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Flumazenil; Anexate®
Bezeichnung des Arzneimittels:
Wirkstoff: Flumazenil Stoff- oder Indikationsgruppe: Benzodiazepin-Antagonist Wirksame Bestandteile nach Art und Menge:
Sonstige Bestandteile: Edetinsäure, Dinatriumsalz 2 H2O; Eisessig; Natriumchlorid; Natriumhydroxid; Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Anexate® ist für die Aufhebung der zentral dämpfenden Wirkung von Benzodiazepinen angezeigt. Es wird daher bei folgenden Indikationen verwendet:
Gegenanzeigen: Anexate® soll nicht angewendet werden bei Patienten:
Bei Mischintoxikationen mit Benzodiazepinen und zyklischen Antidepressiva kann die Toxizität der Antidepressiva durch die schützende Benzodiazepin-Wirkung maskiert werden. Bei vegetativen (anticholinergen), motorischen, kardialen Anzeichen einer schweren Vergiftung mit Trizyklika/Tetrazyklika sollte daher die Benzodiazepin-Wirkung mit Anexate® nicht aufgehoben werden. Anexate® darf bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.. Da bisher noch keine ausreichenden Erfahrungen über die Anwendung von Anexate® bei Kindern unter 15 Jahren vorliegen, sollte das Präparat nur bei zwingendem Grund zur Anwendung (zwingender Indikation) unter strenger Abwägung von Nutzen (z.B. in Vergiftungsfällen) und Risiko für den jeweiligen Einzelfall eingesetzt werden. Verwendung während Schwangerschaft und Stillperiode: Zwar haben Untersuchungen bei Tieren, die hohe Dosen von Anexate® erhalten hatten, keine Anzeichen von schädlichen Wirkungen auf das ungeborene Kind (Embryotoxizität oder Teratogenität) ergeben, doch wird an den allgemeinen medizinischen Grundsatz erinnert, keine Medikamente in der Frühschwangerschaft zu verabreichen, sofern dies nicht absolut notwendig ist. Die parenterale Gabe von Anexate® in Akutfällen während der Stillzeit ist möglich (nicht kontraindiziert). Nebenwirkungen: Übelkeit und Erbrechen können auftreten. Nach rascher Injektion von Anexate® kann es zu Angstgefühlen, Herzklopfen und Gefühl von Bedrohung kommen. Blutdruckschwankungen mit Veränderung des Pulsschlages werden beobachtet. Bei Patienten, die von Benzodiazepin-haltigen Medikamenten abhängig waren oder diese Präparate in niedrigen Dosen über längere Zeit erhielten, können Entzugserscheinungen auftreten, die sich in Schlafstörungen, vermehrten Träumen, Angst, Spannungszuständen, Erregung, Stimmungslabilität, leichten Verwirrtheitszuständen, Empfindungsstörungen, innerer Unruhe, Zittern, Schwitzen, äußern und sich bis zu bedrohlichen körperlichen und seelischen Reaktionen wie Krampfanfällen, Zeichen von schweren psychischen Störungen (symptomatische Psychosen, z.B. Entzugsdelir) steigern können. Bei entsprechend prädisponierten Patienten kann Anexate® Panikattacke auslösen. Bei Patienten mit bestehender Epilepsie oder schwerer Leberfunktionsstörung wurde nach Injektion von Anexate® über Krampfanfälle berichtet, insbesondere nach Langzeitbehandlung mit Benzodiazepinen oder Mischintoxikationen. Anexate® kann die durch Benzodiazepine bedingte Senkung eines erhöhten intrakraniellen Drucks aufheben. Bei Patienten mit Schädel-Hirn-Trauma und instabilem intrakraniellen Druck kann die Aufhebung der Benzodiazepin-Wirkung zu überschießendem Hirndruckanstieg führen. Einfluss: Obschon Patienten nach intravenöser Verabreichung von Anexate® wach und bei Bewusstsein sind, sollten sie in den 24 Stunden nach der Verabreichung von gefährlichen Verrichtungen absehen, die volle geistige Aufmerksamkeit erfordern (z.B. Bedienen gefährlicher Maschinen, Lenken von Motorfahrzeugen), da die Wirkung des ursprünglich eingenommenen oder verabreichten Benzodiazepins erneut auftreten kann. Wechselwirkung mit anderen Mitteln: Anexate® hebt die zentralen Wirkungen von Benzodiazepinen durch Verdrängungsreaktionen (kompetitive Interaktion) auf der Stufe der Rezeptoren auf; die Wirkungen von Nichtbezodiazepinagonisten - wie Zopiclon, die Triazolopyridazine und andere - an den Benzodiazepinrezeptoren werden von Anexate® ebenfalls aufgehoben. Wechselwirkungen mit anderen zentral dämpfenden Substanzen wurden nicht beobachtet. Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Anexate® bei Mischintoxikationen eingesetzt wird, da durch die Aufhebung der Benzodiazepin-Wirkung durch Anexate® toxische Effekte (wie Krampfanfälle und Herzrhythmusstörungen) anderer, ebenfalls überdosiert eingenommener Medikamente (vor allem zyklische Antidepressiva) verstärkt in Erscheinung treten können. Die Pharmakokinetik von Benzodiazepinen bleibt in Gegenwart des Antagonisten Anexate® unverändert. Wichtigste Inkompatibilitäten: Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben: Anexate® sollte nur durch einen Anästhesisten oder einem gleichwertig erfahrenen Arzt i.v. verabreicht werden. Zur Infusion kann Anexate® mit Glukose 5 %, Ringer-Laktat-Lösung oder Natriumchlorid 0,9 % verdünnt werden; das Präparat kann auch in Verbindung mit anderen Maßnahmen zur Wiederbelebung (Reanimationsmaßnahmen) eingesetzt werden. Die empfohlene Initialdosis beträgt 0,2 mg Flumazenil i.v. und sollte innerhalb 15 Sekunden verabreicht werden. Fall sich innerhalb 60 Sekunden nach der ersten i.v. Verabreichung der gewünschte Bewusstseinsgrad nicht einstellt, kann eine zweite Dosis zu 0,1 mg injiziert werden. Dieses Vorgehen lässt sich bei Bedarf in Abständen von 60 Sekunden bis zu einer Gesamtdosis von 1 mg Flumazenil wiederholen. Die übliche Dosis liegt im Bereich von 0,3 bis 0,6 mg Flumazenil, je nach Dosierung und Wirkdauer des verabreichten Benzodiazepins und den individuellen Gegebenheiten des Patienten kann der Bedarf jedoch im Einzelfall erheblich abweichen. Besonderer Hinweis: Bei der Verwendung am Schluss einer Operation sollte Anexate® nicht injiziert werden, bevor die Wirkung muskelerschlaffender Mittel (peripherer Muskelrelaxantien) abgeklungen ist. Wird Anexate® zur Aufhebung der Benzodiazepin-Wirkung verabreicht, so ist der Patient über einen angemessenen Zeitraum, der sich an der Dosierung und Wirkdauer des jeweiligen Benzodiazepins orientiert, auf erneute Sedierung, Atemdepression und weitere Benzodiazepin-bedingte Residualeffekte zu überwachen. Eine rasche Injektion von Anexate® kann bei Patienten, die in den Wochen vor der Verabreichung von Anexate® Benzodiazepine über längere Zeit erhalten hatten, zu Entzugserscheinungen führen. Diese sollten nach langsamer i.v. Injektion von 5 mg Diazepam oder 5 mg Midazolam verschwinden. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz sollte die Behandlung mit Anexate® mit geringeren Dosen begonnen und durchgeführt werden. Besondere Vorsicht ist bei den leberkranken Patienten geboten, die das Präparat als Infusion erhalten, da bei diesen eine Dosistitration nur beschränkt möglich ist. Anexate® wird weder zur Behandlung einer Benzodiazepin-Abhängigkeit noch zur Steuerung eines protrahierten Benzodiazepin-Entzugssyndroms empfohlen. Überdosierung: Selbst bei i.v. Dosen von 100 mg Flumazenil wurden keine Überdosierungssymptome beobachtet. Über Entzugssymptome, die auf Benzodiazepin-haltige Mittel zurückzuführen sind, wird oben in den Abschnitten "Nebenwirkungen" und "Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben" berichtet. Art und Dauer der Anwendung: Intravenöse Injektion oder i.v. Infusion (siehe Abschnitt "Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben"). Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel: Bei massiven Überdosen ist mit dem verstärkten Auftreten der im Abschnitt "Nebenwirkungen" aufgeführten Erscheinungen zu rechnen. Durch langsame Injektion von 5 mg Diazepam oder 5 mg Midazolam kann die Symptomatik gebessert oder aufgehoben werden. Pharmakologische Eigenschaften: Das Imidazobenzodiazepin Anexate® ist ein Benzodiazepinantagonist, der die zentralen Effekte von Präparaten, die ihre Wirkung über den Benzodiazepinrezeptor entfalten, durch kompetitive Hemmung spezifisch aufhebt. Im Tierversuch wurden die Wirkungen von Substanzen, die keine Affinität für den Benzodiazepinrezeptor aufweisen - z.B. Barbiturate, Ethanol, Meprobamat, GABA-Mimetika, Adenosin-Rezeptor-Agonisten und andere Präparate - von Anexate® nicht beeinträchtigt, währen die Effekte der Nichtbezodiazepinagonisten von Benzodiazepinrezeptoren wie der Zyklopyrrolone (z.B. Zopiclon) und Triazolpyridazine aufgehoben wurden. Die schlaffördernd-sedativen Wirkungen der Benzodiazepine werden nach intravenöser Injektion von Anexate® rasch rückgängig gemacht (30 bis 60 Sekunden) und können innerhalb der folgenden Stunden allmählich von neuem