Solosin^® Tropfen

Solosin^® Trinkampullen

Solosin^® retard

Solosin^® retard mite

Solosin^® Injektionslösung

Solosin^® 0,42 Kurzzeitinfusion

Solosin^® Infusionslösungskonzentrat

Wirkstoff: Theophyllin

Stoff- oder Indikationsgruppe: Bronchospasmolytikum/Antiasthmatikum

Bestandteile:

Anwendungsgebiete:

Solosin Tropfen/Solosin retard/Solosin retard mite: Behandlung und Verhütung von Atemnotzuständen aufgrund von Einengung der Atemwege (Bronchokonstriktion) bei Asthma bronchiale und chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen. Arzneimittel mit verzögerter Theophyllin-Freisetzung, wie Solosin retard/retard mite, sind nicht zur Akutbehandlung des Status asthmaticus (schwerer Anfall von Asthma bronchiale) oder der akuten Bronchospastik (Anfall von Atemnot infolge Bronchialverengung) bestimmt.

Solosin Trinkampullen: Akute Atemnotzustände bei bestehendem Asthma bronchiale und chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen, wenn eine schnelle Wirkung erforderlich ist.

Solosin Injektionslösung/Solosin Infusionslösungskonzentrat/Solosin 0,42 Kurzzeitinfusion: Zur Akutbehandlung von Atemnotzuständen aufgrund von Einengung der Atemwege (Bronchokonstriktion) bei Asthma bronchiale und chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen.

Gegenanzeigen:

Solosin darf nicht angewendet werden bei:

• bekannter Überempfindlichkeit gegenüber einem der Bestandteile
• frischem Herzinfarkt
• akuten tachykarden Arrhythmien.

Solosin sollte nur bei strengster Indikation und mit Vorsicht angewendet werden bei:

• instabiler Angina pectoris
• Neigung zu tachykarden Arrhythmien
• schwerem Bluthochdruck
• hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie
• Hyperthyreose
• epileptischem Anfallsleiden
• Magen- und/oder Zwölffingerdarmgeschwür
• Porphyrie.

Ferner sollte Solosin mit Vorsicht angewendet werden bei:

• Leber- oder Nierenfunktionsstörungen.

Die Anwendung von Solosin bei alten, polymorbiden, schwerkranken und/oder intensivtherapierten Patienten ist mit einem erhöhten Intoxikationsrisiko verbunden und soll daher durch therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) kontrolliert werden.

Solosin Tropfen / Solosin Trinkampullen / Injektionslösung / 0,42 Kurzzeitinfusion / Infusionslösungskonzentrat: Patienten mit Analgetika-Asthma-Syndrom sollten diese Arzneimittel nur unter entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen des Arztes erhalten.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit: Anwendung während der Schwangerschaft Zu einer Anwendung von Theophyllin während des ersten Schwangerschaftstrimenons liegen bislang keine ausreichenden Erfahrungen vor, daher sollte eine Anwendung von Solosin in dieser Zeit vermieden werden. Während des zweiten und dritten Trimenons sollte Theophyllin nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden, da es die Plazenta passiert und im Feten sympathomimetisch wirken kann. Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft kann die Plasmaproteinbindung sowie die Clearance von Theophyllin abnehmen, so dass eine Dosisreduktion zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen notwendig werden kann. Wird eine Patientin am Ende der Schwangerschaft mit Theophyllin behandelt, kann es zur Wehenhemmung kommen. Pränatal exponierte Neugeborene müssen sorgfältig auf Theophyllinwirkungen überwacht werden.

Anwendung in der Stillzeit: Theophyllin geht in die Muttermilch über, es können therapeutische Serumkonzentrationen beim Kind erreicht werden. Aus diesem Grund ist die therapeutische Theophyllin-Dosis bei einer stillenden Patientin so niedrig wie möglich zu halten, und das Stillen sollte möglichst unmittelbar vor der Gabe des Arzneimittels erfolgen. Das gestillte Kind muss sorgfältig auf ein mögliches Auftreten von Theophyllinwirkungen hin überwacht werden. Sollten höhere therapeutische Dosen notwendig sein, muss abgestillt werden.

