolit nur sehr langsam eliminiert. Die erste Eliminationsphase hat eine Halbwertszeit von 1 h; für die zweite Eliminationsphase ergeben sich (in Abhängigkeit von Alter sowie der Leberfunktion) Werte von 20 bis 100 h. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend renal, teilweise auch biliär. Die Clearance von Diazepam beträgt 20 bis 30 ml/min. Sie ist ebenfalls vom Alter sowie der Leber- und Nierenfunktion abhängig. Diazepam wird vom Neugeborenen wesentlich langsamer metabolisiert und eliminiert als von Kindern oder Erwachsenen. Bei alten Menschen ist die Elimination um den Faktor 2 bis 4 verlangsamt. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Elimination ebenfalls verlangsamt. Bei Patienten mit Lebererkrankungen (Leberzirrhose, Hepatitis) verlangsamt sich die Elimination um den Faktor 2.

– Liquorgängigkeit: Diazepam ist lipophil und gelangt rasch mit seinem aktiven Hauptmetaboliten in die cerebrospinale Flüssigkeit.

– Plazentagängigkeit, Laktation: Diazepam und sein Hauptmetabolit N-Desmethyldiazepam passieren die Plazenta und werden in die Muttermilch sezerniert. Diazepam kumuliert im fetalen Kompartiment und kann im Blut des Neugeborenen das Dreifache der maternalen Serumkonzentration erreichen. Die Konzentration in der Muttermilch beträgt ca. 10 % der maternalen Plasmakonzentration. Beim Frühgeborenen ist die Elimination wegen der unreifen Leber- und Nierenfunktion erheblich verzögert, diese kann bis zu 10 Tagen betragen. Wenn Diazepam vor oder unter der Geburt gegeben wurde oder der Mutter vielfach größere Dosen appliziert wurden, sind sowohl bei Früh- wie bei Neugeborenen die APGAR-Werte signifikant erniedrigt, die Häufigkeit von Hyperbilirubinämie signifikant erhöht sowie ausgeprägte Ödeme und Muskelhypotonie bis zu 4 Tagen nach der Geburt beobachtet worden.

Bioverfügbarkeit: Die systemische Verfügbarkeit von Diazepam nach intravenöser Verabreichung liegt bei 100 %; nach intramuskulärer Verabreichung ist diese jedoch wesentlich geringer und entspricht der der oralen Darreichung (in Abhängigkeit von der galenischen Zusammensetzung) von etwa 75 bis 80 %.

Sonstige Hinweise:

Risikogruppen, Vorsichtsmaßnahmen: Zu Beginn der Therapie sollte der behandelnde Arzt die individuelle Reaktion des Patienten auf das Medikament kontrollieren, um eventuelle relative Überdosierungen möglichst schnell erkennen zu können. Dies gilt insbesondere für Kinder, ältere und geschwächte Patienten sowie Patienten mit hirnorganischen Veränderungen, Kreislauf- und Ateminsuffizienz sowie eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion. Weiterhin sollten den Patienten unter Berücksichtigung der spezifischen Lebenssituation (z. B. Berufstätigkeit) genaue Verhaltensanweisungen für den Alltag gegeben werden.

Bei mehrwöchiger täglicher Anwendung von Valium MM Roche besteht die Gefahr einer psychischen und physischen Abhängigkeitsentwicklung. Eine fortgesetzte Anwendung sollte nur bei zwingender Indikation nach sorgfältiger Abwägung des therapeutischen Nutzens gegen das Risiko von Gewöhnung und Abhängigkeit erfolgen.

Nach ambulanter Anwendung zu diagnostischen Zwecken sollte der Patient erst nach einer Stunde und nur in Begleitung nach Hause entlassen werden. Weiterhin ist der Patient anzuweisen, keinen Alkohol einzunehmen.

Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit: Benzodiazepine sollten während der Schwangerschaft nur in Ausnahmefällen bei zwingender Indikation angewendet werden. Das Missbildungsrisiko bei Einnahme therapeutischer Dosen von Benzodiazepinen in der Frühschwangerschaft scheint gering zu sein, obwohl einige epidemiologische Studien Anhaltspunkte für ein erhöhtes Risiko für Gaumenspalten ergaben. Fallberichte über Fehlbildungen und geistige Retardierung der pränatal exponierten Kinder nach Überdosierungen und Vergiftungen liegen vor. Bei der Einnahme von Diazepam in der Schwangerschaft in hohen Dosen oder über einen längeren Zeitraum kann es durch Gewöhnung und Abhängigkeit zu postnatalen Entzugserscheinungen beim Kind kommen (Hyperaktivität, Erregbarkeit, Hypotonie, Hypothermie, Ateminsuffizienz, schwacher Saugreflex etc.). Eine Anwendung zum Geburtszeitpunkt kann (insbesondere bei hohen Einzeldosen) zum Auftreten des ,,Floppy-Infant-Syndrome‘‘ sowie zu Unregelmäßigkeiten der kindlichen Herzfrequenz führen. Diazepam geht in die Muttermilch über. Die Milch-Plasma-Ratio zeigt dabei starke individuelle Unterschiede. Da Diazepam vom Neugeborenen wesentlich langsamer metabolisiert wird als von Kindern oder Erwachsenen, sollte unter einer Diazepam-Therapie nicht gestillt werden.

Empfehlungen des Sachverständigenausschusses der Bundesregierung für den Arzt zur sachgerechten Anwendung von Benzodiazepin-haltigen Arzneimitteln:

Benzodiazepine sind Arzneistoffe zur symptomatischen Behandlung vorübergehend medikamentös behandlungsbedürftiger schwerer Angstzustände und Schlafstörungen.

Seit längerem geben Missbrauch und Abhängigkeit Anlas zur Besorgnis. Benzodiazepine werden nach bisherigen Erkenntnissen zu häufig und über eine zu lange Zeit verordnet. Das Risiko einer Abhängigkeitsentwicklung steigt mit der Höhe der Dosis und der Dauer der Anwendung.

Neben ihrem Abhängigkeitspotential beinhalten Benzodiazepine weitere Risiken wie die von Residualeffekten (Beeinträchtigungen des Reaktionsvermögens, z. B. Verkehrsgefährdung), Absetz-Phänomenen einschließlich "Rebound"-Effekten (verstärktes Wiederauftreten der ursprünglichen Symptomatik nach Absetzen der Medikation), Gedächtnisstörungen und anterograder Amnesie, neuropsychiatrischen Nebenwirkungen einschließlich paradoxer Reaktionen, ferner Änderung der Halbwertszeiten bestimmter Stoffe, insbesondere bei älteren Menschen.

Deshalb sind von den verordnenden Ärzten die folgenden Richtlinien zu beachten, die unter Berücksichtigung von Veröffentlichungen der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft und der Arbeitsgemeinschaft Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie formuliert wurden:

1. Sorgfältige Indikationsstellung!
2. Bei Patienten mit einer Abhängigkeitsanamnese ist besondere Vorsicht geboten. In der Regel keine Verschreibung.
3. In der Regel kleinste Packungseinheit verordnen.
4. In möglichst niedriger, aber ausreichender Dosierung verordnen; Dosis möglichst schon in der ersten Behandlungswoche reduzieren bzw. Dosierungsintervall vergrößern.
5. Therapiedauer vor Behandlungsbeginn mit dem Patienten vereinbaren und Behandlungsnotwendigkeit in kurzen Zeitabständen überprüfen. Es gibt Abhängigkeit auch ohne Dosissteigerung sowie die sogenannte ,,Niedrigdosis-Abhängigkeit‘‘!
6. Nach längerfristiger Anwendung (über eine Woche) schrittweise Dosisreduktion, um Entzugssymptome, wie z. B. Unruhe, Angst, Schlafstörungen, delirante Syndrome oder Krampfanfälle, zu vermeiden. Auch leichte Entzugssymptome können zu erneuter Einnahme führen.
7. Aufklärung des Patienten, dass Benzodiazepine keinesfalls an Dritte weiterzugeben sind.
8. Benzodiazepin-Verschreibungen sollten vom Arzt stets eigenhändig ausgefertigt und dem Patienten persönlich ausgehändigt werden.
9. Beachtung der Fach- und Gebrauchsinformation sowie der einschlägigen wissenschaftlichen Veröffentlichungen.
10. Alle Abhängigkeitsfälle über die jeweiligen Arzneimittelkommissionen der Kammern der Heilberufe dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte zur Kenntnis bringen.

Dauer der Haltbarkeit: Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre. Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise: Nicht über +25 °C aufbewahren! Vor Licht schützen!