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doxy 200 von ct (Kapseln) Wirkstoff: Doxycyclinhydrochlorid Stoff- oder Indikationsgruppe: Breitspektrum-Antibiotika, Doxycyclinpräparate, Doxycyclin (a-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin) gehört zur Gruppe der Tetrazykline. Arzneilich wirksame Bestandteile: doxy 200 von ct: 1 Kapsel enthält 230,8 mg Doxycyclinhydrochlorid · ½ C2H5OH · ½ H2O (entspr. 200 mg Doxycyclin); Saccharose, Maisstärke, Polyvidon, Poly(methacrylsäure, methylmethacrylat), Acryl-Methacrylsäureester-Copolymerisat, Schellack, Talkum, Farbstoffe E 132, E 171, E 172, Gelatine, Sojalecithin, Dimeticon Anwendungsgebiete: Infektionen durch Krankheitserreger, die gegen Doxycyclin empfindlich sind, insbesondere:
Hinweise: Im Verlauf einer jeden Antibiotikabehandlung auf mögliche Erregerwechsel mit resistenten Keimen achten. Therapie in schwierigen Fällen möglichst durch Antibiogramm absichern. Nachgewiesene Infektionen durch Staphylokokken, Streptokokken und Pneumokokken sollten mit Doxycyclin nicht behandelt werden, weil die Resistenzsituation ungünstig ist. Gegenanzeigen: Doxycyclin darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen Doxycyclin und andere Tetrazykline sowie bei schweren Funktionsstörungen der Leber. Bei Schwangeren und stillenden Müttern sollte Doxycyclin nur unter strengster Indikationsstellung (z. B. bei vitaler Indikation) angewendet werden, da es beim Feten und Säugling zu einer Verfärbung der Zähne, Zahnschmelzdefekten und zu einer Verzögerung des Knochenwachstums kommen kann. Während der Schwangerschaft besteht erhöhte Gefahr von Leberschäden unter Tetrazyklin-Einnahme. An Kinder unter 8 Jahren sollte Doxycyclin nicht verabreicht werden, da es vor Abschluss der Dentitionsphase durch Ablagerung von Calcium-Orthophosphat-Komplexen zu bleibenden Zahnverfärbungen und Zahnschmelzdefekten kommen kann. Ausnahmen sind z. B. lebensbedrohliche Infektionen, bei denen andere Mittel unwirksam oder wegen Unverträglichkeit nicht anwendbar sind. Nebenwirkungen: Verdauungstrakt: Bei oraler Gabe von Doxycyclin können gastrointestinale Störungen auftreten in Form von Sodbrennen, Magendruck, Übelkeit, Erbrechen, Meteorismus, Fettstühlen und leichten Diarrhöen. Die Einnahme der Substanz nach oder mit den Mahlzeiten kann diese unerwünschten Wirkungen bis zu einem gewissen Grad reduzieren; die Resorptionsquote wird dadurch nur unwesentlich beeinträchtigt. Bei Auftreten von schweren anhaltenden Durchfällen während oder nach der Therapie ist der Patient angehalten, den Arzt zu informieren, weil sich dahinter eine pseudomembranöse Enterokolitis verbergen kann, die sofort behandelt werden muss. Weiterhin können selten auftreten: Mund- und Rachenschleimhautentzündungen, Heiserkeit, Schluckbeschwerden und vereinzelt eine schwarze Haarzunge. Nervensystem: Sehr selten wird eine intrakranielle Drucksteigerung (Pseudotumor cerebri) beobachtet, die nach Beendigung der Therapie reversibel ist. Sie äußert sich durch Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und möglicherweise durch ein Papillenödem. Überempfindlichkeitserscheinungen: Allergische Reaktionen unter Doxycyclin sind sehr selten beobachtet worden. Dazu gehören generalisierte Exantheme, Erytheme, Hautjucken, Erythema exsudativum multiforme, exfoliative