Nebenwirkungen: Bei einer Behandlung mit Theophyllin-haltigen Arzneimitteln werden häufig folgende Nebenwirkungen beobachtet:

• Kopfschmerzen, Erregungszustände, Gliederzittern, Unruhe, Schlaflosigkeit
• beschleunigter bzw. unregelmäßiger Herzschlag, Palpitationen, Blutdruckabfall
• Magen-Darm-Beschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall
• verstärkte Diurese
• Veränderungen der Serumelektrolyte, insbesondere Hypokaliämie, Anstieg von Serum-Calcium und -Kreatinin sowie Hyperglykämie und Hyperurikämie.

Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Theophyllin treten selten auf. Infolge der Tonusverminderung im unteren Ösophagussphinkter kann ein bestehender gastroösophagealer Reflux in der Nacht verstärkt werden. Verstärkte Nebenwirkungen können bei individueller Überempfindlichkeit oder einer Überdosierung (Theophyllin-Konzentration im Plasma über 20 µg/ml) auftreten. Vor allem bei erhöhten Theophyllin-Plasmaspiegeln von mehr als 25 µg/ml können toxische Nebenwirkungen wie Krampfanfälle, plötzlicher Blutdruckabfall, ventrikuläre Arrhythmien und schwere Magen-Darm-Erscheinungen (u. a. gastrointestinale Blutungen) auftreten.

Solosin Tropfen / Solosin Trinkampullen / Injektionslösung / 0,42 Kurzzeitinfusion / Infusionslösungskonzentrat: Äußerst selten, insbesondere bei Patienten mit Analgetika-Asthma-Syndrom, kann der Lösungsvermittler zu anaphylaktoiden Reaktionen, wie z. B. einer unter Umständen lebensbedrohlichen Verstärkung des Asthmaanfalles, führen. Patienten mit Analgetika-Asthma-Syndrom sollten daher diese Arzneimittel nur unter entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen des Arztes erhalten.

Solosin Tropfen / Solosin Trinkampullen: Aufgrund des Gehaltes an Alkyl-4-hydroxy-benzoaten (Parabenen) können bei entsprechend veranlagten Patienten in Einzelfällen Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten.

Hinweis für Verkehrsteilnehmer: Diese Arzneimittel können auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol oder Medikamenten, die ihrerseits das Reaktionsvermögen beeinträchtigen können.

