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Uniphyllin® Ampullen Wirkstoff: Theophyllin-Natriumglycinat Stoff- oder Indikationsgruppe: Bronchospasmolytikum Antiasthmatikum Bestandteile: Eine Ampulle mit 10 ml Injektionslösung enthalten 435,63 mg Theophyllin-Natriumglycinat entsprechend 200 mg Theophyllin. Anwendungsgebiete: Behandlung und Verhütung von Atemnotzuständen aufgrund von Einengung der Atemwege (Bronchokonstriktion) bei Asthma bronchiale und chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen. Gegenanzeigen: Absolute:
Relative:
Die Anwendung von Theophyllin bei alten, schwerkranken und/oder intensivtherapierten Patienten ist mit einem erhöhten Intoxikationsrisiko verbunden und bedarf daher einer besonderen Kontrolle (therapeutisches Drug-Monitoring, TDM), siehe auch Dosierungsanleitung. Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit: Während der Schwangerschaft, besonders während der ersten drei Monate, und während der Stillperiode sollten Uniphyllin® Ampullen nur bei zwingender Indikation angewendet werden. Uniphyllin® Ampullen können eine Hemmung der Wehentätigkeit bewirken. Die Plazentaschranke wird beim Menschen von Theophyllin überschritten, sympathikomimetische Effekte beim Fetus können auftreten. Aufgrund der diaplazentaren Übertragung müssen Neugeborene sorgfältig auf Theophyllin-Wirkungen überwacht werden. Theophyllin geht in die Muttermilch über, daher sollten Neugeborene und gestillte Kinder von Müttern, die mit Uniphyllin® Ampullen behandelt werden, sorgfältig auf Theophyllin-Wirkungen überwacht werden (therapeutische Serumkonzentrationen beim Kind sind möglich). Das Stillen sollte möglichst unmittelbar vor der Gabe des Medikamentes erfolgen. Nebenwirkungen: Kopfschmerzen, Erregungszustände, Gliederzittern, Unruhe, Schlaflosigkeit; beschleunigter bzw. unregelmäßiger Herzschlag, Palpitationen, Blutdruckabfall; Magen-Darmbeschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall; verstärkte Diurese; Veränderungen der Serumelektrolyte, insbesondere Hypokaliämie, Anstieg von Serum-Kalzium und -Kreatinin, sowie Hyperglykämie und Hyperurikämie. Infolge der Tonusverminderung im unteren Ösophagussphinkter kann ein bestehender gastroösophagialer Reflux in der Nacht verstärkt werden. Verstärkte Nebenwirkungen können bei individueller Überempfindlichkeit oder einer Überdosierung (Theophyllinkonzentration im Plasma über 20 µg/ml) auftreten. Vor allem bei erhöhten Theophyllin-Plasmaspiegeln von mehr als 25 µg/ml können toxische Nebenwirkungen wie Krampfanfälle, plötzlicher Blutdruckabfall, ventrikuläre Arrhythmien und schwere Magen-Darmerscheinungen (u. a. gastrointestinale Blutungen) auftreten. Hinweis für Verkehrsteilnehmer: Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol und Medikamenten, die ihrerseits das Reaktionsvermögen beeinträchtigen können. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln:
Bei paralleler Behandlung mit Ciprofloxacin ist die Uniphyllin® Ampullen-Dosis auf maximal 60 %, bei Anwendung von Enoxacin auf maximal 30 % der empfohlenen Dosis zu reduzieren. Auch andere Chinolone (z. B. Pefloxacin, Pipemidsäure) können die Wirkung von Theophyllin-Arzneimitteln verstärken. Es wird daher dringend empfohlen, bei gleichzeitiger Behandlung mit Chinolonen therapiebegleitende engmaschige Theophyllin-Konzentrations-Bestimmungen durchzuführen. Wichtigste Inkompatibilitäten: Um mögliche Inkompatibilitäten zu vermeiden, sollten Theophyllin-Injektionen und -Infusionen vorzugsweise mit isotonischer Natriumchlorid-Lösung (physiologischer Kochsalzlösung) und ohne Zusatz weiterer Substanzen vorgenommen werden. Dosierung: Dosierungsempfehlungen: Theophyllin ist individuell nach Wirkung zu dosieren. Die Dosierung sollte möglichst nach Bestimmung der Theophyllin-Plasmakonzentration ermittelt werden (anzustrebender Bereich: 8 – 20 µg/ml). Kontrollen des Theophyllin-Serumspiegels sind insbesondere bei mangelhafter Wirksamkeit oder dem Auftreten unerwünschter Wirkungen angezeigt. Dabei ist zu berücksichtigen, dass
Bei der Dosierung für Theophyllin-Natriumglycinat entspricht 1 mg Theophyllin (DAB 10) 2,18 mg Theophyllin-Natriumglycinat. Empfohlenes Dosierungsschema: In Abhängigkeit von Lebensalter und Begleiterkrankungen ist folgendes Dosierungsschema für Uniphyllin® Ampullen i.v. zu empfehlen.
