Wirkstoff: Theophyllin

Stoff- oder Indikationsgruppe: Bronchospasmolytikum

Bestandteile: 1 Ampulle mit 5 ml Injektionslösung enthält: Theophyllin, wasserfrei 200 mg; o-Carbamoylphenoxyessigsäure (Natriumsalz), Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke

Anwendungsgebiete: Asthma bronchiale (einschließlich Status asthmaticus), chronisch obstruktive Bronchitis, Lungenemphysem mit Obstruktion, Cor pulmonale, Apnoe bei Früh- und Neugeborenen.

Gegenanzeigen: afpred forte-THEO sollte nicht verabreicht werden bei: frischem Herzinfarkt, akuten Lebererkrankungen und Epilepsie. Nur mit besonderer Vorsicht sollte afpred forte-THEO angewandt werden bei tachykarden Herzrhythmusstörungen, hypertrophischer obstruktiver Kardiomyopathie, schwerer Hypertonie, Magen-Darm-Ulzera und Hyperthyreose. Die Anwendung von afpred forte-THEO während der Schwangerschaft sollte vom Arzt kritisch abgewogen werden.

Nebenwirkungen: Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist eine Funktion der Plasmakonzentration des Theophyllins. Die effektive therapeutische Dosis für Theophyllin beginnt bei 5 – 8 µg/ml. Toxische Effekte können sich ab Serumspiegel über 15 µg/ml bemerkbar machen. Die optimale therapeutische Konzentration liegt gewöhnlich zwischen 10 – 20 µg/ml. Die nachfolgend angegebenen Nebenwirkungen sind Zeichen besonderer Empfindlichkeit oder beginnender Überdosierung. Gastrointestinale Störungen (z. B. Appetitlosigkeit, Aufstoßen, Brechreiz, Blähungen und Durchfall), Tachykardie, zentralnervöse Beschwerden (z. B. Unruhe, Schlafstörungen, Übelkeit, Kopfschmerzen, Muskeltremor). Theophyllin hat nicht nur eine relativ geringe therapeutische Breite, die Therapie wird zudem durch inter- und intraindividuelle Varianzen der Elimination erschwert. Relativ hohe Risiken tragen

Früh- und Neugeborene: Theophyllin wird bei ihnen teilweise zu Coffein metabolisiert

Kinder: Sie benötigen eine individuelle Theophyllindosierung mit strenger Überwachung, weil bei ihnen Konvulsionen häufiger als bei Erwachsenen vorkommen.

Ältere Patienten: Bei ihnen ist die metabolische Elimination verlängert.

Bei zu schneller i.v. Injektion kann es zu kardiovaskulären Reaktionen kommen (plötzlicher Abfall des Blutdrucks), bei Überdosierung zu Krämpfen. In sehr seltenen Fällen kann sich nach der Injektion von afpred forte-THEO wie bei anderen Methylxanthin-haltigen Medikamenten die Atemnot kurzfristig verschlechtern statt bessern. In diesen Fällen ist die sofortige Gabe von Sauerstoff angezeigt. In Einzelfällen ist im zeitlichen Zusammenhang mit der systemischen Anwendung von nichtsteroidalen Antiphlogistika eine Verschlechterung infektionsbedingter Entzündungen (z. B. Entwicklung einer nekrotisierenden Fasciitis) beschrieben worden. Dies steht möglicherweise im Zusammenhang mit dem Wirkungsmechanismus der nichtsteroidalen Antiphlogistika. Wenn während der Anwendung von afpred forte-THEO Zeichen einer Infektion neu auftreten oder sich verschlimmern, wird dem Patienten daher empfohlen, unverzüglich den Arzt aufzusuchen. Es ist zu prüfen, ob die Indikation für eine antiinfektiöse/antibiotische Therapie vorliegt.

