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Unilair® Injektionsloesung Wirkstoff: Theophyllin-Natriumglycinat Stoff- oder Indikationsgruppe: Bronchospasmolytikum/Antiasthmatikum Bestandteile: 1 Ampulle mit 10 ml Injektionslösung enthält: 436 mg Theophyllin-Natriumglycinat (entspr. 200 mg Theophyllin); Wasser für Injektionszwecke Anwendungsgebiete: Akutbehandlung von Atemnotzuständen aufgrund einer Einengung der Atemwege bei chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen wie Asthma bronchiale und chronisch obstruktiver Bronchitis. Gegenanzeigen: Unilair darf nicht angewendet werden bei:
Unilair sollte nur bei strenger Indikationsstellung und mit Vorsicht angewendet werden bei:
Die Anwendung von Theophyllin bei alten (Lebensalter über 60 Jahre), polymorbiden, schwerkranken und/oder intensivtherapierten Patienten ist mit einem erhöhten Intoxikationsrisiko verbunden und soll daher durch therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) kontrolliert werden. Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit: Tierexperimentell gibt es Hinweise auf teratogene Risiken. Obwohl bisher keine teratogenen Wirkungen beim Menschen bekannt sind, darf Theophyllin im 1. Trimenon der Schwangerschaft nicht verabreicht werden. Während des 2. und 3. Schwangerschaftsdrittels sowie während der Stillperiode sollte Theophyllin nur nach sorgfältiger Nutzen-/Risiko-Abwägung verordnet werden. Die Risiken einer unzureichenden Behandlung sollten jedoch angemessen berücksichtigt werden. Die Plazentaschranke wird beim Menschen von Theophyllin überschritten, sympathikomimetische Effekte beim Fetus können auftreten. Am Ende der Schwangerschaft ist bei Theophyllin-Behandlung ein wehenhemmender Effekt möglich. Aufgrund der diaplazentaren Übertragung und des Übergangs in die Muttermilch sollten Neugeborene und gestillte Kinder von Müttern, die mit Theophyllin behandelt werden, sorgfältig auf Theophyllin-Wirkungen überwacht werden, da therapeutische Serumkonzentrationen möglich sind. Das Stillen sollte möglichst unmittelbar vor der Gabe des Medikamentes erfolgen. Nebenwirkungen:
Verstärkte Nebenwirkungen können bei individueller Überempfindlichkeit oder einer Überdosierung (Theophyllin-Konzentration im Serum über 20 µg/ml) auftreten. Vor allem bei erhöhten Theophyllin-Serumspiegeln von mehr als 25 µg/ml können toxische Nebenwirkungen wie Krampfanfälle, plötzlicher Blutdruckabfall, ventrikuläre Arrhythmien und schwere Magen-Darm-Erscheinungen (u. a. gastrointestinale Blutungen) auftreten. Auswirkungen auf Kraftfahrer und die Bedienung von Maschinen: Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen bei der Gabe hoher Dosen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn sowie im Zusammenwirken mit Alkohol oder Beruhigungs- oder Schlafmitteln. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln: Theophyllin wirkt synergistisch mit anderen Xanthin-haltigen Medikamenten (z. B. Coffein) und mit b-Sympathikomimetika. Beschleunigter Theophyllin-Abbau und/oder verminderte Bioverfügbarkeit und verminderte Wirksamkeit können sich finden bei Rauchern und bei gleichzeitiger Medikation mit Barbituraten, besonders Pheno- oder Pentobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Primidon und Sulfinpyrazon. Eine Anhebung der Theophyllin-Dosis ist evtl. angezeigt. Verzögerter Abbau und/oder Erhöhung des Theophyllin-Serumspiegels mit einer erhöhten Überdosierungsgefahr und vermehrtem Nebenwirkungsrisiko können bei gleichzeitiger Medikation mit folgenden Arzneimitteln auftreten:
Hierbei kann eine Dosisreduzierung von Theophyllin indiziert sein. Einzelnen Berichten zufolge sind auch bei gleichzeitiger Behandlung mit Ranitidin Überdosierungserscheinungen von Theophyllin beobachtet worden. Da eine Interaktion nicht hinreichend sicher ausgeschlossen werden kann, sollte bei gleichzeitiger Behandlung die individuell erforderliche Theophyllin-Dosis sorgfältig ermittelt werden. Bei paralleler Behandlung mit Ciprofloxacin ist die Theophyllin-Dosis auf maximal 60 %, bei Anwendung von Enoxacin auf maximal 30 % der empfohlenen Dosis zu reduzieren. Dabei wird eine engmaschige Kontrolle des Theophyllin-Serumspiegels dringend empfohlen. Die Wirkung von Lithiumcarbonat und b-Blockern kann durch gleichzeitige Gabe von Theophyllin abgeschwächt werden. Theophyllin verstärkt die harntreibende Wirkung von Diuretika. Die Anwendung von Halothan kann bei Patienten, die Theophyllin erhalten, zu schweren Herzrhythmusstörungen führen. Bei hochdosierter Ephedringabe werden die sympathomimetischen Nebenwirkungen wie Muskelzittern, zentrale Erregung, Herzklopfen, ventrikuläre Rhythmusstörungen und Miktionsbeschwerden verstärkt. Hierbei ist bei Kindern besondere Vorsicht geboten. Theophyllin verstärkt die blutzuckererhöhende Wirkung von Glucagon. Dosierung: Unilair Injektionslösung ist individuell nach Wirkung zu dosieren. Kontrollen des Theophyllin-Serumspiegels sind insbesondere bei mangelhafter Wirksamkeit oder dem Auftreten unerwünschter Wirkungen angezeigt. Dabei ist zu berücksichtigen, dass
Auch bei gleichzeitiger Behandlung mit bestimmten anderen Medikamenten ist die Theophyllin-Elimination häufig verlangsamt. Unter den genannten Bedingungen werden daher geringere Dosen benötigt. Eine Steigerung der Dosierung darf hierbei nur mit besonderer Vorsicht erfolgen (anzustrebender Bereich: Serumspiegel von 8–20 µg/ml). Als Initialdosis bei nicht mit Theophyllin (-verbindungen) vorbehandelten Patienten werden 8,7 – 10,9 mg Theophyllin-Natriumglycinat pro kg Körpergewicht langsam intravenös am liegenden Patienten innerhalb von 20 – 30 Minuten injiziert. Nach der Applikation sollte der Patient auf jeden Fall etwas ruhen. Bei bereits mit Theophyllin (-verbindungen) vorbehandelten Patienten sollte vor der Applikation einer Auffülldosis der Serum-Theophyllin-Gehalt bestimmt werden. In Notfällen, wenn eine Vormedikation mit Theophyllin (-verbindungen) bekannt bzw. nicht sicher auszuschließen ist und bei nicht verfügbarem Theophyllin-Serumspiegel kann eine Initialdosis von 5,4 – 6,5 mg Theophyllin-Natriumglycinat pro kg KG i.v. innerhalb von 20 – 30 Minuten gegeben werden Tabelle: Dosierung
Bei der Dosierung für Unilair Injektionslösung entspricht 1 mg Theophyllin (DAB 10) 2,18 mg Theophyllin-Natriumglycinat. Es wird empfohlen, die Konzentration von Theophyllin im Serum zu messen und die Erhaltungsdosis zu reduzieren, falls die Serumkonzentration 20 µg/ml übersteigt oder Nebenwirkungen auftreten. Besondere Vorsichtshinweise für den Gebrauch: Aufgrund der geringen therapeutischen Breite sowie der großen interindividuellen Schwankungen der Plasma-Halbwertszeit soll zur Dauertherapie, insbesondere bei Risikopatienten, eine Dosisanpassung bzw. -überwachung mittels Bestimmung der Theophyllin-Serumkonzentration (TDM) erfolgen. Da die Eliminationsgeschwindigkeit von Theophyllin einem konzentrationsabhängigen Sättigungseffekt unterliegt, können bei Theophyllin-Konzentrationen im oberen therapeutischen Bereich schon geringe Dosiserhöhungen einen überproportionalen Anstieg des Theophyllin-Serumspiegels verursachen. Dosiserhöhungen sollten daher mit entsprechender Vorsicht erfolgen. Hinweis: Erhöhte Theophyllin-Konzentrationen können auftreten bei Funktionsstörungen der Leber, chronischem Alkoholismus, akuten fieberhaften Erkrankungen, schwerer Hypoxie, Cor pulmonale, akutem Lungenödem oder anderen chronischen Lungenerkrankungen. Bei älteren Patienten und bei Neugeborenen ist aus Gründen verminderter Theophyllin-Ausscheidung mit erhöhten Serumspiegeln zu rechnen. Art der Anwendung: Die Injektionslösung wird initial intravenös injiziert. Anschließend wird die Dauertropfinfusion empfohlen. Intramuskuläre Injektionen sollten im allgemeinen vermieden werden, da sie sehr schmerzhaft sind. Die Injektion darf nicht intraarteriell verabreicht werden (Nekrosegefahr). Die Dauer der Anwendung richtet sich nach der Art und Schwere des Krankheitsbildes. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel: Symptome einer Intoxikation: Bei therapeutischen Theophyllin-Serumspiegeln bis 20 µg/ml sind die bekannten Nebenwirkungen wie gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Magenschmerzen, Erbrechen, Diarrhöe), zentralnervöse Erregbarkeit (Unruhegefühl, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Schwindel) und kardiale Störungen (Tachykardie, Palpitationen, Extrasystolien) [je nach individueller Empfindlichkeit] meist nur leicht- bis mittelgradig ausgeprägt. Bei Theophyllin-Serumspiegeln über 20 µg/ml finden sich in der Regel die gleichen Symptome mit gesteigerter Intensität. Übersteigt der Theophyllin-Serumspiegel 25 µg/ml, können zentralnervöse und kardiale Reaktionen bis hin zu Krampfanfällen bzw. schweren tachykarden Arrhythmien und Herz-Kreislaufversagen verstärkt sein. Solche Reaktionen können auch ohne die Vorboten leichterer Nebenwirkungen auftreten. Bei Patienten mit erhöhter individueller Theophyllin-Empfindlichkeit sind schwere Intoxikationserscheinungen auch schon unterhalb der genannten Theophyllin-Serumspiegel möglich. Therapie bei Intoxikationen Bei leichten Überdosierungserscheinungen: Das Präparat sollte abgesetzt und der Theophyllin-Serumspiegel bestimmt werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung sollte die Dosis entsprechend vermindert werden. Bei zentralnervösen Reaktionen (z. B. Unruhe und Krämpfen): Diazepam i.v., 0,1 – 0,3 mg/kg KG, bis zu 15 mg Bei vitaler Bedrohung:
Bei bedrohlichen Herzrhythmusstörungen: Intravenöse Gabe von Propranolol bei Nicht-Asthmatikern (1 mg bei Erwachsenen, 0,02 mg/kg KG bei Kindern). Diese Dosis kann alle 5 – 10 Minuten bis zur Rhythmusnormalisierung oder bis zur Höchstdosis von 0,1 mg/kg wiederholt werden. Vorsicht: Propranolol kann bei Asthmatikern schwere Bronchospasmen auslösen. Bei Asthma-Patienten Gabe von Verapamil. Bei besonders schweren Intoxikationen, die auf die genannten Maßnahmen nicht ausreichend ansprechen, sowie bei sehr hohem Theophyllin-Serumspiegel kann durch Hämoperfusion oder Hämodialyse eine schnelle und vollständige Entgiftung erreicht werden. Im allgemeinen kann hiervon jedoch abgesehen werden, da Theophyllin ausreichend rasch metabolisiert wird. Pharmakologische Eigenschaften: Theophyllin gehört zur Gruppe der Methyl-Xanthine (Purin-Derivate). Das breite pharmakologische Wirkungsspektrum umfasst: Wirkungen auf das respiratorische System
Extrapulmonale Wirkungen
Die Wirkungsmechanismen von Theophyllin sind bisher noch nicht vollständig geklärt. Eine Hemmung der Phosphodiesterase mit einem intrazellulären cAMP-Anstieg spielt möglicherweise nur bei Konzentrationen eine Rolle, die im oberen therapeutisch genutzten Bereich liegen. Andere diskutierte Mechanismen umfassen einen Antagonismus zu Adenosin-Rezeptoren, Prostaglandin-Antagonismus sowie eine Translokation von intrazellulärem Calcium. Diese Effekte erscheinen jedoch ebenfalls erst bei hohen Theophyllin-Dosen. Die bronchodilatatorische Wirkung von Theophyllin korreliert mit der Serumkonzentration, ein optimaler therapeutischer Effekt bei kalkulierbarem Nebenwirkungsrisiko wird mit Serumspiegeln von 8 – 20 µg/ml erzielt. Die Wirkung nach parenteraler Gabe tritt innerhalb von Minuten ein, sobald ein Theophyllin-Serumspiegel von ca. 5 µg/ml erreicht ist. Toxikologische Eigenschaften: Chronische Toxizität: Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Hunden und Ratten erbrachten keine Hinweise auf substanzbedingte toxische Effekte. Mutagenes und tumorerzeugendes Potential: Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential von Theophyllin wurden bisher nicht durchgeführt. Theophyllin wirkt am Säuger in vivo und bei In-vitro-Versuchen