Dormicum^® V 5 mg/5 ml

Dormicum^® 5 mg/1 ml

Dormicum^® 15 mg/3 ml

Wirkstoff: Midazolamhydrochlorid

Stoff- oder Indikationsgruppe: Hypnotikum/Sedativum

Bestandteile:

Dormicum V 5 mg/5 ml enthält als Wirkstoff in 1 Ampulle (5 ml) 5,56 mg Midazolamhydrochlorid (entspr. 5 mg Midazolam). 1 ml Dormicum V 5 mg/5 ml entspr. 1 mg Midazolam; Wasser für Injektionszwecke; Natriumchlorid; Salzsäure.

Dormicum 5 mg/1 ml enthält als Wirkstoff in 1 Ampulle (1 ml) 5,56 mg Midazolamhydrochlorid (entspr. 5 mg Midazolam); Wasser für Injektionszwecke; Natriumchlorid; Salzsäure.

Dormicum 15 mg/3 ml enthält als Wirkstoff in 1 Ampulle (3 ml) 16,68 mg Midazolamhydrochlorid (entspr. 15 mg Midazolam); Wasser für Injektionszwecke; Natriumchlorid; Salzsäure.

Midazolam: 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazol[1,5-a] [1,4]benzodiazepin.

Anwendungsgebiete:

• Zur Operationsvorbereitung vor chirurgischen und diagnostischen Eingriffen.
• Narkoseeinleitung und -aufrechterhaltung.
• In Kombination mit Ketamin zur Ataranalgesie.
• Zur Langzeitsedierung von künstlich beatmeten Patienten, z. B. als Bestandteil einer Analgosedierung (in der Intensivtherapie).
• Zur notfallmäßigen Behandlung gehäuft auftretender epileptischer Krampfanfälle (Status epilepticus).

Gegenanzeigen:

• Überempfindlichkeit gegen Benzodiazepinderivate.
• Myasthenia gravis.
• Dormicum darf bei akuten Vergiftungen mit Alkohol, Schlafmitteln sowie Neuroleptika, Antidepressiva, Lithium nicht verabreicht werden.
• Bei Frühgeborenen und Neugeborenen (bis 4. Lebensmonat) darf Dormicum nicht angewendet werden.
• Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde bisher bei parenteraler Verabreichung von Midazolam nur in begrenztem Umfang untersucht. Therapienutzen und mögliche Risiken sollten sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.
• Die Anwendung bei älteren Patienten oder Patienten mit stark reduziertem Allgemeinzustand muss unter besonderer Vorsicht erfolgen.
• Da die Exazerbation einer akuten Psychose nicht völlig ausgeschlossen werden kann, ist bis zum Vorliegen weiterer Erfahrungen bei Patienten mit Schizophrenie oder endogener Depression in der Vorgeschichte besondere Vorsicht geboten.
• Die Anwendung bei akutem Engwinkelglaukom ist kontraindiziert. Eine Anwendung bei Patienten mit Weitwinkelglaukom kann mit entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen und Beibehaltung deren Therapie erfolgen.
• Ein bestehender Volumenmangel muss durch Infusion zu Beginn der Narkose nach Möglichkeit ausgeglichen werden.
• Bei Patienten mit Störungen der Atmung (respiratorischer Insuffizienz, chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen) darf das Präparat nur unter entsprechender Überwachung (Notfallbereitschaft) gegeben werden.
• Bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen oder bei Patienten mit Herzinsuffizienz darf Midazolam nur unter Vorsicht angewendet werden. Im Falle schwerster (dekompensierter) Leberschädigung ist mit einer stärkeren und länger andauernden Wirkung des Präparates zu rechnen.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit: Midazolam sollte in der Schwangerschaft nur bei zwingender Indikation angewendet werden. Kinder von Müttern, die während der Schwangerschaft über längere Zeit Benzodiazepine angewendet haben, können eine körperliche Abhängigkeit entwickeln. Diese Kinder zeigen Entzugssymptome in der Postpartalphase.

Wenn aus zwingenden Gründen Midazolam in hohen Dosen während der Spätschwangerschaft oder während der Geburt verabreicht wird, sind Auswirkungen auf das Neugeborene wie Ateminsuffizienz, Hypothermie, Hypotonie und Trinkschwäche (floppy infant syndrome) zu erwarten.