Orale Anwendung: Im Notfall und auf unmittelbare Anweisung des Arztes kann der Patient den Inhalt von 1 – 2 Ampullen Uniphyllin® Ampullen (Dosierung wie bei i.v. Applikation) verdünnt in Flüssigkeit einnehmen. Ein Mindestabstand von 8 Stunden zwischen 2 Einzeldosen ist einzuhalten. Art der Anwendung: Zur i.v. Injektion: Langsam über mindestens 6 Minuten in eine ausreichend große Vene injizieren. Zur i.v. Kurzinfusion: Innerhalb von 20 – 30 Minuten in 50 bis 100 ml kompatibler Infusionslösung i.v. infundieren. Zur i.v. Dauertropfinfusion: Uniphyllin® Ampullen in 250 ml kompatibler Infusionslösung applizieren. Die Infusionsdauer kann nach o. g. Dosierschema ermittelt werden. Sie ist jedoch nach den individuellen Erfordernissen zu modifizieren. Bei der Therapie von Säuglingen und Kleinkindern ist eine Begrenzung der zu infundierenden Flüssigkeitsmenge zu beachten. Der Patient sollte nach erfolgter Injektion bzw. Infusion kurze Zeit ruhen und überwacht werden. Bei bekannter oder zu vermutender vorheriger Gabe von Methylxanthin-haltigen Arzneimitteln muss die Injektion bzw. Infusion besonders überwacht und bei Anzeichen von Unverträglichkeit abgebrochen werden. Die Dauer der Behandlung richtet sich nach Art, Schwere und Verlauf der Erkrankung und wird vom behandelnden Arzt bestimmt. Hinweis zur Therapiekontrolle: Aufgrund der geringen therapeutischen Breite sowie der großen interindividuellen Schwankungen der Plasmahalbwertszeit sollte zur Dauertherapie, insbesondere bei Risikopatienten (siehe Gegenanzeigen und Dosierung), eine Dosisanpassung bzw. -überwachung mittels Bestimmung der Theophyllin-Serumkonzentration (therapeutisches Drug-Monitoring, TDM) erfolgen. Dieses sollte ggf. initial nach Erreichen des Steady-state sowie im allgemeinen in Abständen von mehreren Monaten unter Berücksichtigung des klinischen Krankheitsverlaufes als Kontrolle durchgeführt werden. Da die Eliminationsgeschwindigkeit von Theophyllin einem konzentrationsabhängigen Sättigungseffekt unterliegt, können bei Theophyllinkonzentrationen im oberen therapeutischen Bereich schon geringe Dosiserhöhungen einen überproportionalen Anstieg des Theophyllin-Serumspiegels verursachen. Dosiserhöhungen sollten daher mit entsprechender Vorsicht erfolgen. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel: Symptome der Intoxikation: Bei therapeutischen Theophyllin-Plasmaspiegeln bis 20 µg / ml sind die bekannten Nebenwirkungen wie gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Magenschmerzen, Erbrechen, Diarrhö), zentralnervöse Erregbarkeit (Unruhegefühl, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Schwindel) und kardiale Störungen (Tachykardie, Palpitationen, Extrasystolien) [je nach individueller Empfindlichkeit] meist nur leicht- bis mittelgradig ausgeprägt. Bei Theophyllin-Plasmaspiegeln über 20 µg/ml finden sich in der Regel die gleichen Symptome mit gesteigerter Intensität. Übersteigt der Theophyllinspiegel 25 µg/ml, können zentralnervöse und kardiale Reaktionen bis hin zu Krampfanfällen bzw. schweren tachykarden Arrhythmien und Herz-Kreislauf-Versagen verstärkt sein. Solche Reaktionen können auch ohne die Vorboten leichterer Nebenwirkungen auftreten. Bei erhöhter individueller Theophyllinempfindlichkeit sind schwerere Intoxikationserscheinungen auch schon unterhalb der genannten Plasmakonzentration möglich. Therapie von Intoxikationen: Bei leichten Überdosierungserscheinungen sollte das Präparat abgesetzt und der Theophyllin-Plasmaspiegel bestimmt werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung sollte die Dosis entsprechend vermindert werden. Bei zentralnervösen Reaktionen (z. B. Unruhe und Krämpfen): Diazepam i.v. 0,1 – 0,3 mg/kg KG, bis zu 15 mg. Bei vitaler Bedrohung: Überwachung lebenswichtiger Funktionen, Freihalten der Atemwege (Intubation), Zufuhr von Sauerstoff, bei Bedarf i.v.