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Theophyllin-EDA-ratiopharm® 0,12 Theophyllin-EDA-ratiopharm® 0,24 Wirkstoff: Theophyllin-Ethylendiamin-Hydrat Stoff- oder Indikationsgruppe: Bronchospasmolytika/Antiasthmatika Bestandteile:
Anwendungsgebiete: Zur Akutbehandlung von Atemnotzuständen aufgrund von Einengung der Atemwege (Bronchokonstriktion) bei Asthma bronchiale und chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen. Gegenanzeigen: Theophyllin-EDA-ratiopharm® 0,12/0,24 darf nicht angewendet werden bei
Theophyllin-EDA-ratiopharm® 0,12/0,24 sollte nur bei strengster Indikation und mit Vorsicht angewendet werden bei
Ferner sollte Theophyllin-EDA-ratiopharm® 0,12/0,24 mit Vorsicht angewendet werden bei:
Die Anwendung von Theophyllin-EDA-ratiopharm® 0,12/0,24 bei alten, polymorbiden, schwerkranken und/oder intensivtherapierten Patienten ist mit einem erhöhtem Intoxikationsrisiko verbunden und soll daher durch therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) kontrolliert werden. Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit: Während der Schwangerschaft und während der Stillperiode darf Theophyllin-EDA-ratiopharm® 0,12/0,24 nicht angewendet werden. Nebenwirkungen: Bei einer Behandlung mit Theophyllin-haltigen Arzneimitteln werden häufig folgende Nebenwirkungen beobachtet: Kopfschmerzen, Erregungszustände, Gliederzittern, Unruhe, Schlaflosigkeit, beschleunigter bzw. unregelmäßiger Herzschlag, Palpitationen, Blutdruckabfall, Magen-Darm-Beschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, verstärkte Diurese, Veränderungen der Serumelektrolyte, insbesondere Hypokaliämie, Anstieg von Serum-Calcium und -Kreatinin sowie Hyperglykämie und Hyperurikämie. Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Theophyllin treten selten auf. Infolge der Tonusverminderung im unteren Ösophagussphinkter kann ein bestehender gastroösophagealer Reflux in der Nacht verstärkt werden. Verstärkte Nebenwirkungen können bei individueller Überempfindlichkeit oder einer Überdosierung (Theophyllin-Konzentration im Plasma über 20 µg/ml) auftreten. Vor allem bei erhöhten Theophyllin-Plasmaspiegeln von mehr als 25 µg/ml können toxische Nebenwirkungen wie Krampfanfälle, plötzlicher Blutdruckabfall, ventrikuläre Arrhythmien und schwere Magen-Darm-Erscheinungen (u. a. gastrointestinale Blutungen) auftreten. Bei bestehender Sensibilisierung gegen Ethylendiamin sind allergische Hautreaktionen, generalisierter Pruritus, Urtikaria, Bronchospasmen, generalisierte Reaktionen mit hohem Fieber und Thrombozytopenie möglich. Hinweis für Verkehrsteilnehmer: Diese Arzneimittel können auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol oder Medikamenten, die ihrerseits das Reaktionsvermögen beeinträchtigen können. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln: Theophyllin wirkt synergistisch mit anderen Xanthin-haltigen Medikamenten, b-Sympathikomimetika, Coffein und ähnlichen Stoffen. Beschleunigter Theophyllin-Abbau und/oder verminderte Bioverfügbarkeit und verminderte Wirksamkeit können sich finden bei Rauchern und gleichzeitiger Medikation mit: Barbituraten, besonders Pheno- oder Pentobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Primidon und Sulfinpyrazon. Eine Anhebung der Dosis von Theophyllin-EDA-ratiopharm® 0,12/0,24 ist evtl. angezeigt. Verzögerter Abbau und/oder Erhöhung des Theophyllin-Plasmaspiegels mit einer erhöhten