Bestandteile:

Anwendungsgebiete:

Chemotherapie: ETHYOL ist zur Reduktion des auf Neutropenie beruhenden Infektionsrisikos (z. B. neutropenisches Fieber) angezeigt, sofern die Neutropenie durch eine Kombinationstherapie mit Cyclophosphamid und Cisplatin bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (Stadium III oder IV nach FIGO) verursacht wird. ETHYOL ist angezeigt zum Schutz von Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren (Keimzelltumoren ausgenommen) vor kumulativer Nierentoxizität bei Cisplatin-haltigen Therapieschemata mit Cisplatin-Dosen von 60 – 120 mg/m² Körperoberfläche (KO). Eine angemessene Hydratation ist dabei sicherzustellen.

Strahlentherapie: ETHYOL ist angezeigt bei kombinierter Anwendung mit einer fraktionierten Standard-Strahlentherapie bei Kopf-Hals-Tumoren zum Schutz vor akuter und chronischer Xerostomie.

Dosierung: Vor der intravenösen Anwendung wird dem ETHYOL-Pulver sterile 0,9%ige Natriumchloridlösung zugesetzt (dabei werden der Durchstechflasche mit 500 mg Amifostin 9,7 ml zugesetzt, der Durchstechflasche mit 375 mg werden 7, 3 ml zugesetzt). Die zubereitete Lösung (50 mg Amifostin pro 1 ml) kann 6 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) oder 24 Stunden im Kühlschrank (2 – 8 °C) aufbewahrt werden. ETHYOL sollte nur unter Aufsicht von Ärzten gegeben werden, die über Erfahrungen mit der Chemotherapie oder Strahlentherapie bei Krebserkrankungen verfügen.

Chemotherapie: Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, die eine Cisplatin / Cyclophosphamid-Kombinationstherapie erhalten, beträgt die empfohlene ETHYOL-Anfangsdosis 910 mg/m² . Diese wird einmal täglich als 15minütige i.v. Infusion innerhalb von 30 Minuten vor der Chemotherapie, in der die Arzneimittel als Kurzinfusion verabreicht werden, angewandt. Falls ETHYOL zur Reduktion der cisplatinassoziierten Nierentoxizität vorgesehen ist, sollte sich die Anfangsdosis von ETHYOL nach der Dosierung des Cisplatins richten. Bei Cisplatin-Dosen von 100 – 120 mg/m², ist die empfohlene ETHYOL-Anfangsdosis 910 mg/m² KO, die innerhalb von 30 Minuten vor Chemotherapiebeginn als 15minütige i.v. Infusion verabreicht wird. Bei einer Cisplatin-Dosis unter 100 mg/m² KO, aber höher oder gleich 60 mg/m² KO liegt die empfohlene ETHYOL-Anfangsdosis bei 740 mg/m² KO, die innerhalb von 30 Minuten vor Chemotherapiebeginn als 15minütige i.v. Infusion gegeben wird. Erwiesenermaßen ist eine 15minütige Infusion einer ETHYOL-Dosis von 740 – 910 mg/m² KO besser verträglich als eine längerdauernde Infusion. Systematische Untersuchungen von Infusionen kürzerer Dauer in Kombination mit Chemotherapie-Regimen liegen nicht vor. Während der Infusion von ETHYOL sollte der Blutdruck überwacht werden. Die Infusion von ETHYOL sollte unterbrochen werden, wenn der systolische Blutdruck signifikant von den Ausgangswerten, wie aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich, absinkt:

Falls der Blutdruck innerhalb von 5 Minuten wieder auf den Ausgangswert zurückgeht und der Patient keinerlei Symptome aufweist, kann die Infusion fortgesetzt werden, um somit die gesamte ETHYOL-Dosis zu verabreichen. Sofern die volle Dosis von ETHYOL nicht angewendet werden kann, sollte sie in nachfolgenden Chemotherapiezyklen um ca. 20 % reduziert werden. Zum Beispiel würde die Dosis von 910 mg Amifostin/m² auf 740 mg Amifostin/m² herabgesetzt werden.

Strahlentherapie: Bei der Anwendung von ETHYOL zum Schutz vor toxischen Schäden bei einer Strahlentherapie beträgt die empfohlene Dosis 200 mg/m² täglich, die als 3minütige i.v. Infusion 15 – 30 Minuten vor der fraktionierten Standard-Strahlentherapie verabreicht wird. Vor und während der Infusion sollte der Blutdruck gemessen werden.