Falls Midazolam einer Patientin im reproduktionsfähigen Alter verschrieben wird, sollte diese darauf hingewiesen werden, sich unverzüglich mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen, wenn sie schwanger zu werden wünscht oder eine Schwangerschaft vermutet.

Das Missbildungsrisiko beim Menschen nach Anwendung therapeutischer Dosen von Benzodiazepinen in der Frühschwangerschaft scheint gering zu sein, obwohl einige epidemiologische Studien Anhaltspunkte für ein erhöhtes Risiko für Gaumenspalten ergaben.

Fallberichte über Fehlbildungen und geistige Retardierung der pränatal exponierten Kinder nach Überdosierungen und Vergiftungen mit Benzodiazepinen liegen vor.

Da keine ausreichenden Erfahrungen mit dem Präparat in der Geburtshilfe vorliegen, ist auf seine Anwendung in dieser Indikation zu verzichten.

Midazolam geht aufgrund seiner kurzen Halbwertszeit nur in geringen Mengen in die Muttermilch über. Bis zu 4 Stunden nach Anwendung von Midazolam sollte nicht gestillt werden. Midazolam sollte in der Stillzeit nicht in hohen Dosen und nicht über einen längeren Zeitraum angewendet werden.

Nebenwirkungen: Am häufigsten traten nach parenteraler Gabe von Midazolam Fluktuationen in den lebenswichtigen Funktionen auf, insbesondere Abnahme des Atemzugvolumens und / oder Minderung der Atemfrequenz (nach intravenöser Gabe bei 23,3 %, nach intramuskulärer Gabe bei 10,8 % der Patienten) und Apnoe (Atemstillstand) nach intravenöser Gabe bei 15,4 % der Patienten sowie Blutdruckschwankungen und Änderungen des Pulsschlages.

Nach intramuskulärer Gabe wurden folgende Reaktionen berichtet: Kopfschmerzen (1,3 %) und lokale Begleiterscheinungen wie Schmerzen (3,7 %), Verhärtung (0,5 %), Rötung (0,5 %), Muskelsteifigkeit (0,3 %) an der Injektionsstelle.

Nach intravenöser Gabe wurden folgende Reaktionen berichtet: Singultus (3,9 %), Nausea (2,8 %), Vomitus (2,6 %), Hustenreiz (1,3 %), starke Sedation (1,6 %), Kopfschmerzen (1,5 %), Schläfrigkeit (1,2 %) und lokale Begleiterscheinungen wie Empfindlichkeit (5,6 %), Rötung (2,6 %), Verhärtung (1,7 %) an der Injektionsstelle, Schmerzen während der Injektion (5 %), Venenentzündung (0,4 %).

In weniger als 1 % der berichteten Reaktionen traten folgende Nebenwirkungen nach intravenöser Gabe auf:

Atmungssystem: Laryngospasmus, Bronchospasmus, Dyspnoe, Hyperventilation, ziehendes Atmen, flache Atmung, Atemwegsobstruktion, schnelle Atmung.

Kardiovaskuläres System: Bigeminie, vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen, vasovagale Episode, Tachykardie, nodaler Rhythmus.

Gastrointestinaler Trakt: Saurer Geschmack, übermäßiger Speichelfluß, Brechreiz.

ZNS/Neuromuskulär: Retrograde Amnesie, Euphorie, Verwirrtheit, Streitsüchtigkeit, Nervosität, Angst, Trunkenheitsgefühl, Unruhe, plötzlich auftretendes Delir oder Agitation, Halluzination, verlängerte Anästhesiewirkung und Träumen, Schlafstörungen, Schlaflosigkeit, Alpträume, athetoide Bewegungen, Muskelzittern, tonisch-klonische Krämpfe, Ataxie, Schwindelgefühl, Dysphorie, verwaschene Sprache, Dysphonie, Parästhesie.

Sonstige Sinnesorgane: Verschwommenes Sehen, Doppeltsehen, Nystagmus, verengte Pupillen, Lidzittern, Visusstörungen, Konvergenzstörungen, Hörminderung, Gleichgewichtsverlust, Benommenheit.

Haut: Nesselsucht, Anschwellen oder Brennen der Haut, Wärme- oder Kältegefühl, fleckige Hautrötung, Pruritus, insbesondere an der Injektionsstelle.

Sonstige: Gähnen, Lethargie, Frösteln, körperliches Schwächegefühl, Zahnschmerzen, Ohnmachtsgefühl, Hämatome.