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln:

Zu Wechselwirkungen kann es in Kombination mit folgenden Mitteln kommen:

Dosierung: Erwachsene sollten in akuten Fällen 5 – 7 mg/kg Körpergewicht (1 – 2 Ampullen) erhalten. Falls erforderlich, können nach 6 Std. weitere 3 mg/kg Körpergewicht gegeben werden. Bei Infusion sollten 0,5 mg/kg Körpergewicht und Stunde gegeben werden. Die Tagesdosis sollte 16 mg/kg Körpergewicht nicht überschreiten. Die Dosis sollte um 50 % reduziert werden bei solchen Patienten, denen in den vergangenen 24 Std. schon Theophyllin verabreicht wurde. Ebenso sollte verfahren werden bei Patienten im Schock, mit Hypoxämie, Herzinsuffizienz, bei akuten Lebererkrankungen und bei herabgesetzter Clearance. Sollte bei starken Rauchern die angestrebte Wirkung ausbleiben, ist es sinnvoll, die Dosis schrittweise bis zu 50 % zu erhöhen. Kinder ab dem 6. Lebensmonat erhalten 6 mg/kg Körpergewicht, wobei unter Berücksichtigung des Serumspiegels 1 – 3 mg/kg Körpergewicht innerhalb der nächsten 1 – 2 Std. gegeben werden können. Früh- und Neugeborene erhalten zu Beginn der Behandlung 2,5 – 3 mg/kg Körpergewicht. Die Erhaltungsdosis beträgt 2 – 4 mg/kg Körpergewicht in 24 Std.

Art der Anwendung: Intravenöse Injektion und Infusion in üblichen Lösungen (z. B. isotonische NaCl-, 5 – 10%ige Glucose- oder 5 – 10%ige Lävulose-Lösung). Die Injektion sollte langsam, über die Dauer von 3 – 5 Min., erfolgen. Ist eine längere Theophyllinbehandlung indiziert, sollten vor einer erneuten intravenösen Injektion die individuellen Blutspiegel bzw. die interindividuelle Eliminationsrate bestimmt werden, um Überdosierungen zu vermeiden.

Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel:

Symptome der Intoxikation: Bei therapeutischen Theophyllin-Plasmaspiegeln bis 20 µg/ml, sind die bekannten Nebenwirkungen wie gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Magenschmerzen, Erbrechen, Diarrhö), zentralnervöse Erregbarkeit (Unruhegefühl, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Schwindel) und kardiale Störungen (Tachykardie, Palpitationen, Extrasystolen) [je nach individueller Empfindlichkeit] meist nur leicht- bis mittelgradig ausgeprägt. Bei Theophyllin-Plasmaspiegeln über 20 µg/ml finden sich in der Regel die gleichen Symptome mit gesteigerter Intensität. Übersteigt der Theophyllin-Spiegel 25 µg/ml, können zentralnervöse und kardiale Reaktionen bis hin zu Krampfanfällen bzw. schweren tachykarden Arrhythmien und Herz-Kreislauf-Versagen verstärkt sein. Solche Reaktionen können auch ohne die Vorboten leichterer Nebenwirkungen auftreten. Bei erhöhter individueller Theophyllin-Empfindlichkeit sind schwerere Intoxikationserscheinungen auch schon unterhalb der genannten Plasmakonzentrationen möglich.

Therapie von Intoxikationen:

Bei leichten Überdosierungserscheinungen:

Das Präparat sollte abgesetzt und der Theophyllin-Plasmaspiegel bestimmt werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung sollte die Dosis entsprechend vermindert werden.

Bei Unruhe und Krämpfen: Diazepam i.v., 0,1 – 0,3 mg/kg KG, bis zu 15 mg

Bei vitaler Bedrohung:

Bei bedrohlichen Herzrhythmusstörungen:

• i.v. Gabe von Propranolol bei Nicht-Asthmatikern (1 mg bei Erwachsenen, 0,02 mg/kg KG bei Kindern). Diese Dosis kann alle 5 – 10 Minuten bis zur Rhythmus-Normalisierung oder bis zur Höchstdosis von 0,1 mg/kg wiederholt werden.

Vorsicht: Propranolol kann bei Asthmatikern schwere Bronchospasmen auslösen. Bei Asthma-Patienten Gabe von Verapamil. Bei besonders schweren Intoxikationen, die auf die genannten Maßnahmen nicht ausreichend ansprechen sowie bei sehr hohem Theophyllin-Plasmaspiegel kann durch Hämoperfusion oder Hämodialyse eine schnelle und vollständige Entgiftung erreicht werden. Im allgemeinen kann hiervon jedoch abgesehen werden, da Theophyllin ausreichend rasch metabolisiert wird.