Gegenanzeigen: Nachgewiesene Überempfindlichkeit gegenüber Aminothiolverbindungen. ETHYOL sollte nicht an hypotone oder dehydrierte Patienten verabreicht werden. Schwangerschaft und Stillzeit, da ETHYOL in Verbindung mit Arzneimitteln verabreicht wird, die bekanntlich teratogene und mutagene Eigenschaften besitzen. ETHYOL darf nicht angewendet werden bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz, Kindern oder älteren Patienten (über 70 Jahre), da nur begrenzte Erfahrungen bei diesen Patientengruppen vorliegen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung: Vor der ETHYOL-Infusion ist für eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu sorgen. Während der ETHYOL-Infusion sollte der Patient auf dem Rücken liegen. Im Falle eines Blutdruckabfalles sollte der Patient in die Trendelenburg-Lagerung gebracht und physiologische Kochsalzlösung infundiert werden. Der Blutdruckabfall kann während oder kurz nach der ETHYOL-Infusion auftreten trotz ausreichender Hydratation und korrekter Lage des Patienten. Vor der Chemotherapie ist darauf zu achten, dass die Infusion der empfohlenen ETHYOL-Dosis (740 – 910 mg Amifostin/m² KO) über einen Zeitraum von 15 Minuten gegeben wird. Die Verabreichung von ETHYOL in einer längerdauernden Infusion ist mit einer höheren Nebenwirkungsrate verbunden. Vor der Chemotherapie sollte eine antihypertensive Behandlung 24 Stunden vor der ETHYOL-Infusion unterbrochen werden. Die Patienten sind während der Behandlung sorgfältig zu überwachen. Patienten, die eine ETHYOL-Behandlung mit einer Strahlentherapie sowie begleitend eine antihypertensive Therapie erhalten, sollten sorgfältig während der Behandlung überwacht werden. Während der Anwendung von ETHYOL sollte besonders die Nierenfunktion von Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine Niereninsuffizienz überwacht werden. Hierzu gehören Erbrechen, Dehydratation, schwere Hypotonie, nephrotoxische Chemotherapie oder ein Alter über 60 Jahre. Obwohl nur in Einzelfällen eine klinisch relevante Hypocalcaemie auftritt, sollte bei Patienten mit einem Hypocalcaemie-Risiko (z. B. Nephrotisches Syndrom oder Patienten, die eine Mehrfachgabe von ETHYOL erhalten) der Calciumblutspiegel überwacht werden. Falls erforderlich, ist eine Calciumsubstitution angezeigt. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die Mittel einnehmen, die den Calciumgehalt des Blutes verringern. Bei der Anwendung von ETHYOL wurde in Einzelfällen auch über Krampfanfälle berichtet. Vorsicht ist geboten während der Behandlung von Patienten, die andere Arzneimittel mit einem krampfauslösenden Potential einnehmen. Über den Gebrauch von ETHYOL bei Kindern und älteren Patienten (über 70 Jahre) liegen keine Erfahrungen vor. Die Anwendung von ETHYOL bei Patienten mit schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz ist nicht dokumentiert. Daher sollte ETHYOL bei Kindern und älteren Patienten (über 70 Jahre) oder Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz nicht angewendet werden. Es wird empfohlen, die für eine Chemotherapie notwendige ETHYOL-Dosis (740 – 910 mg/m² KO) mit einer antiemetischen Medikation zu verbinden. Diese sollte 20 mg Dexamethason intravenös und einen 5-HT3-Rezeptorantagonisten umfassen und vor der ETHYOL-Infusion verabreicht werden. Dies gilt insbesondere dann, wenn es mit einer stark emetogenen Chemotherapie, wie Cisplatin, angewendet wird. Wenn ETHYOL mit einer Chemotherapie verabreicht wird, die einen starken Brechreiz auslöst, sollte das Flüssigkeitsgleichgewicht des Patienten sorgfältig überwacht werden. Bei den für eine Strahlentherapie notwendigen Dosen (200 mg/m² KO pro Fraktion von 2 Gy) wird eine prophylaktische Gabe von Antiemetika empfohlen. Vor der Strahlentherapie sollte die empfohlene ETHYOL-Dosis (200 mg/m² KO pro Fraktion von 2 Gy) über eine Dauer von 3 Minuten verabreicht werden. Befinden sich die Speicheldrüsen nicht im zu bestrahlenden Bereich, so ist ETHYOL nicht indiziert.

Daten zur konsekutiven Anwendung von ETHYOL in Regimen mit einer Chemotherapie wie Cisplatin oder Alkylanzien (ETHYOL-Dosis: 910 mg/m² KO) und einer Strahlentherapie (ETHYOL-Dosis: 200 mg/m² KO) liegen nur begrenzt vor.

