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Prazosin retard-ratiopharm® 1 (Retardkapseln) Prazosin retard-ratiopharm® 2 (Retardkapseln) Prazosin retard-ratiopharm® 4 (Retardkapseln) Prazosin retard-ratiopharm® 6 (Retardkapseln) Wirkstoff: Prazosinhydrochlorid Stoff- oder Indikationsgruppe: Antihypertonika/periphere, postsynaptische a1-Rezeptorantagonisten Bestandteile: Prazosin retard-ratiopharm® 1: 1 Retardkapsel enthält 1,1 mg Prazosinhydrochlorid, entspricht 1 mg Prazosin; Saccharose, Maisstärke, Laktose, Polyvidon, Poly(methacrylsäure, methylmethacrylat), Acryl-Methacrylsäureester-Copolymerisat, Talcum, Gelatine, Farbstoffe (E 131, E 171, E 172). Prazosin retard-ratiopharm® 2: 1 Retardkapsel enthält 2,19 mg Prazosinhydrochlorid, entspricht 2 mg Prazosin; Saccharose, Maisstärke, Laktose, Polyvidon, Poly(methacrylsäure, methylmethacrylat), Acryl-Methacrylsäureester-Copolymerisat, Talcum, Gelatine, Farbstoffe (E 171, E 172). Prazosin retard-ratiopharm® 4: 1 Retardkapsel enthält 4,38 mg Prazosinhydrochlorid, entspricht 4 mg Prazosin; Saccharose, Maisstärke, Laktose, Polyvidon, Poly(methacrylsäure, methylmethacrylat), Acryl-Methacrylsäureester-Copolymerisat, Talcum, Gelatine, Farbstoffe (E 131, E 171, E 172). Prazosin retard-ratiopharm® 6: 1 Retardkapsel enthält 6,57 mg Prazosinhydrochlorid, entspricht 6 mg Prazosin; Saccharose, Maisstärke, Laktose, Polyvidon, Poly(methacrylsäure, methylmethacrylat), Acryl-Methacrylsäureester-Copolymerisat, Talcum, Gelatine, Farbstoffe (E 171, E 172). Anwendungsgebiete:
Gegenanzeigen: Prazosin darf nicht angewendet werden bei
Bei Depressionen muss der Nutzen einer blutdrucksenkenden Behandlung mit Prazosin sorgfältig gegen das mögliche Risiko einer Verstärkung der seelischen Erkrankung abgewogen werden. Die Beurteilung der Wirkung bei Herzinsuffizienz, bedingt durch einen frischen Herzinfarkt, ist bislang noch nicht möglich. Kinder unter 12 Jahren sind aufgrund nicht ausreichender Daten von der Behandlung mit Prazosin auszuschließen. Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit: Im Tierversuch ergaben sich Hinweise auf reproduktionstoxische Wirkungen. Die Datenlage zur Sicherheit der Anwendung während der Schwangerschaft ist nicht ausreichend. Prazosin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Prazosin tritt in geringem Umfang in die Muttermilch über. Da ausreichende Erfahrungen zur Sicherheit der Anwendung während der Stillzeit nicht vorliegen, darf Prazosin während dieser Periode nicht angewendet werden. Ggf. ist abzustillen. Hinweise: Die Zugabe ggf. erforderlicher weiterer blutdrucksenkender Arzneimittel muss mit großer Vorsicht erfolgen. Ferner sollte beachtet werden, dass bei einer Ersteinnahme die gleichzeitige Gabe von Diuretika und b-Rezeptorenblockern vermieden werden sollte. Nebenwirkungen: Vor allem zu Beginn der Behandlung (Firstdose-Phänomen) können orthostatische Fehlregulationen auftreten wie: Hypotonie, Herzklopfen, Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit, Schwächegefühl, Schläfrigkeit, Antriebsarmut, Übelkeit, selten aber auch Synkopen. Diese Nebenwirkungen bilden sich im allgemeinen bei Fortführung der Behandlung zurück. Selten können als weitere Nebenwirkungen auftreten: Unspezifische Hautreaktionen (z. B. Rötung), Juckreiz, Lichen ruber planus; Parästhesien, Gelenkschmerzen; Rötung der Konjunktiven, Sehstörungen; Tinnitus; Nervosität, Wahrnehmungs- und Stimmungsbeeinträchtigungen; gastrointestinale Störungen wie Erbrechen, Durchfälle oder Obstipation; Mundtrockenheit, verstopfte Nase, Epistaxis, vermehrtes Schwitzen, Fieber; Wasserretention mit Gewichtszunahme, periphere Ödeme; Tachykardie, Angina-pectoris-Beschwerden; Dyspnoe; Leberfunktionsstörungen, Pankreatitis; Miktionsstörungen wie z. B. vermehrter Harndrang, Harninkontinenz; Priapismus, Impotenz; Alopezie; evtl. Auftreten von antinukleären Antikörpern (ANF). Hinweis: Bei Behandlung der Herzinsuffizienz kann häufig nach einiger Zeit ein Nachlassen der Wirkung beobachtet werden; dies ist meist mit einer Gewichtszunahme infolge einer Wassereinlagerung verbunden. Reaktionsvermögen: Die Behandlung des Bluthochdrucks mit diesen Arzneimitteln bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch kann Prazosin das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosissteigerung, Präparatewechsel und im Zusammenwirken mit Alkohol. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln: Prazosin verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung anderer Antihypertensiva, von Diuretika und Vasodilatatoren. Insbesondere bei Ersteinnahme von Prazosin und gleichzeitiger Gabe von b-Rezeptorenblockern bzw. weiterer Sympatholytika ist auf verstärkten Blutdruckabfall zu achten. Baclofen kann die blutdrucksenkende Wirkung von Prazosin verstärken, Phenylbutazon und Indometacin können sie vermindern. Hinweis: Patienten mit Herzinsuffizienz sollen, besonders wenn sie mit Diuretika oder mit Vasodilatantien vorbehandelt sind, bei zusätzlicher Gabe von Prazosin wegen eines möglichen vorübergehenden Absinkens der Herzauswurfleistung und des Blutdrucks unter sorgfältiger Beobachtung langsam auf die individuell erforderliche Dosis eingestellt werden. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben: Grundsätzlich muss Prazosin vorsichtig mit niedrigen Dosen einschleichend dosiert werden, da ½ – 2 Stunden nach der ersten Dosis, aber auch bei zu schneller Dosissteigerung und bei Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln häufig Schwindel, Herzklopfen, Übelkeit und selten eine Synkope auftreten können (First-dose-Phänomen). Diese Reaktionen sind stärker ausgeprägt, wenn der Organismus z. B. infolge von Diät oder Behandlung mit Diuretika natriumverarmt ist. Sie können weitgehend durch Einhaltung der empfohlenen Anfangsdosis, Ersteinnahme im Liegen oder kurz vor dem Schlafengehen sowie durch einschleichende Dosissteigerung vermieden werden. Dosierungsrichtlinien: Behandlung der Hypertonie: Beginn der Therapie mit 1 mg Prazosin unmittelbar vor dem Schlafengehen. Dann 1 mg Prazosin morgens für die folgenden 3 – 7 Tage. Je nach Reaktion und Ansprechen des Patienten soll die Dosis auf 2 mg Prazosin einmal täglich morgens für 3 – 7 Tage erhöht und dann schrittweise den individuellen Bedürfnissen angepasst werden. Dosierungsbereich für die Erhaltungstherapie: 2 – 20 mg Prazosin einmal täglich morgens. Maximale Tagesdosis: 20 mg Prazosin. Hinweis: Bei Zugabe zu anderen blutdrucksenkenden Medikamenten gilt bei reduzierter Dosis des anderen Medikamentes obiges Dosierungsschema. Behandlung der Herzinsuffizienz: Beginn der Behandlung mit 1 mg Prazosin unmittelbar vor dem Schlafengehen. Diese Dosis soll in Abständen von 2 – 3 Tagen gemäß der klinischen Reaktion (pneumokardiale Merkmale) bzw. den hämodynamischen Größen den individuellen Erfordernissen des Patienten entsprechend gesteigert werden. In schweren dekompensierten Fällen kann unter sorgfältiger hämodynamischer Überwachung die Dosisanpassung innerhalb von ein bis zwei Tagen indiziert sein. Dosierungsbereich für die Erhaltungstherapie: 4 – 20 mg Prazosin einmal täglich morgens. Maximale Tagesdosis: 20 mg Prazosin. Behandlung der Raynaud'schen Erkrankung und des Raynaud'schen Syndroms: Nach Beginn der Behandlung mit 1 mg Prazosin für 3 – 7 Tage soll die Dosisanpassung gemäß der klinischen Reaktion des Patienten vorgenommen werden. Dosierungsbereich für die Erhaltungstherapie: 2 – 4 mg Prazosin einmal täglich morgens. Maximale Tagesdosis: 6 mg Prazosin. Bei eingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion kann wegen einer möglichen Kumulation eine Dosisreduktion erforderlich sein. Patienten mit Herzinsuffizienz sollen, besonders wenn sie mit Diuretika oder mit Vasodilatantien vorbehandelt sind, bei zusätzlicher Gabe von Prazosin wegen eines möglichen vorübergehenden Absinkens der Herzauswurfleistung und des Blutdrucks unter sorgfältiger