Selten wurde über generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen — einschließlich schockartigem Verlauf — berichtet. In Einzelfällen ist es, insbesondere bei Frühgeborenen, zum Auftreten von zerebralen Krampfanfällen gekommen. Amnesie nach Gabe des Präparates kann auftreten. Dieser Tatsache ist bei der Aufklärung der Patienten Rechnung zu tragen.

Nach längerdauernder Verabreichung (länger als 3 bis 5 Tage) von Midazolam im Rahmen einer Analgosedierung wurden nach abruptem Absetzen Entzugserscheinungen beobachtet. Eine abrupte Beendigung der Therapie sollte daher vermieden werden, es sollte eine allmähliche Dosisreduktion erfolgen.

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn während der Wehen und unter der Geburt Benzodiazepine verwendet werden, da hohe Einzeldosen beim Fetus zu unregelmäßiger Herzfrequenz und Hypotonie führen können und beim Neugeborenen unter Umständen mangelhaftes Saugen sowie Hypothermie bewirken.

Warnhinweise: Da eine rasche und hochdosierte Injektion von Dormicum, insbesondere bei älteren oder respiratorisch vorgeschädigten Patienten oder Patienten mit Herzinsuffizienz, zu einer Beeinträchtigung der Atmung bis hin zu lebensbedrohlichem Atemstillstand und dadurch bedingtem Herzstillstand führen kann, ist Notfallbereitschaft erforderlich. Risikopatienten und Patienten, die schmerzstillende Mittel erhielten, sind anschließend zu überwachen.

Eine intraarterielle Injektion ist unter allen Umständen zu vermeiden, weil sie Gewebsschäden, unter Umständen sogar Nekrosebildung, verursachen kann.

Wie bei anderen parenteralen Hypnotika auch, soll bei intravenöser Applikation von Dormicum ein venöser Zugang (mindestens für die Dauer des Eingriffes bei Basissedation) sichergestellt werden.

Eine verstärkte und verlängerte Wirkung des Präparates wurde bei älteren Patienten, bei Herzinsuffizienz, chronischem Nierenversagen, verminderter Leberdurchblutung, Adipositas und einigen Intensivpatienten beobachtet. Dem ist bei der Dosierung Rechnung zu tragen.

Nach Gabe von höheren Dosen als 0,1 mg pro kg Körpergewicht kann unerwünscht starke Sedation auftreten; die Patienten sind deshalb nach Injektion zu überwachen. Bei starker Sedation kann es zu einer mechanischen Atemwegsverlegung kommen.

Hinweis für Verkehrsteilnehmer: Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen sowie zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol. Die Patienten, denen die Injektionslösung von Dormicum verabreicht wurde, sollten deshalb frühestens 3 Stunden nach der Injektion und nach Möglichkeit mit einer Begleitperson entlassen werden. Sie sind ferner darauf aufmerksam zu machen, dass sie während mindestens 12 Stunden kein Fahrzeug lenken und keine Maschine bedienen und keinen Alkohol trinken dürfen.

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln:

• Dormicum kann den zentralsedativen Effekt einschließlich der atemdepressiven Wirkung anderer, auf das Zentralnervensystem wirkender Substanzen wie Neuroleptika, Tranquilizer, Antidepressiva, Antihistaminika, Antikonvulsiva, Hypnotika, Analgetika und Anästhetika verstärken.
• Bei gleichzeitiger Anwendung von Opioid-Analgetika ist das Risiko einer Atemdepression durch Benzodiazepine besonders groß.
• Die gegenseitige Potenzierung der Wirkung von Alkohol und Midazolam kann im Einzelfall unvorhergesehene Reaktionen bewirken; alkoholische Getränke sind deshalb vor und während mindestens 12 Stunden nach der Injektion zu meiden.
• Es besteht eine relevante Wechselwirkung zwischen Midazolam und Verbindungen, die bestimmte Leberenzyme hemmen (insbesondere Cytochrom P 450 III A). Vorhandene Daten zeigen, dass diese Substanzen die Pharmakokinetik von Midazolam beeinflussen und zu einer stärkeren und längeren Sedation führen. Bis jetzt ist bekannt, dass diese Reaktion mit Cimetidin, Ranitidin, Erythromycin, Diltiazem, Verapamil, Ketoconazol und Itraconazol auftritt. Deshalb sollte die Gabe von Midazolam bei Patienten, die die oben genannten Substanzen oder andere, die Cytochrom P 450 III A hemmen, erhalten, wenn irgend möglich vermieden werden. Sonst sollte die Dosis von Midazolam um 50 bis 75 % reduziert werden. In diesen Fällen sollten die Patienten unter sorgfältiger Überwachung bleiben.
• Bei Patienten, die mit Theophyllin behandelt werden, muss mit einer verminderten Wirkung von Midazolam gerechnet werden.
• Die blutdrucksenkende Wirkung von Antihypertonika und Vasodilatantia kann durch Dormicum verstärkt werden.