Dermatitis, Urtikaria, Angioödem, Asthma, anaphylaktischer Schock, fixes Arzneimittelexanthem an den Genitalien und anderen Körperregionen und eine Serumkrankheit-ähnliche Reaktion mit Fieber, Kopfschmerzen und Gelenkschmerzen. In seltenen Fällen ist im zeitlichen Zusammenhang mit einer Doxycyclin-Therapie über schwere Hauterscheinungen mit lebensbedrohlichen Allgemeinerkrankungen (wie z. B. Lyell-Syndrom) berichtet worden. Ein Kausalzusammenhang ist bisher nicht bewiesen. Innerhalb der Tetrazyklingruppe besteht eine komplette Kreuzallergie. Unter Sonneneinstrahlung kann es zu phototoxischen Reaktionen der belichteten Hautareale kommen mit Erythem, Hautödem, Blasenbildung, bleibenden Pigmentierungen und selten auch mit Nagelverfärbung und Nagelablösung. Sonnenbaden im Freien oder in Solarien sollte daher während einer Therapie mit Doxycyclin vermieden werden. Blut und Blutkörperchen: In sehr seltenen Fällen können wie bei jeder Tetrazyklin-Therapie reversible Blutbildveränderungen (Leukopenien, Thrombopenien, Anämien, Leukozytosen, atypische Lymphozyten und toxische Granulationen der Granulozyten) ausgelöst werden. Leber und Bauchspeicheldrüse: Bei massiver Überdosierung besteht die Gefahr von Leberschäden, die manchmal von einer Pankreatitis begleitet werden. Sonstige Nebenwirkungen: Unter einer Therapie mit Doxycyclin kann es durch Selektion zu einer Candida-Besiedlung der Haut oder der Schleimhäute kommen, mit Symptomen wie Pruritus ani, Vulvovaginitis, Glossitis und Stomatitis. Bei Verabreichung von Doxycyclin an Kinder unter 8 Jahren sind in seltenen Fällen eine irreversible Zahnverfärbung und Zahnschmelzschädigung sowie eine reversible Knochenwachstumsverzögerung beobachtet worden. Bei unsachgemäßer Einnahme (im Liegen) von Kapseln, die Doxycyclinhydrochlorid enthalten, können Ösophagusulzerationen auftreten, weil die Kapseln an der Ösophagusschleimhaut festkleben und durch Hydrolyse lokal stark sauer reagierende Lösungen freigesetzt werden können. Reaktionsvermögen (Verkehrswarnhinweis): Vereinzelt ist über eine vorübergehende Myopie unter Einnahme von Tetrazyklinen berichtet worden, die zu einer Beeinträchtigung der Sicherheit beim Steuern von Kraftfahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen führen kann. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln: Die intestinale Resorption von Doxycyclin kann durch polyvalente Kationen wie Aluminium, Calcium (auch Milch und Milchprodukte) und Magnesium (z. B. in Antazida) oder durch Eisenpräparate sowie durch medizinische Kohle und Colestyramin beeinträchtigt werden. Daher sollten derartige Arznei- oder Nahrungsmittel in einem zeitlichen Abstand von 2 – 3 Stunden eingenommen werden. Die Kombination einer potentiell nephrotoxischen Methoxyfluran-Narkose mit einer Doxycyclin-Therapie kann zu Nierenversagen führen. Doxycyclin kann die Wirkung von Sulfonylharnstoffderivaten (orale Antidiabetika) und Antikoagulantien vom Cumarin-Typ verstärken. Bei kombinierter Verabreichung sollte eine Kontrolle der Blutzucker- bzw. der Gerinnungsparameter erfolgen und ggf. eine entsprechende Dosisreduktion dieser Medikamente vorgenommen werden. Barbiturate und andere antikonvulsiv wirksame Pharmaka, die bei Anfallsleiden eingenommen werden, wie Carbamazepin, Diphenylhydantoin und Primidon, sowie chronischer Alkoholabusus können aufgrund einer