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Azetylcystein; Fluimucil-Antidot
Bestandteile: 1 Injektionsfläschen Fluimucil® Antidot mit 25 ml Injektionslösung enthält: 5 g Azetylcystein, Edetinsäure, Dinatriumsalz 2 H2O, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke. Die Lösung enthält kein Konservierungsmittel. Anwendungsgebiete: Antidot bei Intoxikationen mit
Gegenanzeigen: Gegenanzeigen sind bei der Anwendung von Azetylcystein als Antidot nicht bekannt. Nebenwirkungen: Anaphylaktische Reaktionen bei hochdosierten intravenöser Verabreichung von Azetylcystein sind in seltenen Fällen mit Urtikaria, Angioödem, Bronchospasmus, Tachykardie und Hypotonie aufgetreten. Die Patienten müssen kontinuierlich überwacht werden, und bei den ersten Anzeichen einer anaphylaktischen Reaktion sollte die Verabreichung von Azetylcystein abgebrochen und symptomatisch behandelt werden. Falls erforderlich, kann die Behandlung kurz darauf bei gleichzeitiger geeigneter Behandlung der anaphylaktischen Reaktion (z.B. intravenöse Injektion von löslichen Kortikosteroiden und i.m.- oder i.v.-Injektion von Antihistaminika) fortgesetzt werden. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln: ß-Lactam-Antibiotika (Piperacillin, Cephalexin, Cefsulodin, Ceftazidim), Aminoglykoside (Tobramycin, Netilmicin) und Imipenem können Thiolverbindungen in vitro inhibieren. Wechselwirkungen zwischen Azetylcystein und Antibiotika sind in vivo nicht nachgewiesen. Da Thiolverbindungen mit Naphthochinonen Additionsverbindungen bilden können, besteht theoretisch auch die Möglichkeit, dass es mit Vitamin K zu einer Reaktion kommt. Obwohl nicht nachgewiesen ist, ob dies in vivo eintreten kann (Azetylcystein zeigt nämlich normalerweise keine Wirkung auf die Gerinnung), sollte die Verabreichung von Vitamin K zur Behandlung einer Hypoprothrombinämie bei Leberversagen einige Stunden nach der Beendigung der Azetylzysteingabe begonnen werden. Wichtigste Inkompatibilitäten: Fluimucil® Antidot darf außer den Antibiotika Amoxicillin, Doxycyclin, Erythromycin, Thiamphenicol und Cefuroxim nicht in Form einer gemischten Lösung verabreicht werden. Dies gilt vor allem für andere halbsynthetische Penicilline, Tetracycline und Cephalosporine sowie Aminoglykoside. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben: Die Antidot-Behandlung erstreckt sich über einen Zeitraum von 20 Stunden, innerhalb dessen eine Gesamtdosis von 300 mg / kgKG verabreicht wird. Die Hälfte der Gesamtdosis (150 mg / kgKG) wird als Initialdosis innerhalb der ersten 15 Minuten der Behandlung gegeben. Folgendes Behandlungsschema wird für die Antidot-Behandlung empfohlen:
Hinweis zur Behandlung der Paracetamolvergiftung Entscheidend für einen therapeutischen Erfolg der Antidot-Behandlung bei Paracetamol-Intoxikationen ist die Zeitspanne zwischen der Einnahme einer Überdosis Paracetamol und dem Therapiebeginn. Azetylcystein muss innerhalb der ersten 10 Stunden nach der Paracetamol-Aufnahme gegeben werden. Bei einer Verabreichung von Azetylcystein 5 Stunden nach einer Paracetamol-Überdosierung bleibt die Therapie meistens erfolglos, jedoch ist in der Literatur eine erfolgreiche Behandlung auch 16 - 24 Stunden nach Paracetamol-Aufnahme noch belegt. Eine Antidottherapie mit Fluimucil® Antidot soll durchgeführt werden, wenn die Paracetamol-Serumspiegel 4 Stunden nach Einnahme die Werte von 200 µg/ml bzw. 15 Stunden nach Einnahme von 30 µg/ml überschreiten. Solange der Grad der Vergiftung noch nicht bekannt ist, wird empfohlen, bis zum Vorliegen der Serumspiegel vorsichtshalber eine Antidotbehandlung einzuleiten. Hinweis zur Behandlung der Acrylnitrilvergiftung Bei leichter inhalativer oder dermaler Vergiftung wird empfohlen, eine Antidottherapie entsprechend den oben angegebenen Dosierungsschema mit 150 mg / kgKG einzuleiten. Der Patient soll auch bei Wohlbefinden einige Stunden beobachtet werden und gegebenenfalls entsprechend dem Dosierungsschema weitere Infusionen erhalten. Bei schwerer inhalativer oder dermaler Vergiftung wird eine Antidottherapie entsprechend dem oben aufgeführten Dosierungsschema durchgeführt. Bei