Pharmakologische Eigenschaften: Theophyllin gehört zur Gruppe der Methylxanthine (Purin-Derivate). Das breite pharmakologische Wirkungsspektrum umfasst:

Wirkungen auf das respiratorische System

• Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur und der Pulmonalgefäße
• Besserung der mukoziliären Clearance
• Hemmung der Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen und Abschwächung der provozierten Bronchokonstriktion
• Verstärkung der Zwerchfellkontraktion

Extrapulmonale Wirkungen

• direkte Stimulation des medullären Atemzentrums
• Gefäßdilatation
• Relaxation der glatten Muskulatur von Gallenblase und Gastro-Intestinaltrakt
• Inhibierung der Kontraktilität des Uterus
• positive Ino- und Chronotropie am Herzen
• Stimulation der Skelettmuskulatur
• Steigerung der Diurese
• Stimulation von Sekretions- und Inkretionsorganen (z. B. vermehrte HCl-Sekretion im Magen, verstärkte Freisetzung von Katecholaminen aus der Nebenniere).

Die Wirkungsmechanismen von Theophyllin sind bisher noch nicht vollständig geklärt. Eine Hemmung der Phosphodiesterase mit einem intrazellulären cAMP-Anstieg spielt offensichtlich nur bei Konzentrationen eine Rolle, die erheblich über den therapeutisch genutzten liegen. Andere diskutierte Mechanismen umfassen einen Antagonismus zu Adenosin-Rezeptoren, Prostaglandin-Antagonismus sowie Wirkungen auf die intrazelluläre Calcium-Ionen-Konzentration. Diese Effekte erscheinen jedoch ebenfalls erst bei hohen Theophyllin-Dosen. Die bronchodilatatorische Wirkung von Theophyllin korreliert mit der Plasmakonzentration, ein optimaler therapeutischer Effekt bei kalkulierbarem Nebenwirkungsrisiko wird mit Plasmaspiegeln von 8 – 20 µg/ml erzielt. Die Wirkung nach parenteraler Gabe tritt innerhalb von Minuten ein, sobald ein Theophyllin-Serumspiegel von ca. 5 µg/ml erreicht ist.

Toxikologische Eigenschaften:

Akute Toxizität: Akute Toxizitätsprüfungen wurden an verschiedenen Tierspezies und mit unterschiedlichen Applikationsarten durchgeführt. Die angeführten Dosen sind dem ,,Registry of Toxic Effects of Chemical Substances‘‘ entnommen.

Akute Toxizität von Theophyllin

LD₅₀ = letale Dosis 50,

LDL₀ = minimale letale Dosis

Die Tiere starben unter den Symptomen zentraler Erregung mit gesteigerten Reflexen, Krämpfen, Dyspnoe und schließlich Atemlähmung; bei höheren Tieren traten Durchfall und Erbrechen auf.

Chronische Toxizität: Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Hunden und Ratten erbrachten keine Hinweise auf substanzbedingte toxische Effekte.

Kanzerogenität: Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential von Theophyllin wurden bisher nicht durchgeführt.

Mutagenität: Theophyllin wirkt am Säuger in in-vivo- und in-vitro-Versuchen unter Einbeziehung des Säugermetabolismus nicht mutagen. Positive in-vitro-Befunde wurden in Versuchen ohne Einbeziehung des Säugermetabolismus beschrieben. Da bekannt ist, dass Theophyllin unter in-vivo-Bedingungen schnell demethyliert wird, sind diese in-vitro- Ergebnisse für den Menschen von geringer Relevanz.

Teratogenität: Theophyllin passiert die Plazenta und erreicht im Nabelschnurblut annähernd 100 % der maternalen Serumkonzentration. Bisher sind keine Fehlbildungen beim Menschen bekannt geworden, die mit einer Theophyllin-Exposition in Zusammenhang stehen könnten, es liegen jedoch keine ausreichenden Erfahrungen vor. In Tierversuchen hat sich Theophyllin bei der Ratte als nicht teratogen erwiesen, bei der Maus induzierte es sowohl Gaumenspalten als auch Missbildungen der Extremitäten und Zehen.