Überdosierungsgefahr und vermehrtem Nebenwirkungsrisiko können bei gleichzeitiger Medikation mit folgenden Arzneimitteln auftreten: oralen Kontrazeptiva, Makrolid-Antibiotika (z. B. Erythromycin, Clarithromycin, Josamycin und Spiramycin), Chinolone (Gyrase-Hemmstoffe), Imipenem, Isonikotinsäurehydrazid, Tiabendazol, Calcium-Antagonisten (z. B. Verapamil, Diltiazem), Propranolol, Mexiletin, Propafenon, Ticlopidin, Cimetidin, Allopurinol, Alpha-Interferon und Influenza-Vakzinen. Hierbei kann eine Dosisreduzierung von Theophyllin-EDA-ratiopharm® 0,12/0,24 angezeigt sein. Einzelnen Berichten zufolge sind auch bei gleichzeitiger Behandlung mit Ranitidin Überdosierungserscheinungen von Theophyllin beobachtet worden. Da eine Interaktion nicht hinreichend sicher ausgeschlossen werden kann, sollte bei gleichzeitiger Behandlung die individuell erforderliche Dosis von Theophyllin besonders sorgfältig ermittelt werden. Bei paralleler Behandlung mit Ciprofloxacin ist die Dosis von Theophyllin-EDA-ratiopharm® 0,12/0,24 auf maximal 60 %, bei Anwendung von Enoxacin auf maximal 30 % der empfohlenen Dosis zu reduzieren. Auch andere Chinolone (z. B. Pefloxacin, Pipemidsäure) können die Wirkung von Theophyllin-Arzneimitteln verstärken. Es wird daher dringend empfohlen, bei gleichzeitiger Behandlung mit Chinolonen therapiebegleitende engmaschige Theophyllin-Konzentrations-Bestimmungen durchzuführen. Die Wirkung von Lithiumcarbonat und b-Rezeptorenblockern kann durch gleichzeitige Gabe von Theophyllin abgeschwächt werden. Theophyllin verstärkt die harntreibende Wirkung von Diuretika. Die Anwendung von Halothan kann bei Patienten, die Theophyllin-EDA-ratiopharm® 0,12/0,24 erhalten, zu schweren Herzrhythmusstörungen führen. Wichtigste Inkompatibilitäten: Um mögliche Inkompatibilitäten zu vermeiden, sollten Theophyllin-Injektionen und -Infusionen vorzugsweise mit isotonischer Natriumchloridlösung (physiologische Kochsalzlösung) und ohne Zusatz weiterer Substanzen vorgenommen werden. Dosierung: Allgemeine Dosierungsempfehlungen: Theophyllin-EDA-ratiopharm® 0,12 / 0,24 ist individuell nach Wirkung zu dosieren. Die Dosierung sollte möglichst nach Bestimmung der Theophyllin-Plasmakonzentration ermittelt werden (anzustrebender Bereich: 8–20 µg/ml). Kontrollen des Theophyllin-Serumspiegels sind insbesondere auch bei mangelhafter Wirksamkeit oder dem Auftreten unerwünschter Wirkungen angezeigt. Zur Bestimmung der Initialdosis ist eine eventuelle Vormedikation mit Theophyllin oder seinen Verbindungen hinsichtlich einer Dosisminderung zu berücksichtigen. Um das Risiko unerwünschter Wirkungen bei der intravenösen Gabe von Ethylendiamin-Hydrat zu vermindern, sollte eine Dosis von 20 mg/min nicht überschritten werden. Für die Ermittlung der Dosis ist als Körpergewicht das Idealgewicht einzusetzen, da Theophyllin nicht vom Fettgewebe aufgenommen wird. Kinder ab 6 Monate sowie Raucher benötigen im Vergleich zu nichtrauchenden Erwachsenen eine höhere körpergewichtsbezogene Theophyllin-Dosis infolge einer erhöhten Eliminationsrate. Im Gegensatz hierzu ist bei Säuglingen unter 6 Monaten und bei älteren Patienten (ab 60. Lebensjahr) die Theophyllin-Ausscheidung verlangsamt. Bei Rauchern, die das Rauchen einstellen, sollte wegen des Anstiegs des Theophyllin-Spiegels vorsichtig dosiert werden. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerem Sauerstoffmangel, eingeschränkter Leberfunktion, Lungenentzündung, Virusinfektion (insbesondere Influenza) im höheren Lebensalter sowie bei der Behandlung mit bestimmten anderen Medikamenten ist die Theophyllin-Ausscheidung sehr häufig verlangsamt. Bei höhergradigen Nierenfunktionsstörungen kann es zu einer Anhäufung (Kumulation) von Theophyllin-Stoffwechselprodukten kommen. Solche Patienten benötigen daher geringere Dosen, und Steigerungen müssen mit besonderer Vorsicht erfolgen. Weiterhin ist über eine reduzierte Theophyllin-Ausscheidung nach Tuberkulose- und Grippeschutz-Impfung berichtet worden, so dass bei gleichzeitiger Behandlung ebenfalls eine Dosisminderung erforderlich sein könnte. Empfohlenes Dosierungsschema: In Abhängigkeit von Lebensalter und Begleiterkrankungen ist folgendes Dosierungsschema für Theophyllin-EDA-ratiopharm® 0,12/0,24 i.v. zu empfehlen:
Orale Anwendung: Im Notfall und auf unmittelbare Anweisung des Arztes kann der Patient den Inhalt von Theophyllin-EDA-ratiopharm® 0,12/0,24 auch verdünnt in Flüssigkeit einnehmen (Dosierung wie bei i.v.-Applikation). Ein Mindestabstand von 8 Stunden zwischen 2 Einzeldosen ist einzuhalten. Art der Anwendung: Zur i.v.-Injektion: Langsam über mindestens 6 min in eine ausreichend große Vene injizieren. Zur i.v.-Kurzinfusion: Innerhalb von 20 – 30 min in 50 – 100 ml kompatibler Infusionslösung i.v. infundieren. Zur i.v.-Dauertropfinfusion: In 250 ml kompatibler Infusionslösung applizieren. Die Infusionsdauer kann nach o. g. Dosierschema ermittelt werden. Sie ist jedoch nach den individuellen Erfordernissen zu modifizieren. Bei der Therapie von Säuglingen und Kleinkindern ist eine Begrenzung der zu infundierenden Flüssigkeitsmenge zu beachten. Der Patient sollte nach erfolgter Injektion bzw. Infusion kurze Zeit ruhen und überwacht werden. Bei bekannter oder zu vermutender vorheriger Gabe von Methylxanthin-haltigen Arzneimitteln muss die Injektion bzw. Infusion besonders überwacht und bei Anzeichen von Unverträglichkeit abgebrochen werden. Die Dauer der Behandlung richtet sich nach Art, Schwere und Verlauf der Erkrankung und wird vom behandelnden Arzt bestimmt. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel: Symptome einer Überdosierung: Bei therapeutischen Theophyllin-Plasmaspiegeln bis 20 µg/ml sind die bekannten Nebenwirkungen wie Magen-Darm-Beschwerden (Übelkeit, Magenschmerzen, Erbrechen, Diarrhö), zentralnervöse Erregbarkeit (Unruhegefühl, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Schwindel) und kardiale Störungen (Herzrhythmusstörungen) [je nach individueller Empfindlichkeit] meist nur leicht- bis mittelgradig ausgeprägt. Bei Theophyllin-Plasmaspiegeln über 20 µg/ml finden sich in der Regel die gleichen Symptome mit gesteigerter Intensität. Übersteigt der Theophyllin-Spiegel 25 µg/ml, können zentralnervöse und kardiale Reaktionen bis hin zu Krampfanfällen bzw. schweren Herzrhythmusstörungen und Herz-Kreislauf-Versagen verstärkt sein. Solche Reaktionen können auch ohne die Vorboten leichterer Nebenwirkungen auftreten. Bei erhöhter individueller Theophyllin-Empfindlichkeit sind schwerere Überdosierungserscheinungen auch schon unterhalb der genannten Plasmakonzentrationen möglich. Therapie bei Intoxikationen: Bei leichten Überdosierungserscheinungen: Theophyllin-EDA-ratiopharm® 0,12/0,24 sollte abgesetzt und der Theophyllin-Plasmaspiegel bestimmt werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung sollte die Dosis entsprechend vermindert werden. Bei zentralnervösen Reaktionen (z. B. Unruhe und Krämpfen): Diazepam i.v., 0,1 – 0,3 mg/kg KG, bis zu 15 mg. Bei vitaler Bedrohung:
Bei bedrohlichen Herzrhythmusstörungen:
Vorsicht: Propranolol kann bei Asthmatikern schwere Bronchospasmen auslösen. Bei Asthma-Patienten Gabe von Verapamil. Bei besonders schweren Intoxikationen, die auf die genannten Maßnahmen nicht ausreichend ansprechen, sowie bei sehr hohem Theophyllin-Plasmaspiegel kann durch Hämoperfusion oder Hämodialyse eine schnelle und vollständige Entgiftung erreicht werden. Im allgemeinen kann hiervon jedoch abgesehen werden, da Theophyllin ausreichend rasch metabolisiert wird. Die weiteren Möglichkeiten zur Behandlung einer Vergiftung mit Theophyllin-EDA-ratiopharm® 0,12 / 0,24 richten sich nach dem Ausmaß und Verlauf sowie den Krankheitszeichen. Pharmakologische Eigenschaften: Theophyllin-Ethylendiamin-Hydrat gehört zur Gruppe der Methylxanthine (Purin-Derivate). Das breite pharmakologische Wirkungsspektrum umfasst: Wirkungen auf das respiratorische System
Extrapulmonale Wirkungen
Die Wirkungsmechanismen von Theophyllin sind bisher noch nicht vollständig geklärt. Eine Hemmung der Phosphodiesterase mit einem intrazellulären cAMP-Anstieg spielt möglicherweise nur bei Konzentrationen eine Rolle, die im oberen therapeutisch genutzten Bereich liegen. Andere diskutierte Mechanismen umfassen einen Antagonismus zu Adenosin-Rezeptoren, Prostaglandin-Antagonismus sowie eine Translokation von intrazellulärem Calcium. Diese Effekte erscheinen jedoch ebenfalls erst bei hohen Theophyllin-Dosen. Ethylendiamin wird abgesehen von seinen allergenen Eigenschaften als therapeutisch inert angesehen, so dass alle pharmakologischen Wirkungen des Theophyllin-Ethylendiamin-Hydrats denen des Theophyllins entsprechen. Toxikologische Eigenschaften: Chronische Toxizität: Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Hunden und Ratten erbrachten keine Hinweise auf substanzbedingte toxische Effekte. Mutagenes und tumorerzeugendes Potential: Theophyllin-Ethylendiamin-Hydrat wirkt am Säuger in In-vivo- und bei In-vitro-Versuchen mit Einbeziehung des Säugermetabolismus nicht mutagen. Positive In-vitro-Befunde wurden in Versuchen ohne Einbeziehung des Säugermetabolismus beschrieben. Da bekannt ist, dass Theophyllin unter In-vivo-Bedingungen schnell demethyliert wird, sind diese In-vitro-Ergebnisse für den Menschen von geringer Relevanz. Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential von Theophyllin wurden bisher nicht durchgeführt. Reproduktionstoxizität: Theophyllin passiert die Plazenta und erreicht im Nabelschnurblut annähernd 100 % der maternalen Serumkonzentration. Bisher sind keine Fehlbildungen beim Menschen bekannt geworden, die mit einer Theophyllin-Exposition in Zusammenhang stehen könnten, es liegen jedoch keine ausreichenden Erfahrungen über die Anwendung beim Menschen während der Schwangerschaft vor. In Tierversuchen hat sich Theophyllin bei der Ratte als nicht teratogen erwiesen, bei der Maus induzierte es sowohl Gaumenspalten als auch Missbildungen der Extremitäten und Zehen. Es gibt weiterhin Hinweise, dass Theophyllin möglicherweise kardiovaskulär teratogen ist bei Individuen mit einer erhöhten Suszeptibilität. Untersuchungen zeigten einen Milch/Plasma-Quotienten von 0,6 – 0,89, was je nach kindlicher Clearance-Rate und mütterlichem