Es sind keine Daten verfügbar, die eine langfristige vorteilhafte Wirkung von Amifostin unterstützen im Bezug auf Sekundärkarzinome, späte Fibrose oder späte Hautschäden.

Vorsichtshinweis: Vor der Anwendung sollten parenteral zu verabreichende Arzneimittel visuell auf nicht gelöste Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn dies die Lösung und das Behältnis erlauben. Das Arzneimittel ist nicht anzuwenden, wenn es trüb erscheint oder sich ein Niederschlag gebildet hat.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen: Erfahrungen aus Wechselwirkungs-Studien liegen nur begrenzt vor. Aufgrund der schnellen Plasmaclearance von Amifostin ist ein Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Mitteln sehr gering. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von ETHYOL und Antihypertonika oder anderen Arzneimitteln, die eine Hypotonie verstärken könnten, ist besondere Vorsicht geboten. Es wurden keine spezifischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt bei Patienten, die ETHYOL zusammen mit einer Strahlentherapie erhielten.

Schwangerschaft und Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Amifostin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Daher ist vor Beginn einer ETHYOL-Therapie abzustillen. Obwohl ETHYOL bei Ratten ab der Dosis von 200 mg Amifostin/kg eine dosisabhängige Embryotoxizität aufweist, ist es nicht teratogen. Studien an schwangeren Frauen liegen nicht vor. Da ETHYOL in Kombination mit bekannten teratogenen Behandlungsmethoden gegeben wird, sollte diese Therapie schwangeren Frauen nicht verabreicht werden. Sollte eine Patientin während der Behandlung schwanger werden, ist sie über die potentielle Schädigung der Frucht zu unterrichten.

Nebenwirkungen: Über niedrigen Blutdruck, der sich meist in einem vorübergehenden Abfall des systolischen Blutdruckes äußert und weniger häufig in einem Abfall des diastolischen Blutdruckes, wurde berichtet. Klinische Symptome des niedrigen Blutdruckes lassen sich durch Flüssigkeitsinfusion und entsprechende Lagerung des Patienten rasch beheben. In seltenen Fällen wurde über Hypotonie berichtet, die mit Atemnot, Atemlähmung, Hypoxie, Krampfanfällen, Bewusstlosigkeit und Atemstillstand verbunden war. Klinisch signifikante Hypotonie kann mit Nierenversagen einhergehen. Kurze und schnell reversible Bewusstseinsverluste traten sehr selten auf.

Chemotherapie: In einer randomisierten Studie mit Patientinnen mit Ovarialkarzinom, die ETHYOL vor der Chemotherapie in einer Dosis von 910 mg/m² KO erhielten, trat der Blutdruckabfall während der 15minütigen ETHYOL-Infusion im Median nach 13 Minuten auf und dauerte etwa 5 Minuten. In einigen Fällen musste die Infusion aufgrund eines ausgeprägten Abfalls des systolischen Blutdruckes vorzeitig abgebrochen werden. In den meisten Fällen normalisierte sich der Blutdruck innerhalb von 5 – 15 Minuten. Wenn der Blutdruck sich innerhalb von 5 Minuten normalisiert und der Patient beschwerdefrei ist, kann die Infusion fortgeführt werden, so dass die komplette Dosis verabreicht werden kann.

Strahlentherapie: In der randomisierten Studie, in der Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren nach Hydratation 200 mg/m² ETHYOL vor der Strahlentherapie erhielten, wurde bei 15 % der Patienten über Hypotonie (alle Grade) berichtet. Bei 3 % der Patienten wurde ein Blutdruckabfall vom Grad 3 beobachtet. Bei Verabreichung der ETHYOL-Dosis vor einer Strahlentherapie, sollte der Blutdruck vor und während der ETHYOL-Infusion gemessen werden.

Chemotherapie / Strahlentherapie: Übelkeit und / oder Erbrechen treten häufig auf. Die Häufigkeit des Auftretens von Übelkeit / Erbrechen milder bis mäßiger Ausprägung wird durch ETHYOL am 1. Tag der Chemotherapie erhöht. ETHYOL erhöht jedoch nicht die Häufigkeit von später auftretender Übelkeit bzw. Erbrechen nach Cisplatin-haltiger Chemotherapie. Über allergische Reaktionen wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von ETHYOL berichtet. Bei den meisten Fällen waren dies nicht-spezifische Symptome wie Kältegefühl, Schüttelfrost und Hautausschläge. Andere Hautreaktionen einschließlich Erythema multiforme, in seltenen Fällen Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse wurden berichtet. In Einzelfällen wurde über anaphylaktoide Reaktionen einschließlich Atemnot, Hypotonie und Urtikaria berichtet. Über seltene Fälle von Fieber wurde während der ETHYOL-Infusion oder innerhalb weniger Stunden berichtet. Andere Nebenwirkungen, die während oder nach ETHYOL-Infusionen beobachtet wurden, sind: Wärme- / Hitzegefühl, Schüttelfrost / Kältegefühl, Schwindel, Müdigkeit, Schluckauf und Niesen. In Einzelfällen wurde auch über Krampfanfälle berichtet.