auftreten, je nach Halbwertszeit zwischen Agonist und Antagonist. Anexate® entfaltet möglicherweise eine schwache agonistische, d.h. antikonvulsive Eigenwirkung. Bei Tieren, die während mehrerer Wochen mit hohen Dosen von Benzodiazepinen vorbehandelt waren, löste Anexate® Entzugserscheinungen aus. Toxikologische Eigenschaften: In Toxizitätsprüfungen beim Tier zeigte sich, dass Anexate® eine niedrige Toxizität aufweist und keine mutagene Wirkung besitzt. Die Ergebnisse der Studie zur akuten Toxizität von Flumazenil ergaben als LD50-Werte für die intravenöse Gabe bei der Maus 160 mg/kg und bei der Ratte 120 mg/kg (männliche Tiere) und 160 mg/kg (weibliche Tiere). Die orale Verabreichung ergab bei der Maus 2500 und 1300 mg/kg (männliche bzw. weibliche Tiere) und bei der Ratte 4200 bzw. 2200 mg/kg. In den Untersuchungen der Toxizität während 13 Wochen oraler Verabreichung an Ratten wurden 5 und 25 mg/kg gut vertragen, mit 125 mg/kg wurde ein erhöhtes Lebergewicht in weiblichen Tieren festgestellt. An Hunden wurde anfangs leichte Sedierung mit 20 und 80 mg/kg beobachtet, mit 5 mg/kg wurden keine Effekte beobachtet. Hinweise auf ein mutagenes Potential wurden in keinem der sechs von sieben Prüfsystemen beobachtet. Ein schwacher Effekt von DNS-Veränderung wurde in einem In-vitro-System beobachtet, aber nur mit zytotoxischer Konzentration. In zwei weiteren Studien, eine davon in vivo, ist dieser Effekt nicht bestätigt worden. Reproduktionstoxikologische Untersuchungen ergaben keine Hinweise von Beeinträchtigungen der Fruchtbarkeit und des Fortpflanzungsverhaltens. Dosen bis 150 mg/kg wurden an Ratten und Kaninchen untersucht, ohne andere Effekte als für den Tierstamm normale zu ergeben. Pharmakokinetik: Der Wirkstoff von Anexate®, eine schwache lipophile Base, wird zu etwa 50 % an Plasmaproteine gebunden; die Bindung erfolgt zu zwei Dritteln an Albumin. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertzeit des Präparates beträgt 53 Minuten. Das mittlere Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht (Vss = 0,95 Liter pro kg) ist demjenigen strukturell verwandter Benzodiazepine ähnlich, was auf eine Gewebebindung oder -verteilung des Präparates hinweist. Der Wirkstoff von Anexate® wird fast ausschließlich (99%) nicht renal ausgeschieden. Die Karbonsäure wurde in freier und konjugierter Form als der Hauptmetabolit in Humanurin nachgewiesen. In pharmakologischen Tests war dieser Hauptmetabolit weder als Benzodiazepinagonist noch als -antagonist wirksam. Die Gesamtplasma-Clearance des Wirkstoffes von Anexate® beträgt durchschnittlich 1 Liter pro Minute und kann fast ausschließlich der hepatischen Clearance zugeschrieben werden. Die niedrige Quote der renalen Clearance weist auf eine wirksame Rückresorption des Präparates nach der glomerulären Filtration hin. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit den Benzodiazepinen Midazolam, Flunitrazepam oder Lormetazepam wurden die grundlegenden pharmakokinetischen Parameter des Wirkstoffes von Anexate® nicht beeinträchtigt. Bei mehrfacher Verabreichung von Anexate® ergeben sich keine pharmakokinetischen Veränderungen gegenüber der einmaligen Gabe. Eine Kumulation tritt nicht ein. Die bisherigen pharmakokinetischen Untersuchungen zeigten, dass sich bei Patienten mit Leberinsuffizienz die Eliminationshalbwertzeit verdoppelt und die systemische Clearance auf mehr als die Hälfte reduziert wird. Bis zum Vorliegen weiterer Untersuchungsergebnisse ist bei diesem Patientenkreis die Dosis individuell zu bestimmen (siehe hierzu den Abschnitt "Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben"). Bioverfügbarkeit: Die Bioverfügbarkeit ist 100 %. Dauer der Haltbarkeit: Die Injektionslösung muss sofort nach Öffnen der Ampulle verbraucht werden, da sie kein Konservierungsmittel erhält. Die mit den im Abschnitt "Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben" genannten Lösungen hergestellte Infusionslösung kann bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt werden, sollte jedoch allgemeinen Grundsätzen entsprechend möglichst bald nach der Zubereitung verwendet werden. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise: Nicht über + 25°C aufbewahren / lagern. |
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