Wichtigste Inkompatibilitäten: Midazolam liegt in einer schwach sauren Lösung vor (pH 3,3) und kann insbesondere mit alkalischen Injektabilia Mischinkompatibilitäten aufweisen. Hierzu gehören auch alkalische Ernährungsinfusionslösungen.

Midazolam darf nicht mit alkalischen Injektionslösungen gemischt werden. Durch Hydrogencarbonat-haltige Lösungen wird Midazolam ausgefällt.

Midazolam darf nicht mit Macrodex 6 % in Dextrose verdünnt werden.

Es liegen Literaturberichte über Mischinkompatibilitäten mit folgenden injizierbaren Arzneistoffen vor: Aciclovir, Fluorouracil, Phenytoin-Natrium, Albumin, Folsäure, Perphenazinenantat, Alteplase (Plasminogen-human-Aktivator), Foscarnet-Natrium, Ranitidin-HCl, Amoxicillin-Natrium, Furosemid-Natrium, Sulbactam-Natrium / Ampicillin-Natrium, Acetazolamid-Natrium, Hydrocortison-21-hydrogensuccinat, Natrium, Theophyllin, Bumetanid, Imipenem, Thiopental-Natrium, Dexamethason-21-dihydrogenphosphat, Kaliumcanrenoat, Trimethoprim / Sulfamethoxazol, Diazepam, Methotrexat-Dinatrium, Trometamol, Dimenhydrinat, Mezlocillin-Natrium, Urokinase, Enoximon, Omeprazol-Natrium, Flecainidacetat, Phenobarbital-Natrium.

Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben:

Prämedikation vor Eingriffen in Narkose: 3,5 bis 7 mg Midazolam (0,05 bis 0,1 mg Midazolam pro kg Körpergewicht) intramuskulär 20 bis 30 Minuten vor Narkosebeginn. Bei den schwer erkrankten Patienten, bei denen insbesondere reduzierter Allgemeinzustand oder hohes Alter vorliegen, ist die Dosis zu halbieren.

Prämedikation bzw. Basissedation bei Eingriffen in Lokalanästhesie oder diagnostischen Eingriffen:

1. Dosierung bei Patienten über 60 Jahren, Patienten mit Einschränkung der kardiorespiratorischen Funktionen, insbesondere mit chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen, debilen Patienten, Patienten mit fortgeschrittenen Erkrankungen des ZNS, Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen, Patienten in schlechtem Allgemeinzustand bzw. sonstige Risikopatienten:
   • Initialdosis: 1 mg langsam intravenös. Eine Initialdosis von 1 mg kann unter Umständen ausreichend sein.
   • Nach 2 Minuten kann eine weitere Dosis von 1 mg gegeben werden.
   • Die Dosistitration kann in 1-mg-Schritten alle 2 Minuten bis zum Auftreten der gewünschten Sedierung (Anzeichen: verwaschene Sprache) vorgenommen werden.
   • Eine Gesamtdosis von 3,5 mg intravenös soll nicht überschritten werden.
2. Erwachsene unter 60 Jahren ohne die unter 1. genannten Risiken:

• Initialdosis: 1 bis 2,5 mg langsam intravenös. Eine Initialdosis von 1 mg kann unter Umständen ausreichend sein.
• Nach 2 Minuten kann eine weitere Dosis von 1 mg gegeben werden.
• Die Dosistitration kann in 1-mg-Schritten alle 2 Minuten bis zum Auftreten der gewünschten Sedierung (Anzeichen: verwaschene Sprache) vorgenommen werden.
• Eine Gesamtdosis von mehr als 5,0 mg intravenös ist im allgemeinen nicht notwendig.

Zur Erleichterung einer individuellen Dosistitration sollte für diese Indikation Dormicum V 5 mg/5 ml verwendet werden.

Narkoseeinleitung: 10 bis 15 mg Midazolam (0,15 bis 0,2 mg pro kg Körpergewicht) langsam intravenös (gegebenenfalls auch intramuskulär).