Der Abfall der Calciumkonzentration im Serum ist eine bekannte pharmakologische Begleiterscheinung von ETHYOL. Der Abfall der Calciumkonzentration im Blut kann möglicherweise durch das Auslösen eines Hypoparathyreoidismus hervorgerufen werden. Bei der empfohlenen Dosierung kommt es in der Regel selten zu dem klinischen Bild einer Hypocalcaemie.

Überdosierung: In Phase I-Studien war die höchste verabreichte ETHYOL-Einzeldosis 1300 mg/m² KO. Über höhere Einzeldosen bei Erwachsenen liegen keine Erfahrungen vor. Im Rahmen einer klinischen Studie erhielten Kinder ETHYOL-Einzeldosen bis zu 2,7 g/m² KO, wobei sich keine unerwünschten Wirkungen zeigten. Mehrmalige Gaben (bis zu 3malige Verabreichung der empfohlenen Einzeldosis von 740 – 910 mg/m 2 ) innerhalb von 24 Stunden wurden unter Studienbedingungen komplikationslos verabreicht. Nach wiederholter Infusion, 2 und 4 Stunden nach Erstinfusion, wurden keine verstärkten bzw. kumulativen Nebenwirkungen beobachtet. Dies betrifft insbesondere Übelkeit und Erbrechen sowie Blutdruckabfall. Am wahrscheinlichsten äußert sich eine Überdosierung durch einen Blutdruckabfall. Dieser kann durch Gabe einer physiologischen Kochsalzlösung oder mit anderen symptomatischen Maßnahmen behoben werden. Die LD₅₀ variiert bei Mäusen von 554 mg/kg bis 1140 mg/kg.

Pharmakokinetische Eigenschaften: Klinische Studien zur Pharmakokinetik zeigen, dass Amifostin schnell aus dem Plasma ausgeschieden wird, wobei 6 Minuten nach Verabreichung des Pharmakons nur noch weniger als 10 % des Wirkstoffs im Plasma vorliegen. Amifostin wird rasch in den aktiven Metaboliten WR-1065 (freies Thiol) metabolisiert. Aus diesem entsteht der inaktive Metabolit WR-33 278 (Disulfid). Es ist nicht bekannt, ob Amifostin die Plazentaschranke passiert. Nach einer 15minütigen Infusion einer Dosis von 910 mg/m² KO ist t_1/2 (ß) < 1 Min., die Eliminationshalbwertszeit von Amifostin t_1/2 (ß) < 10 Min. Bei einer 15minütigen Infusion von 910 mg/m² KO beträgt die Spitzenkonzentration von Amifostin im Plasma ca. 200 µmol/l, das Verteilungsvolumen Vd_ss = 7 l und die Clearance 2 l/Min. Für den aktiven Metaboliten WR-1065 ergeben sich während einer 15minütigen Infusion Plasmaspitzenkonzentrationen von ca. 35 µmol/l. 5 – 8 Minuten nach der Infusion wurden für WR-1065 bei 3 Patienten im Knochenmark Konzentrationen von 82, 121 und 227 µmol/kg gemessen. Weniger als 4 % des Amifostins und seiner Metaboliten werden mit dem Urin ausgeschieden.

Präklinische Daten zur Sicherheit (mutagenes und karzinogenes Potential): Im Hinblick auf die Kombination von Amifostin mit Substanzen, die selbst ein kanzerogenes Potential besitzen, wurden keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt. Im Ames salmonella typhimurium-Test wurde eine mutagene Aktivität von ETHYOL nicht nachgewiesen.

Inkompatibilitäten: Es wird empfohlen, kein weiteres Arzneimittel der ETHYOL-Infusionslösung zuzumischen bzw. mit dieser zu verabreichen. Der Infusionsschlauch sollte vorab mit physiologischer Kochsalzlösung ausgespült werden, bevor andere Arzneimittel verabreicht werden.

Dauer der Haltbarkeit: 24 Monate. Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung wurde für einen Zeitraum von 24 Stunden bei 2°C – 8°C und für 6 Stunden bei 25°C nachgewiesen. Aus mikrobiologischen Gründen sollte das Arzneimittel sofort angewendet werden.

Besondere Lagerungshinweise: Nicht über 25°C lagern.