oraler Vergiftung wird empfohlen, zunächst eine Therapie mit 4-Dimethylaminophenol (DMAP) (3 - 4 mg / kg i.v.) und anschließend (nicht gleichzeitig !) Natriumthiosulfat (100 mg / kg langsam i.v.) durchzuführen. Erst danach sollte die Antidottherapie mit Fluimucil® Antidot erfolgen. Hinweis zur Behandlung der Methacrylnitrilvergiftung Bei Methacrylnitrilvergiftung soll zunächst eine Therapie mit 4-Dimethylaminophenol (DMAP) (3 - 4 mg / kg i.v.) und anschließend (nicht gleichzeitig !) Natriumthiosulfat (100 mg / kg langsam i.v.) erfolgen. Erst danach wird die Antidottherapie mit Fluimucil® Antidot durchgeführt. Art und Dauer der Anwendung: Die Dauer der Behandlung beträgt 20 Stunden 15 Minuten. Eine einmalige Behandlung ist ausreichend. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel: Nach sehr hohen Dosierungen (Behandlung der Paracetamolvergiftung) und Überdosierungen wurde vereinzelt von Überempfindlichkeitsreaktionen anaphylaktoider Art berichtet. Die Patienten müssen strengstens überwacht werden, und bei den ersten Anzeichen einer anaphylaktischen Reaktion sollte die Verabreichung von Azetylcystein abgebrochen werden. Falls erforderlich kann die Behandlung kurz darauf bei gleichzeitiger geeigneter Behandlung der anaphylaktischen Reaktion (z.B. intravenöser Injektion von löslichen Kortikosteroiden und i.m.- oder i.v.-Injektion von Antihistaminika) fortgesetzt werden. Pharmakologische Eigenschaften: Wirkung als Antidot zu Paracetamolvergiftung Bei der Metabolisierung des Paracetamols entsteht in geringem Maße (zu 4 %) ein hepatotoxischer Metabolit. Die schädigende Wirkung des Paracetamols nach Einnahme einer Überdosis (7 - 15 g) beruht auf der Überlastung körpereigener Entgiftungs- und Metabolisierungsmechanismen, insbesondere auf die Erschöpfung des Vorrates von Glutathion. Azetylcystein erwies sich als optimaler Ersatz für mangelndes Cystein zur Neusynthese von Glutathion. Azetylcystein wird von den Hepatozyten umgehend zur Glutathionsynthese genutzt. Damit kann der bei Paracetamol-Intoxikationen entstehende hepatotoxische Paracetamolmetabolit entgiftet werden, und ein Angriff auf das Leberparenchym durch diesen Metaboliten bleibt aus. Neben diesen Hauptmechanismus der Antidotwirkung von Fluimucil®-Antidot werden noch weitere Mechanismen für die Antidoteigenschaften verantwortlich gemacht. Hierzu zählt insbesondere die direkte Wirkung des Azetylcystein auf den reaktiven Paracetamolmetaboliten. Dieser wird durch Azetylcystein teils reduziert, teils gebunden und so entgiftet. Auf diese Weise kommt es zu einem "Spareffekt" gegenüber Glutathion. Zusätzlich erhöht Azetylcystein die Verfügbarkeit des aktiven Sulfats, das als limitierende Substanz für einen weiteren wichtigen Entgiftungsweg, die Sulfatkonjugation, angesehen wird. Darüber hinaus wirkt das deacetylierte Azetylcystein als Enzyminhibitor von Cytochrom p-450, einem Enzym, das zur Bildung des toxischen Metaboliten notwendig ist. Wirkung als Antidot zu Acrylnitrilvergiftung Acrylnitril bindet sich nach Inhalation an SH-Gruppen von Proteinen, speziell an die von Enzymen, und wirkt dadurch toxisch. Die Antidotwirkung von Fluimucil® Antidot beruht auf der Bindung des Acrylnitril an die SH-Gruppe des Azetylcystein. Wirkung als Antidot zu Methacrylnitrilvergiftung Aus Methacrylnitril wird nach Inhalation Blausäure (HCN) freigesetzt, wodurch es zu einer Blausäurevergiftung kommen kann. Azetylcystein bindet Methacrylnitril über seine SH-Gruppe und verhindert dadurch die Freisetzung von Blausäure. Wirkung als Antidot zu Methylbromidvergiftung Methylbromid überträgt nach Inhalation Methyl-(CH3-)Gruppen auf Proteine und Glutathion. Dadurch zerstört Methylbromid Proteinstrukturen. Aus dem methylierten Glutathion wird zusätzlich Methanthiol (CH3-SH) freigesetzt, das für die neurotoxischen Symptome mitverantwortlich gemacht wird. Azetylcystein fungiert als Akzeptor der Methylgruppe, indem es den Methylrest über seine SH-Gruppe bindet. Toxikologische Eigenschaften: Akute Toxizität Im Tierversuch mit Ratten und Mäusen wurden hohe Dosen von Azetylcystein vertragen. Die LD50-Werte bei