Narkoseeinleitung bei Kombination mit Ketamin (Ataranalgesie) in der Kinderanästhesie (ab 4. Monat): 0,15 bis 0,2 mg Midazolam pro kg Körpergewicht intramuskulär in Kombination mit 4 bis 8 mg Ketamin pro kg Körpergewicht ebenfalls intramuskulär.

Narkoseeinleitung bei Kombination mit Ketamin (Ataranalgesie) bei Erwachsenen: 10 bis 15 mg Midazolam (0,15 bis 0,2 mg pro kg Körpergewicht) langsam intravenös in Kombination mit 2 mg Ketamin pro kg Körpergewicht ebenfalls langsam intravenös.

Aufrechterhaltung der Narkose: Zur Erhaltung der gewünschten Schlaftiefe weitere kleine Dosen langsam intravenös. Dosis und Dosisintervalle sind individuell verschieden und müssen nach der Wirkung bestimmt werden.

Sedierung künstlich beatmeter Patienten: Zu Beginn der Sedierung kann eine Bolusgabe von 0,03 bis 0,2 mg pro kg KG (2,0 bis 15 mg Midazolam) zweckmäßig sein. Für die Fortführung mittels kontinuierlicher intravenöser Infusion sind die Dosierungen individuell anzupassen. Sie liegen in der Regel zwischen 0,03 und 0,2 mg pro kg KG pro Stunde (2,5 bis 20 mg pro Stunde). Die kontinuierliche intravenöse Infusion kann unverdünnt mittels automatischer Spritzenpumpen erfolgen.

Bei der Aufrechterhaltung der Sedierung mittels intermittierender Bolusgaben werden 0,1 bis 0,2 mg pro kg KG (5 bis 15 mg) bei Bedarf intravenös verabreicht.

Warnhinweis: Die Sedierungstiefe ist regelmäßig spezifisch zu kontrollieren. Das Sedierungsmonitoring soll eine unnötig tiefe Sedierung vor allem bei Kombination mit anderen Arzneimitteln vermeiden und die Erholungsdauer abschätzbar machen.

Notfallmäßige Behandlung des Status epilepticus: 10 bis 15 mg Midazolam (0,15 bis 0,2 mg pro kg Körpergewicht) intramuskulär. Da insbesondere nach Vorbehandlung mit anderen zentral dämpfenden Mitteln mit einer Verstärkung des atemdepressorischen Effektes zu rechnen ist, sollte eine Injektion nur unter Notfallbereitschaft erfolgen.

Bei Patienten in reduziertem Allgemeinzustand, älteren Patienten — insbesondere denen mit hirnorganischen Veränderungen — oder Patienten mit Beeinträchtigung der Herz- oder Atmungsfunktionen ist vorsichtig zu dosieren, d. h. die unteren Grenzwerte der angegebenen Dosen zu verwenden. Bei Begleitmedikation mit zentral wirksamen Substanzen ist die Dosis von Dormicum um ein Drittel zu reduzieren und langsam zu injizieren.

Art und Dauer der Anwendung: Bei der intravenösen Anwendung ist langsam (ca. 5 mg pro 10 Sekunden zur Narkoseeinleitung und 1 mg pro Minute zur Basissedation) zu injizieren. Die Wirkung tritt ca. 2 Minuten nach Injektionsbeginn ein. Die Injektionslösung von Dormicum kann durch Injektion in den Muskel oder die Vene verabreicht werden. Während die gute Gewebs- bzw. Venenverträglichkeit des Präparates nachgewiesen sind, bestehen solche Erfahrungen für die Injektion in die Arterie nicht. Da durch eine versehentliche Injektion von Dormicum in eine Arterie Gefäßschäden mit ihren Folgen möglich sind, ist eine intraarterielle Injektion auf jeden Fall zu vermeiden.

Da Dormicum keine schmerzstillenden Eigenschaften besitzt, sollte bei Patienten mit Schmerzen und in der Narkoseeinleitung immer mit Analgetika kombiniert werden. Ebenso ist im Rahmen der Prämedikation die Kombination mit den in der Anästhesie üblichen Anticholinergika möglich.

Risikopatienten und Patienten, die schmerzstillende Mittel erhielten, sind anschließend zu überwachen.