Beobachtung langsam auf die individuell erforderliche Dosis eingestellt werden. Art und Dauer der Anwendung: Retardkapseln unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit einnehmen. Nach Ersteinnahme von Prazosin sollte der Patient einige Stunden liegen, damit es nicht zum unerwünschten zu starken Blutdruckabfall kommt (First-dose-Phänomen). Bei Behandlung der Herzinsuffizienz kann häufig nach einiger Zeit ein Nachlassen der Wirkung beobachtet werden. Deshalb muss während der Langzeitbehandlung mit Prazosin in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden, ob die klinische Wirksamkeit noch besteht. Ist es zum Wirkungsverlust gekommen, so kann bei einigen dieser Patienten die Wirksamkeit durch eine Erhöhung der Prazosin-Dosis, durch eine kurzfristige Unterbrechung der Behandlung sowie durch eine Erhöhung der Diuretika-Dosis aufrechterhalten werden. Bei Behandlung der Raynaud'schen Erkrankung sollte, da Prazosin den peripheren Widerstand senkt, bis zur Einstellung auf die Erhaltungsdosis der Blutdruck regelmäßig kontrolliert werden. Ein Absetzen von Prazosin sollte nach längerer Anwendung ausschleichend erfolgen. Die Dauer der Anwendung richtet sich nach Art, Schwere und Verlauf der Erkrankung und wird vom behandelnden Arzt bestimmt. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel: a) Symptome der Intoxikation: Blutdruckabfall bis zum Schock, Tachykardie, Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, Benommenheit, verminderte Auslösbarkeit der Reflexe, Miosis sowie Oligurie und Anurie. b) Therapie von Intoxikationen: In Abhängigkeit von Ausmaß und Schwere der Symptomatik müssen, eventuell unter intensivmedizinischen Bedingungen, die Vitalfunktionen (Blutdruck, Nierenfunktion etc.) überwacht und ggf. korrigiert werden. Zur Behandlung des Blutdruckabfalls kommen insbesondere Volumenersatzlösungen und ggf. auch Vasopressoren (z. B. Dopamin, Noradrenalin) in Frage. Adrenalin ist kontraindiziert, da es bei vorhandener a-Rezeptorenblockade über eine b-Stimulation eine weitere Vasodilatation und Blutdrucksenkung hervorruft ("Wirkungsumkehr"). Prazosin ist nicht dialysabel. Pharmakologische Eigenschaften: Prazosin, ein Chinazolinderivat, ist ein kompetitiver und reversibler Antagonist mit einer relativ selektiven Affinität zu postsynaptischen a1-Adrenozeptoren. Präsynaptische a2-Adrenozeptoren werden bei therapeutischen Dosierungen kaum beeinflusst, so dass die Feedback-Wirkung von Noradrenalin erhalten bleibt; Reflextachykardien sind selten. Die hämodynamische Wirkung von Prazosin geht nicht notwendigerweise mit einer Barorezeptor-vermittelten Tachykardie oder Steigerung der Reninfreisetzung einher. Die a-Rezeptorenblockade an der glatten Gefäßmuskulatur führt zu einer Dilatation der arteriellen Widerstands- und venösen Kapazitätsgefäße (Vorlast- und Nachlastsenkung). Der totale periphere Widerstand wird vermindert und der mittlere arterielle Druck gesenkt. Herzminutenvolumen, Schlagvolumen, Herzfrequenz sowie glomeruläre Filtrationsrate, renaler Plasmafluss und die Reninfreisetzung bleiben unverändert oder werden nur geringfügig erhöht. Toxikologische Eigenschaften: Akute Toxizität: LD50 (mg/kg KG) Prazosinhydrochlorid
Die orale TDLo beim Menschen beträgt 285 mg/kg KG. Chronische Toxizität: Untersuchungen zur chronischen Toxizität (ein Jahr und länger) wurden an Ratten und Hunden durchgeführt. Bei beiden Tierarten traten testikuläre Veränderungen in Form von testikulärer Atrophie und Nekrose ab einer Dosis von 25 mg/kg KG auf. Bei sehr hohen Dosierungen kam es zu Veränderungen der Retina und Leberzellnekrosen. Mutagenität: Eine ausführliche Untersuchung auf ein mutagenes Potential liegt nicht vor. Bisherige Tests verliefen negativ. Kanzerogenität: Eine Langzeituntersuchung an der Ratte ergab keinen Hinweis auf ein tumorerzeugendes Potential von Prazosin. Reproduktionstoxizität: Embryotoxizitätsstudien bei Ratten und Kaninchen haben keine