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln: Solosin wirkt synergistisch mit ephedrin- oder xanthinhaltigen Medikamenten, b-Sympathikomimetika, Coffein und ähnlichen Stoffen. Beschleunigter Theophyllin-Abbau und / oder verminderte Bioverfügbarkeit und verminderte Wirksamkeit können sich finden bei Rauchern und bei gleichzeitiger Medikation mit: Barbituraten, besonders Pheno- oder Pentobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Primidon und Sulfinpyrazon. Eine Anhebung der Solosin-Dosis ist eventuell angezeigt. Verzögerter Abbau und/oder Erhöhung des Theophyllin-Plasmaspiegels mit einer erhöhten Überdosierungsgefahr und vermehrtem Nebenwirkungsrisiko können bei gleichzeitiger Medikation mit folgenden Arzneimitteln auftreten: Oralen Kontrazeptiva, Makrolid-Antibiotika (z. B. Erythromycin, Clarithromycin, Josamycin und Spiramycin), Chinolonen (Gyrase-Hemmstoffen) (s. u.), Imipenem, Isonikotinsäurehydrazid, Tiabendazol, Calciumantagonisten (z. B. Verapamil, Diltiazem), Propranolol, Mexiletin, Propafenon, Ticlopidin, Cimetidin, Allopurinol, Alpha-Interferon und Influenza-Vakzinen. Hierbei kann eine Dosisreduzierung von Solosin angezeigt sein. Einzelnen Berichten zufolge sind auch bei gleichzeitiger Behandlung mit Ranitidin Überdosierungserscheinungen von Theophyllin beobachtet worden. Da eine Interaktion nicht hinreichend sicher ausgeschlossen werden kann, sollte bei gleichzeitiger Behandlung die individuell erforderliche Solosin-Dosis besonders sorgfältig ermittelt werden. Bei paralleler Behandlung mit Ciprofloxacin ist die Solosin-Dosis auf maximal 60 %, bei Anwendung von Enoxacin auf maximal 30 % der empfohlenen Dosis zu reduzieren. Auch andere Chinolone (z. B. Pefloxacin, Pipemidsäure) können die Wirkung von Theophyllin-Arzneimitteln verstärken. Es wird daher dringend empfohlen, bei gleichzeitiger Behandlung mit Chinolonen therapiebegleitende engmaschige Theophyllin-Konzentrations-Bestimmungen durchzuführen. Es liegen Hinweise dafür vor, dass eine verstärkte Senkung der Krampfschwelle des Gehirns bei einer gleichzeitigen Gabe von bestimmten Fluorochinolonen auch ohne Erhöhung der Theophyllin-Serumspiegel zustande kommen kann. Die Wirkung von Lithiumcarbonat und b-Rezeptorenblockern kann durch gleichzeitige Gabe von Solosin abgeschwächt werden. Theophyllin verstärkt die harntreibende Wirkung von Diuretika. Die Anwendung von Halothan kann bei Patienten, die Solosin erhalten, zu schweren Herzrhythmusstörungen führen.

Wichtigste Inkompatibilitäten: Um mögliche Inkompatibilitäten zu vermeiden, sollten Solosin-Injektionen und -Infusionen mit 5%iger Glukoselösung oder isotonischer Natriumchloridlösung (physiologische Kochsalzlösung) vorgenommen werden. Zumischung zu anderen Lösungen oder Arzneimitteln sollte grundsätzlich unterlassen werden.

Dosierung:

Allgemeine Dosierungsempfehlungen: Solosin ist individuell nach Wirkung zu dosieren. Die Dosierung sollte möglichst nach Bestimmung der Theophyllin-Plasmakonzentration ermittelt werden (anzustrebender Bereich: 8 – 20 µg/ml). Kontrollen des Theophyllin-Serumspiegels sind insbesondere auch bei mangelhafter Wirksamkeit oder dem Auftreten unerwünschter Wirkungen angezeigt. Zur Bestimmung der Initialdosis ist eine eventuelle Vormedikation mit Theophyllin oder seinen Verbindungen hinsichtlich einer Dosisminderung zu berücksichtigen. Um das Risiko unerwünschter Wirkungen bei der intravenösen Gabe von Solosin zu vermindern, sollte eine Dosis von 16,5 mg pro Minute nicht überschritten werden. Für die Ermittlung der Dosis ist als Körpergewicht das Idealgewicht einzusetzen, da Theophyllin nicht vom Fettgewebe aufgenommen wird. Für Erwachsene beträgt die tägliche Erhaltungsdosis von Theophyllin ca. 11 – 13 mg/kg Körpergewicht. Kinder ab 6 Monate sowie Raucher benötigen im Vergleich zu nichtrauchenden Erwachsenen eine höhere körpergewichtsbezogene Theophyllin-Dosis infolge einer erhöhten Eliminationsrate. Im Gegensatz hierzu ist bei Säuglingen unter 6 Monaten und bei älteren Patienten (ab 60. Lebensjahr) die Theophyllin-Ausscheidung verlangsamt. Bei Rauchern, die das Rauchen einstellen, sollte wegen des Anstiegs des Theophyllin-Spiegels vorsichtig dosiert werden. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerem Sauerstoffmangel, eingeschränkter Leberfunktion, Lungenentzündung, Virusinfektion (insbesondere Influenza), im höheren Lebensalter sowie bei der Behandlung mit bestimmten anderen Medikamenten ist die Theophyllin-Ausscheidung sehr häufig verlangsamt. Bei höhergradigen Nierenfunktionsstörungen kann es zu einer Anhäufung (Kumulation) von Theophyllin-Stoffwechselprodukten kommen. Solche Patienten benötigen daher geringere Dosen, und Steigerungen müssen mit besonderer Vorsicht erfolgen. Weiterhin ist über eine reduzierte Theophyllin-Ausscheidung nach Tuberkulose- und Grippeschutz-Impfung berichtet worden, so dass bei gleichzeitiger Behandlung ebenfalls eine Dosisminderung erforderlich sein könnte.