Plasmaspiegel für eine Akkumulation beim gestillten Säugling ausreichen kann. Pharmakokinetik: Die chemische Bindung des Theophyllins in Form von Salzen, wie Theophyllin-Ethylendiamin-Hydrat, hat keinen Einfluss auf seine Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit. Theophyllin-Ethylendiamin-Hydrat dissoziiert in wässrigen Lösungen zu Theophyllin und Ethylendiamin. Die bronchodilatatorische Wirkung von Theophyllin korreliert mit der Plasmakonzentration, ein optimaler therapeutischer Effekt bei kalkulierbarem Nebenwirkungsrisiko wird mit Plasmaspiegeln von 8 – 20 µg/ml erzielt. Die Wirkung tritt innerhalb von Minuten ein, sobald ein Theophyllin-Serumspiegel von ca. 5 µg / ml erreicht ist. Die Plasmaproteinbindung von Theophyllin beträgt im therapeutischen Konzentrationsbereich etwa 60 % (bei Neugeborenen und Erwachsenen mit Leberzirrhose ca. 40 %). Aus der Blutbahn verteilt sich die Substanz in alle Kompartimente des Körpers mit Ausnahme des Fettgewebes. Die Elimination von Theophyllin erfolgt durch Biotransformation in der Leber und renale Exkretion. Beim Erwachsenen werden etwa 7 – 13 % der Substanz unverändert im Harn ausgeschieden. Beim Neugeborenen werden hingegen ca. 50 % unverändert und erhebliche Teile in Form von Coffein eliminiert. Die Hauptmetaboliten sind 1,3-Dimethyl-Harnsäure (ca. 40 %), 3-Methyl-Xanthin (ca. 36 %) und 1-Methyl-Harnsäure (ca. 17 %). Davon ist noch das 3-Methyl-Xanthin pharmakologisch aktiv, jedoch schwächer als Theophyllin. Die hepatische Theophyllin-Metabolisierung schwankt beträchtlich interindividuell, so dass Clearance, Serumkonzentrationen und Eliminationshalbwertszeiten erheblich variieren. Die wichtigsten Einflussfaktoren auf die Theophyllin-Clearance sind (vgl. Plasmahalbwertszeiten unten):
Bei Nierenfunktionsstörungen kann es zu einer Kumulation von z. T. pharmakologisch aktiven Theophyllin-Metaboliten kommen. Die Clearance ist außerdem bei körperlicher Belastung und ausgeprägter Hypothyreose vermindert und bei schwerer Psoriasis erhöht. Die Eliminationsgeschwindigkeit ist zunächst konzentrationsabhängig, jedoch bei Serumkonzentrationen im oberen therapeutischen Bereich tritt ein Sättigungseffekt der Clearance auf, so dass schon geringe Dosiserhöhungen einen überproportionalen Anstieg des Theophyllin-Spiegels verursachen. Auch die Plasma-Halbwertszeit von Theophyllin zeigt große Unterschiede. Sie beträgt bei nichtrauchenden, erwachsenen Asthmatikern ohne sonstige Begleiterkrankungen 7 – 9 h, bei Rauchern 4 – 5 h, bei Kindern 3 – 5 h und kann bei Frühgeborenen und Patienten mit Lungenerkrankungen, Herzinsuffizienz oder Lebererkrankungen mehr als 24 h betragen. Da die Ethylendiamin-Verbindung von Theophyllin aufgrund seiner allergenen Potenz ein zusätzliches mögliches Risiko aufweist, darf Theophyllin-Ethylendiamin-Hydrat während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewandt werden. Theophyllin wird diaplazentar übertragen und geht in die Muttermilch über. Untersuchungen zeigten einen Milch/Plasma-Quotienten von 0,6 – 0,89, was je nach kindlicher Clearance-Rate und mütterlichem Plasmaspiegel für eine Akkumulation beim gestillten Säugling ausreichen kann. Dauer der Haltbarkeit: Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre. Diese Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise: Vor Licht geschützt lagern! Packungsgrößen:
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