-Volumensubstitution mit Plasmaexpandern, Kontrolle und evtl. Korrektur des Wasser- und Elektrolythaushaltes, Hämoperfusion (s. u.). Bei bedrohlichen Herzrhythmusstörungen: i.v.-Gabe von Propranolol bei Nicht-Asthmatikern (1 mg bei Erwachsenen, 0,02 mg/kg KG bei Kindern, diese Dosis kann alle 5 – 10 Minuten bis zur Rhythmus-Normalisierung oder bis zur Höchstdosis von 0,1 mg/kg KG wiederholt werden. Vorsicht: Propranolol kann bei Asthmatikern schwere Bronchospasmen auslösen. Bei Asthma-Patienten Gabe von Verapamil. Bei besonders schweren Intoxikationen, die auf die genannten Maßnahmen nicht ausreichend ansprechen, sowie bei sehr hohem Theophyllin-Plasmaspiegel kann durch Hämoperfusion oder Hämodialyse eine schnelle und vollständige Entgiftung erreicht werden. Im allgemeinen kann hiervon jedoch abgesehen werden, da Theophyllin ausreichend rasch metabolisiert wird. Die weiteren Möglichkeiten zur Behandlung einer Vergiftung mit Uniphyllin® Ampullen richten sich nach dem Ausmaß und Verlauf sowie den Krankheitszeichen. Pharmakologische Eigenschaften: Theophyllin gehört zur Gruppe der Methylxanthine (Purin-Derivate). Das breite pharmakologische Wirkungsspektrum umfasst: Wirkungen auf das respiratorische System
Extrapulmonale Wirkungen
Die Wirkungsmechanismen von Theophyllin sind bisher noch nicht vollständig geklärt. Eine Hemmung der Phosphodiesterase mit einem intrazellulären cAMP-Anstieg spielt möglicherweise nur bei Konzentrationen eine Rolle, die im oberen therapeutisch genutzten Bereich liegen. Andere diskutierte Mechanismen umfassen einen Antagonismus zu Adenosin-Rezeptoren, Prostaglandin-Antagonismus sowie eine Translokation von intrazellulärem Kalzium. Diese Effekte erscheinen jedoch ebenfalls erst bei hohen Theophyllin-Dosen. Toxikologische Eigenschaften: Chronische Toxizität: Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Hunden und Ratten erbrachten keine Hinweise auf substanzbedingte toxische Effekte. Mutagenes und tumorerzeugendes Potential: Theophyllin wirkt am Säuger in vivo und bei In-vitro-Versuchen mit Einbeziehung des Säugermetabolismus nicht mutagen. Positive In-vitro-Befunde wurden in Versuchen ohne Einbeziehung des Säugermetabolismus beschrieben. Da bekannt ist, dass Theophyllin unter In-vitro-Bedingungen schnell demethyliert wird, sind diese In-vitro-Ergebnisse für den Menschen von geringer Relevanz. Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential von Theophyllin wurden bisher nicht durchgeführt. Reproduktionstoxizität: Theophyllin passiert die Plazenta und erreicht im Nabelschnurblut annähernd 100 % der maternalen Serumkonzentration. Bisher sind keine Fehlbildungen beim Menschen bekannt geworden, die mit einer Theophyllin-Exposition im Zusammenhang stehen könnten, es liegen jedoch keine ausreichenden Erfahrungen über die Anwendung beim Menschen während der Schwangerschaft vor. In Tierversuchen hat sich Theophyllin bei der Ratte als nicht teratogen erwiesen, bei der Maus induzierte es sowohl Gaumenspalten als auch Missbildungen der Extremitäten und Zehen. Es gibt weiterhin Hinweise, dass Theophyllin möglicherweise kardiovaskulär teratogen ist bei Individuen mit einer erhöhten Suszeptibilität. Untersuchungen zeigten einen Milch-Plasma-Quotienten von 0,6 – 0,89, was je nach kindlicher Clearance-Rate und mütterlichem