Orale Darreichungsformen: Die Behandlung sollte möglichst am Abend kurz vor dem Schlafengehen beginnen und langsam über 2 – 3 Tage gesteigert werden. Empfohlenes Dosierungsschema:

Tabelle 1: Empfohlenes Dosierungsschema:

Soweit nicht anders verordnet, sind je nach Lebensalter folgende Erhaltungs-Dosierungen zu empfehlen:

* 1 Tropfen enthält 4,33 mg Theophyllin

Wird von einem nicht retardierten auf ein retardiertes Theophyllin-Präparat gewechselt, so ist zu beachten, dass die angegebene Tagesdosis eventuell reduziert werden kann. Sollte es zu Überdosierungserscheinungen kommen, so sollte je nach Schweregrad die nächste Dosis ausgelassen oder um 50 % vermindert werden. Eine notwendige Dosiskorrektur sollte möglichst anhand des Theophyllin-Spiegels im Plasma (TDM) ermittelt werden.

Dosierung bei Früh- und Neugeborenen sowie Säuglingen unter 6 Monaten (Solosin Tropfen): Früh- und Neugeborene sowie Säuglinge unter 6 Monaten benötigen aufgrund wesentlich verlängerter Halbwertszeiten geringere Theophyllin-Dosen, die individuell vom Arzt angegeben werden müssen. Gleichzeitig ist eine Theophyllin-Serumspiegelkontrolle unerlässlich.

• Frühgeborene: 1 mg Theophyllin/kg Körpergewicht/12 Stunden;
• Neugeborene bis 4 Wochen: 1 – 2 mg Theophyllin/kg Körpergewicht/12 Stunden;
• Säuglinge 4 – 8 Wochen: 1 – 2 mg Theophyllin/kg Körpergewicht/8 Stunden;
• Säuglinge über 8 Wochen bis 6 Monate: 1 – 3 mg Theophyllin/kg Körpergewicht/6 Stunden.

Endgültige Erhaltungsdosis: Diese ist abhängig vom Theophyllin-Serumspiegel, der nach dem steady state erreicht wird. Bei Neugeborenen sollte der Serumspiegel unter 10 µg Theophyllin/ml liegen, bei Säuglingen unter 20 µg/ml.

Akutbehandlung (Solosin Tropfen, Solosin Trinkampullen): Sofern ein Arzt nicht sofort erreichbar ist, sind bei beginnendem und im akuten Anfall 48 Tropfen = 2 ml Solosin Tropfen bzw. der Inhalt einer Trinkampulle in 1/2 bis 1 Glas Flüssigkeit verdünnt einzunehmen. Gegebenenfalls kann der gesamte Inhalt einer Trinkampulle auch unverdünnt eingenommen werden. Innerhalb von 24 Stunden sollten nicht mehr als 2mal 48 Tropfen bzw. 2mal der Inhalt einer Trinkampulle eingenommen werden, wenn eine Grundbehandlung mit Theophyllin besteht. Solosin Trinkampullen sind für eine tropfenweise Entnahme sowie für Kinder unter 12 Jahren nicht geeignet.