mit Einbeziehung des Säugermetabolismus nicht mutagen. Positive In-vitro-Befunde wurden in Versuchen ohne Einbeziehung des Säugermetabolismus beschrieben. Da bekannt ist, dass Theophyllin unter In-vivo-Bedingungen schnell demethyliert wird, sind diese In-vitro-Ergebnisse für den Menschen von geringer Relevanz. Reproduktionstoxizität: In Tierversuchen hat sich Theophyllin bei der Ratte als nicht teratogen erwiesen, bei der Maus induzierte es sowohl Gaumenspalten als auch Missbildungen der Extremitäten und Zehen. Es gibt weiterhin Hinweise, dass Theophyllin möglicherweise kardiovaskulär teratogen ist bei Individuen mit einer erhöhten Suszeptibilität. Beim Menschen sind bisher keine Fehlbildungen bekannt geworden, die mit einer Theophyllin-Exposition im Zusammenhang stehen könnten, es liegen jedoch keine ausreichenden Erfahrungen vor. Pharmakokinetik: Die Plasmaproteinbindung von Theophyllin beträgt im therapeutischen Konzentrationsbereich etwa 60 % (bei Neugeborenen und Erwachsenen mit Leberzirrhose ca. 40 %). Aus der Blutbahn verteilt sich die Substanz in alle Kompartimente des Körpers mit Ausnahme des Fettgewebes. Die Elimination von Theophyllin erfolgt durch Biotransformation in der Leber und renale Exkretion. Beim Erwachsenen werden etwa 7 – 13 % der Substanz unverändert im Harn ausgeschieden. Beim Neugeborenen werden hingegen ca. 50 % unverändert und erhebliche Teile in Form von Coffein eliminiert. Die Hauptmetaboliten sind 1,3-Dimethyl-Harnsäure (ca. 40 %), 3-Methyl-Xanthin (ca. 36 %) und 1-Methyl-Harnsäure (ca. 17 %). Davon ist noch das 3-Methyl-Xanthin pharmakologisch aktiv, jedoch schwächer als Theophyllin. Die hepatische Theophyllin-Metabolisierung schwankt beträchtlich interindividuell, so dass Clearance, Serumkonzentration und Eliminationshalbwertszeiten erheblich variieren. Die wichtigsten Einflussfaktoren auf die Theophyllin-Clearance sind Lebensalter, Körpergewicht, Ernährung, Rauchgewohnheiten, Virusinfektionen, Einnahme von bestimmten Medikamenten sowie Erkrankungen und/oder Funktionsstörungen von Herz, Lunge, Leber, Niere. Die Clearance ist außerdem bei körperlicher Belastung und ausgeprägter Hypothyreose vermindert und bei schwerer Psoriasis erhöht. Die Eliminationsgeschwindigkeit ist zunächst konzentrationsabhängig, jedoch bei Serumkonzentrationen im oberen therapeutischen Bereich tritt ein Sättigungseffekt der Clearance auf, so dass schon geringe Dosiserhöhungen einen überproportionalen Anstieg des Theophyllin-Serumspiegels verursachen. Auch die Plasmahalbwertszeit von Theophyllin zeigt große Unterschiede. Sie beträgt bei nichtrauchenden, erwachsenen Asthmatikern ohne sonstige Begleiterkrankungen 7 – 9 Stunden, bei Rauchern 4 – 5 Stunden, bei Kindern 3 – 5 Stunden und kann bei Frühgeborenen und Patienten mit Lungenerkrankungen, Herzinsuffizienz oder Lebererkrankungen mehr als 24 Stunden betragen. Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft kann das Verteilungsvolumen von Theophyllin ansteigen, die Plasmaproteinbindung und die Clearance können abnehmen, was eine Dosisreduzierung zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen notwendig machen kann. Theophyllin passiert die Plazenta und erreicht im Nabelschnurblut annähernd 100 % der maternalen Serum-Konzentration. Untersuchungen zeigten einen Milch/Plasmaquotienten von 0,6 – 0,89, was je nach kindlicher Clearance-Rate und mütterlichem Serumspiegel für eine Akkumulation beim gestillten Säugling ausreichen kann. Dauer der Haltbarkeit: Unilair Injektionslösung sollte nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden. Die Haltbarkeit von Unilair Injektionslösung beträgt 3 Jahre. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise: Ampullen vor Licht geschützt aufbewahren! Packungsgrößen: 5 Ampullen à 10 ml N 1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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