Bei Entnahme von Teilmengen aus der Ampulle von Dormicum V 5 mg/5 ml, Dormicum 5 mg/1 ml oder Dormicum 15 mg/3 ml ist der Rest sofort zu verwerfen (die Injektionslösungen enthalten kein Konservierungsmittel).

Kompatibilität mit Infusionslösungen: Die Dormicum Injektionslösungen können mit NaCl 0,9 %, Dextrose 5 %, Dextrose 10 %, Ringer-Lösung und Hartmann‘s Lösung in einem Mischverhältnis von 15 mg Midazolam pro 100 bis 1000 ml Infusionslösung verdünnt werden. Diese Lösungen bleiben physikalisch und chemisch über 24 Stunden bei Raumtemperatur stabil bzw. 3 Tage bei 5 °C.

Hinweis: Aus mikrobiologischen Gründen sollten die Verdünnungen jedoch sofort verwendet werden.

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach den Gegebenheiten von Prämedikation, Narkose oder Langzeitsedierung bzw. der notfallmäßigen Behandlung des Status epilepticus und ist vom behandelnden Arzt entsprechend zu bestimmen.

Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel:

Symptome: Benommenheit, Müdigkeit, ataktische Erscheinungen, Erschlaffung der Muskulatur, paradoxe Reaktionen, Areflexie, Sehstörungen, bei hohen Dosen Tiefschlaf bis zur Bewusstlosigkeit, Atemdepression, Kreislaufkollaps.

Therapie: Patienten mit leichteren Intoxikationserscheinungen unter Kontrolle ausschlafen lassen. Bei Bedarf Kreislaufhilfe durch periphere Kreislaufmittel vom Noradrenalin-Typ und Volumensubstitution. Bei Ateminsuffizienz, die auch durch periphere Muskelrelaxierung bedingt sein kann, assistierte Beatmung. Infektprophylaxe. Forcierte Diurese. Hämo- und Peritonealdialyse können, wenn Mischintoxikationen nicht auszuschließen sind, sinnvoll sein. Über den Effekt der Hämoperfusion über Aktivkohle liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.

Hinweis: Flumazenil ist für die Aufhebung der zentral dämpfenden Wirkung von Benzodiazepinen angezeigt. Es wird daher (u. a.) bei folgender Indikation verwendet:

• Aufhebung der durch Benzodiazepine herbeigeführten Sedation im Rahmen therapeutischer Maßnahmen bei stationären Patienten.

Pharmakologische Eigenschaften: Midazolam, der Wirkstoff von Dormicum, ist der erste Vertreter der Imidazobenzodiazepine und zeichnet sich durch raschen Wirkungseintritt und kurze Wirkungsdauer aus, da u. a. Midazolam im Organismus schnell abgebaut wird. Pharmakologisch wirkt Midazolam schlafanstoßend, anxiolytisch, muskelrelaxierend und antikonvulsiv. Midazolam potenziert wie die anderen Benzodiazepine die zentraldepressiven Effekte von Alkohol, Barbituraten und Neuroleptika.

Die im Tierversuch experimentell festgestellte stressbedingte Ausschüttung von Katecholaminen wie Noradrenalin und Adrenalin wird durch Midazolam verhindert.

Midazolam verstärkt wie andere Benzodiazepinagonisten prä- und postsynaptische Hemm-Mechanismen über benzodiazepinspezifische Rezeptoren an Synapsen mit GABA (c-Aminobuttersäure) als inhibitorischem Transmitter.

Toxikologische Eigenschaften:

Akute Toxizität: Intravenöse Verabreichung:

Intramuskuläre Verabreichung:

Chronische Toxizität: Untersuchungen zur chronischen Toxizität am Tier ergaben keine Hinweise auf toxische Effekte.

Mutagenes und tumorigenes Potential: In Langzeituntersuchungen an Mäusen und Ratten traten Leber- bzw. Schilddrüsentumoren auf. Nach vorherrschender Meinung ist eine Übertragbarkeit der Befunde auf den Menschen nicht gegeben. Die Ergebnisse der In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen zur Genotoxizität zeigen, dass mutagene, klastogene oder aneugene Effekte bei der vorgesehenen klinischen Anwendung von Midazolam nicht zu erwarten sind.

Reproduktionstoxikologie: Midazolam passiert die Plazenta. Eine halbe bis eine Stunde nach Applikation einer oralen Dosis von 15 mg war das Verhältnis der fetalen zur maternalen Serumkonzentration (Nabelschnurblut) 0,6 – 1,0. Die Halbwertszeit von Midazolam und seiner Hauptmetaboliten im Neugeborenen beträgt ca. 6,3 Stunden.