Parenterale Darreichungsformen: Gemäß u. a. Dosierschema erhalten Erwachsene als Initialdosis zum raschen Aufbau therapeutischer Theophyllin-Blutspiegel im allgemeinen 1 –2 Ampullen Solosin Injektionslösung (208–416 mg Theophyllin) bzw. bis zu 1 Infusionsflasche Solosin 0,42 Kurzzeitinfusion (420 mg Theophyllin). Für eine weiterführende Dauertropfinfusion (Erhaltungsdosis) empfiehlt sich die Verwendung von Solosin Infusionslösungskonzentrat.

Orale Anwendung: Im Notfall und auf unmittelbare Anweisung des Arztes kann der Patient den Inhalt von 1 –2 Ampullen Solosin Injektionslösung (Dosierung wie bei i.v. Applikation) verdünnt in Flüssigkeit einnehmen. Ein Mindestabstand von 8 Stunden zwischen zwei Einzelgaben ist einzuhalten.

Solosin Tropfen: Die Tropfen sollen nach den Mahlzeiten mit reichlich Flüssigkeit eingenommen werden.

Solosin Trinkampullen: Eine Trinkampulle zu 2 ml wird von der 5er Einheit abgerissen, der obere Teil abgedreht und der Inhalt in 1/2 bis 1 Glas Flüssigkeit ausgedrückt und eingenommen. Der gesamte Inhalt einer Trinkampulle kann auch unverdünnt eingenommen werden.

Solosin retard/retard mite: Solosin retard/retard mite soll morgens und abends (bei drei Einzelgaben auch mittags) nach den Mahlzeiten mit reichlich Flüssigkeit eingenommen werden.

Solosin Injektionslösung: Zur Injektion: Langsam über mindestens 6 Minuten i.v. (in eine ausreichend große Vene) injizieren.

Solosin 0,42 Kurzzeitinfusion: Zur i.v. Kurzinfusion: Innerhalb von 20 –30 Minuten intravenös am liegenden Patienten infundieren. Solosin 0,42 Kurzzeitinfusion ist gebrauchsfertig und zur einmaligen Entnahme bestimmt.

Solosin Infusionslösungskonzentrat: Zur i.v. Dauertropfinfusion: In 250 –500 ml einer kompatiblen Infusionslösung applizieren. Die Infusionsdauer kann nach o. a. Dosierschema ermittelt werden. Sie ist jedoch nach den individuellen Erfordernissen zu modifizieren. Bei der Therapie von Säuglingen und Kleinkindern ist eine Begrenzung der zu infundierenden Flüssigkeitsmenge zu beachten.

Alle parenteralen Darreichungsformen: Der Patient sollte nach erfolgter Injektion bzw. Infusion kurze Zeit ruhen und überwacht werden. Bei bekannter oder zu vermutender vorheriger Gabe von Methylxanthinhaltigen Arzneimitteln muss die Injektion bzw. Infusion besonders überwacht und bei Anzeichen von Unverträglichkeit abgebrochen werden. Die Dauer der Anwendung richtet sich nach Art, Schwere und Verlauf der Erkrankung und wird vom behandelnden Arzt bestimmt. 

Symptome einer Überdosierung: Bei therapeutischen Theophyllin-Plasmaspiegeln bis 20 µg/ml sind die bekannten Nebenwirkungen wie Magen-Darm-Beschwerden (Übelkeit, Magenschmerzen, Erbrechen, Diarrhö), zentralnervöse Erregbarkeit (Unruhegefühl, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Schwindel) und kardiale Störungen (Herzrhythmusstörungen) [je nach individueller Empfindlichkeit] meist nur leicht- bis mittelgradig ausgeprägt. Bei Theophyllin-Plasmaspiegeln über 20 µg/ml finden sich in der Regel die gleichen Symptome mit gesteigerter Intensität. Übersteigt der Theophyllin-Spiegel 25 µg/ml, können zentralnervöse und kardiale Reaktionen bis hin zu Krampfanfällen bzw. schweren Herzrhythmusstörungen und Herz-Kreislauf-Versagen verstärkt sein. Solche Reaktionen können auch ohne die Vorboten leichterer Nebenwirkungen auftreten. Bei erhöhter individueller Theophyllin-Empfindlichkeit sind schwerere Überdosierungserscheinungen auch schon unterhalb der genannten Plasmakonzentrationen möglich.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung: Bei leichten Überdosierungserscheinungen:

Solosin sollte abgesetzt und der Theophyllin-Plasmaspiegel bestimmt werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung sollte die Dosis entsprechend vermindert werden.

Bei zentralnervösen Reaktionen (z. B. Unruhe und Krämpfen): Diazepam i.v., 0,1 – 0,3 mg/kg Körpergewicht, bis zu 15 mg.

• Überwachung lebenswichtiger Funktionen
• Freihalten der Atemwege (Intubation)
• Zufuhr von Sauerstoff
• bei Bedarf i.v. Volumensubstitution mit Plasmaexpandern
• Kontrolle und evtl. Korrektur des Wasser- und Elektrolythaushalts
• Hämoperfusion.

Bei bedrohlichen Herzrhythmusstörungen:

I.v. Gabe von Propranolol bei Nicht-Asthmatikern (1 mg bei Erwachsenen, 0,02 mg/kg Körpergewicht bei Kindern); diese Dosis kann alle 5 – 10 Minuten bis zur Rhythmus-Normalisierung oder bis zur Höchstdosis von 0,1 mg/kg Körpergewicht wiederholt werden.

Vorsicht: Propranolol kann bei Asthmatikern schwere Bronchospasmen auslösen. Bei Asthma-Patienten Gabe von Verapamil. Bei besonders schweren Intoxikationen, die auf die genannten Maßnahmen nicht ausreichend ansprechen, sowie bei sehr hohem Theophyllin-Plasmaspiegel kann durch Hämoperfusion oder Hämodialyse eine schnelle und vollständige Entgiftung erreicht werden. Im allgemeinen kann hiervon jedoch abgesehen werden, da Theophyllin ausreichend rasch metabolisiert wird. Die weiteren Möglichkeiten zur Behandlung einer Vergiftung mit Solosin richten sich nach dem Ausmaß und Verlauf sowie den Krankheitszeichen.

Pharmakologische Eigenschaften: Theophyllin gehört zur Gruppe der Methylxanthine (Purin-Derivate). Das breite pharmakologische Wirkungsspektrum umfasst:

• Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur und der Pulmonalgefäße
• Besserung der mukoziliären Clearance
• Hemmung der Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen und anderen Entzündungszellen
• Abschwächung der provozierten Bronchokonstriktion
• Abschwächung der asthmatischen Sofort- und Spätreaktion
• Verstärkung der Zwerchfellkontraktion.

• Minderung des Dyspnoeempfindens
• Gefäßdilatation
• Relaxation der glatten Muskulatur (z. B. Gallenblase, Gastrointestinaltrakt)
• Inhibierung der Kontraktilität des Uterus
• positive Ino- und Chronotropie am Herzen
• Stimulation der Skelettmuskulatur
• Steigerung der Diurese
• Stimulation von Sekretions- und Inkretionsorganen (z. B. vermehrte HCl-Sekretion im Magen, verstärkte Freisetzung von Katecholaminen aus der Nebenniere).

Die Wirkungsmechanismen von Theophyllin sind bisher noch nicht vollständig geklärt. Eine Hemmung der Phosphodiesterase mit einem intrazellulären cAMP-Anstieg spielt möglicherweise nur bei Konzentrationen eine Rolle, die im oberen therapeutisch genutzten Bereich liegen. Andere diskutierte Mechanismen umfassen einen Antagonismus zu Adenosin-Rezeptoren, Prostaglandin-Antagonismus sowie eine Translokation von intrazellulärem Calcium. Diese Effekte erscheinen jedoch ebenfalls erst bei hohen Theophyllin-Dosen.