Enzyminduktion in der Leber den Abbau von Doxycyclin beschleunigen, so dass unter üblicher Dosierung keine wirksamen Doxycyclin-Konzentrationen erreicht werden. Durch gleichzeitige Anwendung von Doxycyclin und Cyclosporin kann die toxische Wirkung des Immunsuppressivums erhöht werden. Die gleichzeitige Anwendung von Theophyllin und Tetrazyklinen kann das Vorkommen von Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt erhöhen. Die gleichzeitige Einnahme von Doxycyclin und b-Laktam-Antibiotika (z. B. Penicilline, Cephalosporine) sollte vermieden werden, da sie zu einer Verminderung der antibakteriellen Wirksamkeit führen kann. Unter der Therapie mit Doxycyclin kann die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkung von hormonellen Kontrazeptiva (,,Pille‘‘) beeinträchtigt sein. Es empfiehlt sich deshalb, zusätzlich nichthormonale empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden. Störung von Laboruntersuchungen: Der Nachweis von Harnzucker, -eiweiß und Urobilinogen sowie der Nachweis von Katecholaminen im Urin kann durch die Einnahme von Tetrazyklinen gestört werden. Wichtigste Inkompatibilitäten: Doxycyclin kann mit 2- oder 3wertigen Kationen Chelate bilden, die im Magen-Darm-Trakt nicht resorbiert werden. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben: Allgemeine Dosierungsempfehlungen für Erwachsene und Jugendliche über 50 kg KG:
Zur Behandlung von Kindern unter 50 kg KG (ab 8 Jahren: 4 – 5 mg/kg KG am ersten und 2 mg/kg KG an den folgenden Tagen) sind diese Präparate wegen ihrer Dosierungsstärke nicht geeignet. Besondere Dosierungen:
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist es im allgemeinen nicht erforderlich, die Dosierung von Doxycyclin zu verringern. Art und Dauer der Anwendung: Art der Anwendung: Die Kapseln sollten entweder regelmäßig morgens mit dem Frühstück oder gleichzeitig zusammen mit einer anderen Mahlzeit mit reichlich Flüssigkeit (keine Milch oder Milchprodukte) eingenommen werden. Zur Vermeidung von Ösophagus-Ulzera sollten die Kapseln in aufrechter Position und nicht unmittelbar vor dem Schlafengehen eingenommen werden. Die Einnahme während einer Mahlzeit kann die Häufigkeit von Magen-Darm-Störungen verringern, ohne die Resorption zu beeinträchtigen. Dauer der Anwendung: Bei üblichen bekannten Infektionskrankheiten richtet sich die Behandlungsdauer nach dem Verlauf der Erkrankung. Normalerweise ist eine Behandlungsdauer von 5 – 21 Tagen ausreichend. Falls bei nachgewiesener Empfindlichkeit Infektionen mit b-hämolysierenden Streptokokken behandelt werden, muss dies mindestens 10 Tage lang erfolgen, um Spätschäden (wie z. B. rheumatisches Fieber oder Glomerulonephritis) vorzubeugen. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel: a) Symptome der Intoxikation: Doxycyclin ist bei einmaliger oraler Aufnahme in mehrfachen therapeutischen Dosen nicht akut toxisch. Akute Doxycyclin-Intoxikationen sind bisher nicht in der Literatur beschrieben. Bei Überdosierung besteht jedoch die Gefahr von parenchymatösen Leber- und Nierenschädigungen sowie einer Pankreatitis. b) Therapie von Intoxikationen: Bei einer oralen Überdosis von Doxycyclin sollte durch Induktion von Erbrechen oder Magenspülung versucht werden, die noch nicht resorbierten Anteile der Substanz aus dem Magen zu entfernen. Die noch verbleibenden Reste