Hinweise auf eine erhöhte Fehlbildungsrate ergeben. Embryotoxische Wirkungen (Embryoletalität, Wachstumsretardierung) wurden ab einer Dosis von 50 mg/kg KG/Tag beobachtet. In einer Untersuchung an der Maus traten ab einer Dosis von 1 mg/kg KG/Tag vermehrt embryoletale Effekte und Retardierungen sowie Gehirnzellnekrosen, Leber- und Nierenschäden auf. Die Verabreichung während der Fetalentwicklung und Laktation führte bei Ratten zu einer erhöhten peri-postnatalen Sterblichkeit der Jungtiere ab einer Dosis von 50 mg/kg KG/Tag. Eine Verminderung der Paarungsbereitschaft und der Fertilität wurde ab einer Dosis von 75 mg/kg KG/Tag bei den Elterntieren und ab 50 mg/kg KG/Tag bei den Nachkommen beobachtet. Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen beim Menschen mit der Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit vor. Pharmakokinetik: Nach oraler Gabe wird Prazosin rasch resorbiert und das Ausmaß der Resorption nicht durch die Nahrungsaufnahme beeinflusst. Maximale Plasmaspiegel werden etwa 1 – 3 Stunden nach Einnahme nicht-retardierter Darreichungsformen erreicht. Die systemische Verfügbarkeit liegt aufgrund eines ausgeprägten First-Pass-Metabolismus nur zwischen 44 % und 69 %. Die Substanz ist zu ca. 95 % an Proteine gebunden und wird in der Leber weitgehend metabolisiert. Hauptabbauweg ist die Demethylierung einer der beiden Methoxygruppen. Die Demethylierungsprodukte werden anschließend mit Glukuronsäure konjugiert. Etwa 90 % der Substanz werden biliär, weniger als 10 % unverändert renal eliminiert. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 2,5 – 4 Stunden. Bioverfügbarkeit: Prazosin retard-ratiopharm® 4: Untersucher: LAB, Gesellschaft für pharmakologische Untersuchungen mbH & Co., Neu-Ulm und Pharmakin GmbH, Gesellschaft für Pharmakokinetik, Ulm. Studiendurchführung:
Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) mit Fluoreszenz-Detektion Studiendesign: 16 Probanden (alle männlich), mittleres Alter 34 Jahre (min. 22 Jahre, max. 50 Jahre), mittleres Körpergewicht 73 kg (min. 63 kg, max. 83 kg), mittlere Körpergröße 178 cm (min. 167 cm, max. 189 cm), randomisiert, multiple-dose, cross-over; Messzeitraum 24 Stunden (entspr. ca. 3 terminalen Halbwertszeiten), 18 Messzeitpunkte; Auswaschphase 5 Tage (entspr. ca. 15 terminalen Halbwertszeiten). Ergebnisse: Pharmakokinetische Parameter von Prazosin im Steady-state nach letztmaliger Gabe von 1 Retardkapsel Prazosin retard-ratiopharm® 4:
Einheiten: Pharmakokinetische Parameter von Prazosin im Steady-state nach letztmaliger Gabe von 1 Retardkapsel Referenzpräparat gleicher Dosierung:
Statistische Bewertung:
Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenzentscheid: Mittlere relative Bioverfügbarkeit von Prazosin retard-ratiopharm® 4 im Vergleich zum Referenzpräparat: 104,8 %. Bioäquivalenz bewiesen (substituierbar gegen Referenzpräparat). Sonstige Hinweise: Vorsichtsmaßnahmen: Prazosin muss vorsichtig mit niedrigen Dosen einschleichend dosiert werden, da ½ – 2 Stunden nach der ersten Dosis häufig Schwindel, Herzklopfen, Übelkeit und selten eine Synkope auftreten können (First-dose-Phänomen). Diese Reaktionen sind stärker ausgeprägt, wenn der Organismus infolge von Diät oder Behandlung mit Diuretika natriumverarmt ist. Sie können weitgehend durch Einhaltung der empfohlenen Anfangsdosis, Ersteinnahme im Liegen sowie einschleichende Dosissteigerung vermieden werden. Labortests: Da Prazosin zu einem Anstieg zirkulierender und renal ausgeschiedener Katecholamine führen kann, können Labortests zur Bestimmung eines Phäochromozytoms falschpositive Resultate ergeben. Dauer der Haltbarkeit: 2,5 Jahre Darreichungsformen und Packungsgrößen: Prazosin retard-ratiopharm® 1: OP mit 20 Retardkapseln N 1, OP mit 50 Retardkapseln N 2, OP mit 100 Retardkapseln N 3 Prazosin retard-ratiopharm® 2/4/6: OP mit 50 Retardkapseln N 2, OP mit 100 Retardkapseln N 3 |
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