Chronische Toxizität/Subchronische Toxizität: Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Hunden und Ratten erbrachten keine Hinweise auf substanzbedingte toxische Effekte.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential: Theophyllin wirkt am Säuger in in-vivo- und in-vitro-Versuchen mit Einbeziehung des Säugermetabolismus nicht mutagen. Positive in-vitro-Befunde wurden in Versuchen ohne Einbeziehung des Säugermetabolismus beschrieben. Da bekannt ist, dass Theophyllin unter in-vivo-Bedingungen schnell demethyliert wird, sind diese in-vitro-Ergebnisse für den Menschen von geringer Relevanz. Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential von Theophyllin wurden bisher nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität: Theophyllin erreicht im Nabelschnurblut ungefähr gleiche Konzentrationen wie im maternalen Serum. Untersuchungen zeigen einen Milch/Plasma-Quotienten von 0,6 – 0,89, was je nach mütterlichem Plasmaspiegel und kindlicher Clearance-Rate zu einer Akkumulation beim gestillten Säugling führen kann. Es gibt Hinweise, dass Theophyllin möglicherweise bei Individuen mit erhöhter Suszeptibilität kardiovaskuläre Missbildungen erzeugt. Ergebnisse aus Tierversuchen: An der Ratte zeigte Theophyllin keine teratogene Wirkung. Bei der Maus induzierte es nach i.p.-Gabe sowohl Gaumenspalten als auch Missbildungen der Zehen.

Lokale Verträglichkeit: Solosin Injektionslösung, Solosin 0,42 Kurzzeitinfusion und Solosin Infusionslösungskonzentrat sind pH-neutral und deshalb lokal gut verträglich.

Pharmakokinetik: Theophyllin wird nach oraler Gabe vollständig resorbiert. Dabei kann bei Retardformen durch Nahrungsaufnahme sowohl die Resorptionsgeschwindigkeit (Verzögerung oder Beschleunigung, ,,dose-dumping‘‘) als auch die relative Verfügbarkeit beeinflusst werden. Bedingt durch die spezielle Retardmatrix-Galenik der Solosin-Tabletten bleibt die Bioverfügbarkeit von gleichzeitiger Nahrungsaufnahme unbeeinflusst. Die bronchodilatatorische Wirkung von Theophyllin korreliert mit der Plasmakonzentration, ein optimaler therapeutischer Effekt bei kalkulierbarem Nebenwirkungsrisiko wird mit Plasmaspiegeln von 8 – 20 µg/ml erzielt. Die Plasmaproteinbindung von Theophyllin beträgt im therapeutischen Konzentrationsbereich etwa 60 % (bei Neugeborenen und Erwachsenen mit Leberzirrhose ca. 40 %). Aus der Blutbahn verteilt sich die Substanz in alle Kompartimente des Körpers mit Ausnahme des Fettgewebes. Die Elimination von Theophyllin erfolgt durch Biotransformation in der Leber und renale Exkretion. Beim Erwachsenen werden etwa 7 – 13 % der Substanz unverändert im Harn ausgeschieden. Beim Neugeborenen werden hingegen ca. 50 % unverändert und erhebliche Teile in Form von Coffein eliminiert. Die Hauptmetaboliten sind 1,3-Dimethyl-Harnsäure (ca. 40 %), 3-Methyl-Xanthin (ca. 36 %) und 1-Methyl-Harnsäure (ca. 17 %). Davon ist noch das 3-Methyl-Xanthin pharmakologisch aktiv, jedoch schwächer als Theophyllin. Die hepatische Theophyllin-Metabolisierung schwankt beträchtlich interindividuell, so dass Clearance, Serumkonzentrationen und Eliminationshalbwertszeiten erheblich variieren.