Ergebnisse aus Tierversuchen: Midazolam zeigte bei Untersuchungen an Ratte und Maus keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften. Es gibt Hinweise auf Verhaltensstörungen der Nachkommen von benzodiazepinexponierten Muttertieren.

Pharmakokinetik: Nach intravenöser Verabreichung von Midazolam fällt die Plasmakonzentration innerhalb der ersten Viertelstunde auf 10 bis 20 % des ursprünglichen Wertes ab.

Nach 2 Stunden werden 5 % der ursprünglichen Plasmakonzentration erreicht. Die Plasmakonzentrationskurve zeigt einen triphasischen Verlauf. Während der beiden ersten Phasen π  und α  (Halbwertszeit: 4 bzw. 30 Minuten) ist der Konzentrationsabfall durch sehr rasche Verteilungsvorgänge bedingt (Verteilungsphasen). Für die terminale β-Phase (Eliminationshalbwertszeit t_½ β: 1,5 bis 2,2 Stunden) sind ausschließlich Metabolisierungsvorgänge verantwortlich.

Wie man sieht, sind die Plasmakonzentrationen nach intramuskulärer Injektion nach etwa 1,5 Stunden praktisch gleich wie nach intravenöser Applikation. Die Absorption aus dem Muskelgewebe ist rasch und praktisch vollständig. Die Halbwertszeit der Absorption nach i.m. Gabe beträgt rund 10 Minuten; Maximalkonzentrationen im Plasma werden schon nach ca. 20 Minuten erreicht.

Die Milch: Plasma-Ratio betrug nach Applikation von oralen Dosen von 15 mg Midazolam pro Tag im steady state ca. 0,3. Die Halbwertzeit in der Milch betrug 2 bis 3 Monate post partum weniger als zwei Stunden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen: Bei älteren Patienten kann die Eliminationshalbwertszeit bis zu dreimal länger, bei einigen Intensivpatienten bis zu sechsmal länger sein als bei Normalpersonen. Die Eliminationshalbwertszeit kann auch bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, chronischem Nierenversagen, verminderter Leberdurchblutung oder bei adipösen Patienten verlängert sein. Es wird deshalb eine Dosisreduktion empfohlen.

Bioverfügbarkeit: Bei intramuskulärer Applikation liegt die Bioverfügbarkeit von Midazolam bei 90 %.

Sonstige Hinweise: Bei der Einnahme von Benzodiazepinen in der Schwangerschaft in höheren Dosen oder über einen längeren Zeitraum kann es durch Gewöhnung und Abhängigkeit zu postnatalen Entzugserscheinungen beim Kind kommen (Hyperaktivität, Erregbarkeit, Hypotonie, Hypothermie, schwacher Saugreflex etc.). Eine Anwendung zum Geburtstermin kann zum „floppy infant syndrome“ beim Neugeborenen führen. Dabei kann eine Beatmung notwendig werden.

Durch Hydrogencarbonat-haltige Lösungen wird Midazolam ausgefällt.

Dauer der Haltbarkeit:

Dormicum V 5 mg/5 ml: 5 Jahre.

Dormicum 5 mg/1 ml und Dormicum 15 mg/3 ml: 5 Jahre.

Anbrüche der Ampullen von Dormicum V 5 mg/5 ml, Dormicum 5 mg/1 ml oder Dormicum 15 mg/3 ml müssen verworfen werden, da die Injektionslösungen kein Konservierungsmittel enthalten.

Nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfallsdatums soll das Präparat nicht mehr angewendet werden.

Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise: Die Ampullen sind vor Licht geschützt aufzubewahren.

Darreichungsformen und Packungsgrößen:

Dormicum V 5 mg/5 ml: 5 Ampullen zu je 5 ml Injektionslösung (entspr. 5 ml Midazolam, d. h. 1 ml Injektionslösung entspr. 1 mg Midazolam)

Dormicum 5 mg/1 ml: 5 Ampullen zu je 1 ml Injektionslösung (entspr. 5 mg Midazolam); 25 Ampullen zu je 1 ml Injektionslösung (entspr. 5 mg Midazolam)

Dormicum 15 mg/3 ml: 5 Ampullen zu je 3 ml Injektionslösung (entspr. 15 mg Midazolam)

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Stand: 21. Oktober 2007

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