Plasmaspiegel für eine Akkumulation beim gestillten Säugling ausreichen kann. Pharmakokinetik: Die bronchodilatatorische Wirkung von Uniphyllin® korreliert mit der Plasmakonzentration, ein optimaler therapeutischer Effekt bei kalkulierbarem Nebenwirkungsrisiko wird mit Plasmaspiegeln von 8 – 20 µg pro Milliliter erzielt. Die Wirkung tritt innerhalb von Minuten ein, sobald ein Theophyllin-Serumspiegel von ca. 5 µg pro Milliliter erreicht ist. Die Plasmaproteinbindung von Theophyllin beträgt im therapeutischen Konzentrationsbereich etwa 60 % (bei Neugeborenen und Erwachsenen mit Leberzirrhose ca. 40 %). Aus der Blutbahn verteilt sich die Substanz in alle Kompartimente des Körpers mit Ausnahme des Fettgewebes. Die Elimination von Theophyllin erfolgt durch Biotransformation in der Leber und renale Exkretion. Beim Erwachsenen werden etwa 7 – 13 % der Substanz unverändert im Harn ausgeschieden. Beim Neugeborenen werden hingegen ca. 50 % unverändert und erhebliche Teile in Form von Coffein eliminiert. Die Hauptmetaboliten sind 1,3-Dimethyl-Harnsäure (ca. 40 %), 3-Methyl-Xanthin (ca. 36 %) und 1-Methyl-Harnsäure (ca. 17 %). Davon ist noch das 3-Methyl-Xanthin pharmakologisch aktiv, jedoch schwächer als Theophyllin. Die hepatische Theophyllin-Metabolisierung schwankt beträchtlich interindividuell, so dass Clearance, Serumkonzentrationen und Eliminationshalbwertszeiten erheblich variieren. Die wichtigsten Einflussfaktoren auf die Theophyllin-Clearance sind Lebensalter, Körpergewicht, Ernährung, Rauchgewohnheiten (bei Rauchern wird Theophyllin bedeutend schneller metabolisiert), Einnahme von bestimmten Medikamenten sowie Erkrankungen und/oder Funktionsstörungen von Herz, Lunge, Leber, Virusinfektionen. Bei Nierenfunktionsstörungen kann es zu einer Kumulation vom z. T. pharmakologisch aktiven Theophyllin-Metaboliten kommen. Die Clearance ist außerdem bei körperlicher Belastung und ausgeprägter Hypothyreose vermindert und bei schwerer Psoriasis erhöht. Die Eliminationsgeschwindigkeit ist zunächst konzentrationsabhängig, jedoch bei Serumkonzentrationen im oberen therapeutischen Bereich tritt ein Sättigungseffekt der Clearance auf, so dass schon geringe Dosiserhöhungen einen überproportionalen Anstieg des Theophyllin-Spiegels verursachen. Auch die Plasmahalbwertszeit von Theophyllin zeigt große Unterschiede. Sie beträgt bei nichtrauchenden, erwachsenen Asthmatikern ohne sonstige Begleiterkrankungen 7 – 9 Stunden, bei Rauchern 4 – 5 Stunden, bei Kindern 3 – 5 Stunden und kann bei Frühgeborenen und Patienten mit Lungenerkrankungen, Herzinsuffizienz oder Lebererkrankungen mehr als 24 Stunden betragen. Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft kann das Verteilungsvolumen von Theophyllin ansteigen, die Plasmaproteinbindung und die Clearance können abnehmen, was eine Dosisreduzierung zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen notwendig machen kann. Theophyllin wird diaplazentar übertragen und geht in die Muttermilch über. Untersuchungen zeigten einen Milch/Plasma-Quotienten von 0,6 – 0,89, was je nach kindlicher Clearance-Rate und mütterlichem Plasmaspiegel für eine Akkumulation beim gestillten Säugling ausreichen kann. Dauer der Haltbarkeit: 30 Monate. Nach Ablauf des Verfalldatums (siehe Packungsaufdruck) soll das Arzneimittel nicht mehr verwendet werden. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise: Ampullen vor Licht geschützt aufbewahren. Packungsgrößen: 10 Ampullen N 2 mit je 10 ml Inj.-Lösung. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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