Die wichtigsten Einflussfaktoren auf die Theophyllin-Clearance sind:

• Lebensalter
• Körpergewicht
• Ernährung
• Rauchgewohnheiten (bei Rauchern wird Theophyllin bedeutend schneller metabolisiert)
• Einnahme von speziellen Arzneimitteln
• Erkrankungen und/oder Funktionsstörungen von Herz, Lunge, Leber
• Virusinfektionen.

Bei Nierenfunktionsstörungen kann es zu einer Kumulation von z. T. pharmakologisch aktiven Theophyllin-Metaboliten kommen. Die Clearance ist außerdem bei körperlicher Belastung und ausgeprägter Hypothyreose vermindert und bei schwerer Psoriasis erhöht. Die Eliminationsgeschwindigkeit ist zunächst konzentrationsabhängig, jedoch bei Serumkonzentrationen im oberen therapeutischen Bereich tritt ein Sättigungseffekt der Clearance auf, so dass schon geringe Dosiserhöhungen einen überproportionalen Anstieg des Theophyllin-Spiegels verursachen. Auch die Plasmahalbwertszeit von Theophyllin zeigt große Unterschiede. Sie beträgt bei nichtrauchenden, erwachsenen Asthmatikern ohne sonstige Begleiterkrankungen 7–9 Stunden, bei Rauchern 4 –5 Stunden, bei Kindern 3 –5 Stunden und kann bei Frühgeborenen und Patienten mit Lungenerkrankungen, Herzinsuffizienz oder Lebererkrankungen mehr als 24 Stunden betragen. Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft kann das Verteilungsvolumen von Theophyllin ansteigen, die Plasmaproteinbindung und die Clearance abnehmen, was eine Dosisreduzierung zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen notwendig machen kann. Theophyllin wird diaplazentar übertragen und geht in die Muttermilch über. Untersuchungen zeigten einen Milch/Plasma-Quotienten von 0,6–0,89, was je nach kindlicher Clearance-Rate und mütterlichem Plasmaspiegel für eine Akkumulation beim gestillten Säugling ausreichen kann.

Dauer der Haltbarkeit:

• Die Dauer der Haltbarkeit von Solosin 0,42 Kurzzeitinfusion, Solosin Trinkampullen, Solosin retard und Solosin retard mite beträgt 3 Jahre.
• Die Dauer der Haltbarkeit von Solosin Tropfen und aller weiteren Darreichungsformen beträgt 5 Jahre.

Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise: Solosin Trinkampullen: Vor Licht schützen. Bei Raumtemperatur, nicht über +25°C lagern.

• Solosin Tropfen: Tropfflasche mit 20 ml N 1, Tropfflasche mit 50 ml N 2, Tropfflasche mit 100 ml N 3; Krankenhauspackung mit 400 ml (10 x 40)
• Solosin Trinkampullen: 10 Trinkampullen aus Kunststoff zu je 2 ml N 1
• Solosin retard: 20 Filmtabletten N 1; 50 Filmtabletten N 2; 100 Filmtabletten N 3; Krankenhauspackung mit 400 (10 x 40) und 500 (Schüttpackung) Filmtabletten
• Solosin retard mite: 20 Filmtabletten N 1; 50 Filmtabletten N 2; 100 Filmtabletten N 3
• Solosin Injektionslösung: 5 Ampullen zu je 5 ml N 1; 10 Ampullen zu je 5 ml N 2; 4 Ampullen zu je 5 ml (unverkäufliches Muster); 20 Ampullen (5 x 4) zu je 5 ml (Krankenhauspackung)
• Solosin 0,42 Kurzzeitinfusion: 5 Infusionsflaschen zu je 60 ml N 1
• Solosin Infusionslösungskonzentrat: 5 Ampullen zu je 15 ml N 1; 4 Ampullen zu je 15 ml (unverkäufliches Muster); 20 Ampullen (5 x 4) zu je 15 ml (Krankenhauspackung)