Pharmakokinetik: Die Plasmaproteinbindung von Theophyllin beträgt im therapeutischen Konzentrationsbereich etwa 60 % (bei Neugeborenen und Erwachsenen mit Leberzirrhose ca. 40 %). Aus der Blutbahn verteilt sich die Substanz in alle Kompartimente des Körpers mit Ausnahme des Fettgewebes. Die Elimination von Theophyllin erfolgt durch Biotransformation in der Leber und renale Exkretion. Beim Erwachsenen werden etwa 7 – 13 % der Substanz unverändert im Harn ausgeschieden. Beim Neugeborenen werden hingegen ca. 50 % unverändert und erhebliche Teile in Form von Coffein eliminiert. Die Hauptmetaboliten sind 1,3-Dimethyl-Harnsäure (40 %), 3-Methyl-Xanthin (36 %) und 1-Methyl-Harnsäure (17 %). Davon ist nur das 3-Methyl-Xanthin pharmakologisch aktiv, jedoch schwächer als Theophyllin. Die hepatische Theophyllin-Metabolisierung schwankt interindividuell beträchtlich, so dass Clearance, Serumkonzentrationen und Eliminationshalbwertzeiten erheblich variieren. Die wichtigsten Einflussfaktoren auf die Theophyllin-Clearance sind Alter, Körpergewicht, Ernährung, Rauchgewohnheiten, Einnahme anderer Medikamente sowie Erkrankungen von Herz, Lunge, Leber und Niere. Die Clearance ist außerdem bei körperlicher Belastung und ausgeprägter Hypothyreose vermindert und bei schwerer Psoriasis erhöht. Die Eliminationsgeschwindigkeit ist ferner dosisabhängig, so dass bei hohen Serumkonzentrationen schon geringe Dosiserhöhungen einen überproportionalen Anstieg des Theophyllin-Spiegels infolge reduzierter Clearance verursachen können. Auch die Plasma-Halbwertzeit von Theophyllin zeigt große Unterschiede. Sie beträgt bei nichtrauchenden, ansonsten gesunden, erwachsenen Asthmatikern 7 – 9 Stunden, bei Rauchern 4 – 5 Stunden, bei Kindern 3 – 5 Stunden und kann bei Frühgeborenen und Patienten mit Lungenerkrankungen, Herzinsuffizienz oder Lebererkrankungen mehr als 24 Stunden betragen. Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft kann das Verteilungsvolumen von Theophyllin ansteigen, die Plasmaproteinbindung und die Clearance abnehmen, was eine Dosisreduzierung zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen notwendig machen kann. Theophyllin wird diaplazentar übertragen und geht in die Muttermilch über. Untersuchungen zeigten einen Milch/Plasma-Quotienten von 0,6 – 0,89, was je nach kindlicher Clearance-Rate und mütterlichem Plasmaspiegel für eine Akkumulation beim gestillten Säugling ausreichen kann.

Sonstige Hinweise: Folgende Labortests können beeinflusst werden: Bilirubin (Ikterus-Index), Harnsäurebestimmung, Prothrombin-Zeit.

Auswirkungen auf Kraftfahrer und die Bedienung von Maschinen: Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen bei der Gabe hoher Dosen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn sowie im Zusammenwirken mit Alkohol oder Beruhigungs- oder Schlafmitteln.

Schwangerschaft und Laktation: Tierexperimentell gibt es Hinweise auf teratogene Risiken. Obwohl bisher keine teratogenen Wirkungen beim Menschen bekannt sind, darf Theophyllin im 1. Trimenon der Schwangerschaft nicht verabreicht werden. Während des 2. und 3. Schwangerschaftsdrittels sowie während der Stillperiode sollte Theophyllin nur nach sorgfältiger Nutzen-/Risiko-Abwägung verordnet werden. Die Risiken einer unzureichenden Behandlung sollten jedoch angemessen berücksichtigt werden. Die Plazentaschranke wird beim Menschen von Theophyllin überschritten, sympathomimetische Effekte beim Fetus können auftreten. Am Ende der Schwangerschaft ist bei Theophyllin-Behandlung ein wehenhemmender Effekt möglich. Aufgrund der diaplazentaren Übertragung und des Übergangs in die Muttermilch sollten Neugeborene und gestillte Kinder von Müttern, die mit Theophyllin behandelt werden, sorgfältig auf Theophyllin-Wirkungen überwacht werden, da therapeutische Serumkonzentrationen möglich sind. Das Stillen sollte möglichst unmittelbar vor der Gabe des Medikamentes erfolgen.

Dauer der Haltbarkeit: 3 Jahre