von Doxycyclin können durch Gabe von Antazida, Calcium- und Magnesiumsalzen zu nicht resorbierbaren Chelatkomplexen gebunden werden. Doxycyclin ist nicht ausreichend dialysabel, so dass eine Hämo- oder Peritonealdialyse wenig effektiv ist. Pharmakologische Eigenschaften: Doxycyclin gehört in die Gruppe der aus verschiedenen Streptomyces-Arten semisynthetisch hergestellten Breitspektrum-Antibiotika der Tetrazykline. Doxycyclin wirkt in den erreichbaren Plasma- und Gewebskonzentrationen vorwiegend bakteriostatisch. Der Wirkungsmechanismus beruht auf einer Hemmung der ribosomalen Proteinsynthese, wobei sowohl extra- als auch intrazellulär gelagerte Erreger erfaßt werden. Die geringe Toxizität beruht vermutlich auf einer wesentlich höheren Affinität der bakteriellen Ribosomen zum Doxycyclin — im Vergleich zu den Ribosomen aus Säugetiergeweben. Das Wirkungsspektrum von Doxycyclin umfasst grampositive und gramnegative Bakterien einschließlich Anaerobiern und Sporenbildnern. Außerdem ist Doxycyclin wirksam gegen Actinomyceten, Chlamydien, Leptospiren, Mykoplasmen, Nocardien, Rickettsien und Treponemen. Doxycyclin ist in der Regel wirksam gegen folgende Bakterien-Spezies: Bacillus anthracis, Bordetella pertussis, Brucellaceae sp., Campylobacter sp., Clostridium perfringens und tetanie, Francisella tularensis, Haemophilus ducreyi, Klebsiellen, Legionella sp., Listeria monocytogenes, Neisserien, Pasteurella sp., Salmonellen, Shigellen, Vibrio cholerae und Yersinien. Eine erhebliche, zum Teil erworbene Resistenz weisen die nachstehenden Keime auf, eine Resistenzprüfung ist daher unerlässlich. Bacteroides fragilis, Streptokokken der Gruppe B, E. coli, Enterobacter sp., Enterokokken, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae und Staphylokokken. Proteus-Arten, Pseudomonas aeruginosa sowie Serratia- und Providencia-Spezies sind als primär resistent anzusehen. Innerhalb der Gruppe der Tetrazykline besteht weitgehend eine Kreuzresistenz. Toxikologische Eigenschaften: Akute Toxizität: LD50 (mg/kg KG) von Doxycyclinhydrochlorid:
Untersuchungen zur akuten Toxizität haben keine besondere Empfindlichkeit im Tierversuch ergeben. Chronische Toxizität: Untersuchungen an verschiedenen Tierspezies (Affe, Ratte, Hund, Hamster) mit einer Dauer bis zu einem Jahr zeigten keine signifikanten pathologischen Veränderungen. In den Untersuchungsgruppen mit sehr hohen Dosierungen traten Störungen im Gastrointestinaltrakt auf. Mutagenität/Kanzerogenität: Für eine mutagene oder karzinogene Wirkung gibt es bisher keinen Anhalt. Reproduktionstoxizität: Bei teratologischen Untersuchungen an verschiedenen Tierspezies zeigten sich keine kongenitalen Missbildungen. Die Bildung von Komplexen mit Calcium kann aber zu einer Hemmung des Knochenwachstums sowie zu kindlichen Zahnverfärbungen und Schmelzdefekten führen. Pharmakokinetik: Nach oraler Applikation wird Doxycyclin aus dem oberen Anteil des Dünndarms fast vollständig resorbiert. Relevante Plasmaspiegel werden bereits nach 30 Minuten erreicht; maximale Plasmaspiegel von 3 – 5 mg/l liegen bei oraler Anwendung nach 1 – 2 Stunden vor (nach einer Einzeldosis von 200 mg). Die gleichen Spiegel erhält man nach einer einmaligen intravenösen Dosis. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt beim gesunden Menschen ca. 16 – 18 Stunden; sie kann bei eingeschränkter Nierenfunktion gering, bei Lebererkrankungen erheblich verlängert sein. Die Proteinbindung von Doxycyclin beträgt 60 bis 90 %. Die Verteilung erfolgt rasch im gesamten Organismus, wobei die Penetration durch die entzündeten Meningen nur gering ist. Hohe Gewebskonzentrationen werden insbesondere in der Gallenblase und in der Leber erreicht. Doxycyclin wird im menschlichen Organismus nur zu einem geringen Anteil metabolisiert; die Elimination erfolgt im wesentlichen in Form mikrobiologisch aktiver Substanz über den Darm (über die Galle und durch direkte Sekretion aus dem Blut in das Lumen des Darmtraktes) und zu einem geringen Anteil über die Nieren. Bioverfügbarkeit: doxy 200 von ct Untersucher: LAB, Gesellschaft für pharmakologische Untersuchungen GmbH & Co., Neu-Ulm. Studiendurchführung: Klinik: 27. 03. 87 – 24. 06. 87 Analytik: 15. 04. 87 – 26. 06. 87 Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) Studiendesign: 24 Probanden (alle männlich), mittleres Alter 28 Jahre (min. 19 Jahre, max. 35 Jahre), mittleres Körpergewicht 77 kg (min. 56 kg, max. 86 kg), mittlere Körpergröße 179 cm (min. 168 cm, max. 187 cm), randomisiert, singledose, cross-over; Messzeitraum 96 Stunden (entspr. 6 – 7 terminalen Halbwertszeiten), 18 Messzeitpunkte; Auswaschphase 14 Tage (entspr. 21 – 22 terminalen Halbwertszeiten). Ergebnisse: Pharmakokinetische Parameter von Doxycyclin nach Einmalgabe von 1 Kapsel doxy 200 von ct:
Pharmakokinetische Parameter von Doxycyclin nach Einmalgabe von 2 Kapseln Doxycyclin 100 mg Referenzpräparat:
Statistische Bewertung:
Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenzentscheid: Mittlere relative Bioverfügbarkeit von doxy 200 von ct im Vergleich zum Referenzpräparat: 97,9 %. Bioäquivalenz bewiesen (substituierbar gegen Referenzpräparat). Sonstige Hinweise: Schwangerschaft/Stillzeit: Während der Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Säuglingen und Kindern bis zum 8. Lebensjahr dürfen Tetrazykline nur bei vitaler Indikation angewendet werden, da bei Feten vom 4. Lebensmonat an, bei Säuglingen und Kindern bis zum 8. Lebensjahr durch die Einlagerung von Tetrazyklinen Zahnverfärbungen, Schmelzdefekte und eine Verzögerung des Knochenwachstums auftreten können. Während der Schwangerschaft besteht erhöhte Gefahr von Leberschäden unter Tetrazyklin-Einnahme. Doxycyclin ist plazentagängig und erscheint in der Muttermilch. Die Konzentration in der Muttermilch beträgt etwa 30 – 40 % der mütterlichen Plasmakonzentration. Reaktionsvermögen: Vereinzelt ist über eine vorübergehende Myopie unter Einnahme von Tetrazyklinen berichtet worden, die zu einer Beeinträchtigung der Sicherheit beim Steuern von Kraftfahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen führen kann. Beeinflussung von Laborwerten: Der Nachweis von Harnzucker, -eiweiß und Urobilinogen sowie der Nachweis von Katecholaminen im Urin kann durch die Einnahme von Tetrazyklinen gestört werden. Überwachungsmaßnahmen: Therapie in schwierigen Fällen möglichst durch Antibiogramm absichern. Bei Langzeitanwendung sollten regelmäßig Blutbildkontrollen sowie Kontrollen der Nieren- und Leberfunktion durchgeführt werden. Dauer der Haltbarkeit: 4 Jahre Darreichungsformen und Packungsgrößen: doxy 200 von ct: OP mit 10 Kapseln N 1 |
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