oraler, intraperitonealer und intravenöser Gabe betragen 5000, 2674 und 2878 mg/kg jeweils bei der Ratte, und 8680, 5350 und 4620 mg / kg bei der Maus. Chronische Toxizität Die tägliche orale Gabe von 250 mg/kg Azetylcystein über 28 Wochen wurde von der Ratte gut vertragen. Beim Hund bewirkte die tägliche orale Verabreichung von 300 mg/kg über 52 Wochen keine toxischen Wirkungen. Teratogenitäts-Studien wurden bei trächtigen Kaninchen und Ratten mittels oraler Gabe von Azetylcystein während der Organogenese-Periode durchgeführt. Der Dosisspiegel der Substanz lag bei 250 - 500 und 750 mg / kg beim Kaninchen, und bei 500 - 1000 und 2000 mg / kg bei der Ratte. Bei keiner der beiden experimentellen Studien wurden missgebildete Foeten beobachtet. Fertilitäts-, peri- und postnatale Studien wurden mit oralen Azetylcystein bei der Ratte durchgeführt. Die Ergebnisse aus diesen Studien zeigen, dass Azetylcystein zu keiner Beeinträchtigung der Gonadenfunktion, der Fertilitätsrate, der Geburt, des Säugens oder der Entwicklung der neugeborenen Tiere führt. Mutagenitäts-Studien "In vitro" zeigte Azetylcystein keine mutagenen Wirkungen auf das Bakteriensystem, das aus 4 S. typhimurium-Stämmen bestand. Karzinogenitäts-Studien wurden mit Azetylcystein nicht ausgeführt, da das Molekül die Eigenschaft einer natürlichen Aminosäure aufweist. Pharmakokinetik: Pharmakokinetische Studien wurden mit C14- oder S35-markiertem Azetylcystein ausgeführt. Im Tierversuch: Nach oraler und intramuskulärer Verabreichung wurde Azetylcystein vollständig resorbiert; maximale Plasma-Konzentrationen wurden innerhalb von 2 - 3 Stunden erreicht. Die Radioaktivität drang auch in die roten Blutkörperchen eine, wo das Konzentrationsgleichgewicht ungefähr 50 % der des Gesamtblutes betrug. Nach Resorption verteilt sich Azetylcystein rasch in den Körperflüssigkeiten und erreicht die höchsten Konzentrationen in Leber, Nieren und Lunge. Die Halbwertzeit des intravenös verabreichten Azetylcystein liegt bei 30 - 40 Minuten. Im Körper liegt Azetylcystein in drei verschiedenen Formen vor: als freies Azetylcystein, als durch Disulfidbrücken labil an die Proteine gebundenes Azetylcystein und, nach Deacetylierung, als in die Peptidketten der Plasmaproteine eingebautes Cystein. Die Gesamtausscheidung der Radioaktivität nach oraler Gabe von 50 mg / kg betrug beim Hund rund 63 % der Dosis innerhalb von 5 Tagen, vorwiegend über den Harn als Stoffwechselprodukte. Beim Menschen: Nach oraler Gabe war die Plasma-Radioaktivität in der 2. oder 3. Stunde am höchsten und blieb 24 Stunden hoch. Wie beim Tier lag das resorbierte Azetylcystein im Plasma teilweise als an Plasmaproteine gebundenes, teilweise als freies Azetylcystein oder als Thiol-Protein Disulfid vor. Fünf Stunden nach Einnahme waren signifikante Konzentrationen von Radioaktivität in der Lunge nachweisbar. Azetylcystein zeigte nach intravenöser Gabe an freiwillige gesunde Probanden (600 mg innerhalb von 5 Minuten) folgende pharmakokinetische Daten:
Verträglichkeit Beim Menschen: Die intravenöse Verabreichung von Azetylcystein an 15 Patienten nach Paracetamol-Intoxikation mit einer Antidot-Dosierung von 300 mg/kg über 20 Stunden wurde gut vertragen. Die Nebenwirkungen beschränkten sich auf gelegentliche Fälle von Übelkeit, Erbrechen und Hautausschlag. Bioverfügbarkeit: Die absolute biologische Verfügbarkeit ist in vergleichenden Untersuchungen über Azetylcystein bei oraler und intravenöser Verabreichung untersucht worden. Die Ergebnisse zeigen nahezu deckungsgleiche Plasmaeliminationskurven und somit eine annähernd 100 %ige Resorbierbarkeit des oral eingenommen Azetylcystein. Maximale Plasmaspiegel werden beim Menschen nach 1 - 3 Stunden erreicht. Sonstige Hinweise: Ein bei Luftzutritt auftretender leichter Geruch nach Schwefelwasserstoff verflüchtet sich schnell und stellt keine Qualitätsminderung dar. Dauer der Haltbarkeit: Nach Anbruch des Behältnisses soll die Lösung schnellstmöglich aufgebraucht werden. Die gebrauchsfertige Infusionslösung ist bei Raumtemperatur 24 Stunden haltbar. | ||||||||||||||||||||||
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