Trolovol^®

Wirkstoff: Penicillamin

Stoff- oder Indikationsgruppe: Antirheumatikum/Antidot

Bestandteile: 1 Filmtablette enthält: Penicillamin 300 mg; mikrokristalline Cellulose, Mannitol, Crospovidon, Maisstärke, Gelatine, Talkum, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid, Natriumedetat, Titandioxid, Polyethylenglykol, Copolymerisat aus Ethacrylat-Methylacrylat, Polysorbat 80, Carboxymethylcellulose-Natrium, Dimethicon 1000-Siliciumdioxid.

Anwendungsgebiete: Chronische Polyarthritis rheumatica einschließlich juveniler chronischer Polyarthritis Schwermetallvergiftung (Blei, Quecksilber, Arsen, Kupfer, Zink) Morbus Wilson. Cystinurie mit nachgewiesener Cystinsteinbildung, soweit durch andere Maßnahmen (Methionin-freie Diät, Hyperhydratation, Alkalisierung des Urins) eine Rezidivsteinbildung nicht verhindert werden kann, sowie bei fortgeschrittenem Cystinsteinleiden und dadurch bedingten besonderen Risiken (z. B. Zustand nach Nephrektomie). Es gibt begründete Hinweise dafür, dass auch die Psoriasis-Arthritis und die Sklerodermie auf die Penicillamin-Therapie ansprechen.

Gegenanzeigen: Bei bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff sowie bei Störungen im blutbildenden System, bei Nierenfunktionsstörungen, Penicillin-Allergie, systemischem Lupus erythematodes (SLE) bzw. Nachweis von Zellkern-Antikörpern in höheren Titerstufen und Leberparenchymschäden darf Penicillamin nicht eingenommen werden. Von einer gleichzeitigen Gold- oder Chloroquin-Therapie ist abzusehen.

Bei Schwangeren und Frauen, bei denen der Eintritt einer Schwangerschaft nicht ausgeschlossen werden kann, sowie während der Stillperiode ist Penicillamin nicht anzuwenden.

Trolovol ist drei Tage vor einem operativen Eingriff und danach bis zum Abschluss der Wundheilung abzusetzen (mögliche Beeinflussung der Narbenbildung). Bei schwerwiegenden Infektionen sollte Trolovol nicht angewendet werden.

Penicillamin darf nicht angewendet werden oder muss abgesetzt werden bei:

Hinweis: Patienten mit einer bekannten Bereitschaft zu allergischen Reaktionen (Heuschnupfen, Ekzeme, Nesselfieber, Asthmaanfälle in der Vorgeschichte) bedürfen der besonders intensiven Überwachung.

Nebenwirkungen: Die Therapie mit Penicillamin ist mit zahlreichen z. T. schwerwiegenden Nebenwirkungen belastet. Die Nichtbeachtung unerwünschter Wirkungen bei Schädigung der Nieren, der Haut oder des Knochenmarks kann vereinzelt zu einem fatalen Verlauf führen, wohingegen bei früher Erkennung der Nebenwirkung und sofortigem Absetzen meist mit einem gutartigen Verlauf gerechnet werden kann.

Häufig: Meist harmlose und nach Reduktion der Dosis oder Absetzen des Medikamentes voll rückbildungsfähige Geschmacksstörungen (Hypogeusie bzw. Ageusie) sowie gastrointestinale Beschwerden (Magenunverträglichkeiten, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Brechreiz, seltener Durchfälle). Außerdem kann es zu Hauterscheinungen, überwiegend allergischer Natur, selten verbunden mit Fieber, kommen. Eine Proteinurie, manchmal begleitet von einer Hämaturie, kann Ausdruck einer beginnenden Nierenschädigung bis hin zu einem nephrotischen Syndrom oder einer Glomerulonephritis sein.

Gelegentlich: Knochenmarkschädigungen (Leukopenien, Thrombozytopenien) mit der Gefahr einer aplastischen oder hämolytischen Anämie sowie einer Agranulozytose, u. U. bis zur Panmyelopathie; auch Schleimhautentzündungen im Mundbereich.

Selten: Myasthenisches Syndrom (überwiegend okuläre Myasthenien) und klinisch latentes humorales antinukleares Antikörpersyndrom als Hinweis auf das Risiko der Induktion von Autoimmunschäden.

Vereinzelt: Neuritis N. optici, rückbildungsfähige Lungeninfiltrate, obliterative Bronchiolitis, Goodpasture-Syndrom, Polymyositis (Muskelschwäche und Muskelschwund), Dermatomyositis, Verschlimmerung einer bestehenden Dickdarmentzündung bzw. eines systemischen Lupus erythematodes, Pemphigus, Lyell Syndrom, Elastosis perforans serpiginosa, intrahepatische Cholestase, Gynäkomastie nach längerer Anwendung von Penicillamin.

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln: Die Kombination mit Azathioprin sowie die gleichzeitige Gabe von Pyritinol verschlechtert die Verträglichkeit von Penicillamin. Nach länger dauernder Penicillamin-Therapie können Vitamin-B 6-Mangelzustände die Zugabe von Vitamin B 6 (80 – 160 mg täglich) erforderlich machen.

Dosierung: Soweit nicht anders verordnet, werden je nach Anwendungsgebiet folgende Dosierungen empfohlen:

a) bei Erwachsenen

Chronische Polyarthritis rheumatica. Zu Behandlungsbeginn und bei jeder Wiederaufnahme der Behandlung mit Trolovol ist das langsame Steigern der Dosis zu beachten.

Bei nicht ausreichender Wirkung dieser Tagesdosis wird nach der 16. Woche die Dosis nach dem gleichen Schema schrittweise um 150 mg (1/2 Filmtablette)/Tag bis zu einer

Höchstdosis von 900 mg (3 Filmtabletten)/Tag, evtl. vorübergehend von 1200 mg (4 Filmtabletten.)/Tag erhöht.

Nach Wirkungseintritt wird die Dosis schrittweise auf die individuelle Erhaltungsdosis von 300 – 600 mg (á 1 - 2 Filmtabletten)/Tag reduziert. Bei lange anhaltenden Remissionen kann die Therapie mit Penicillamin ganz abgesetzt werden. Die Einnahme sollte nüchtern bzw. 1 h vor der Nahrungsaufnahme erfolgen. Die hohen Tagesdosen sollten über den Tag verteilt werden.

Schwermetallvergiftungen: Anfangsdosis von 3mal täglich 1 Filmtablette, bei längerer Anwendung sollte die Dosis 40 mg/kg Körpergewicht und Tag nicht übersteigen.

Morbus Wilson: 3 - 4mal täglich 1 Filmtablette. Die Dosierung richtet sich nach der täglichen Kupferausscheidung. Während der Dauerbehandlung ist eine kupferarme Diät einzuhalten.

Cystinurie, Cystinsteine: Die Anfangsdosis beträgt 3mal täglich 1 Filmtablette, die Maximaldosis 3mal täglich 2 Filmtabletten. Die Dosierung richtet sich nach der Cystinausscheidung im Urin, die 150 mg pro Liter im 24-Stunden-Urin nicht übersteigen soll. Reichliche Flüssigkeitsaufnahme ist notwendig.

b) bei Kindern

Chronische Polyarthritis rheumatica

Initialdosis: 5 mg/kg Körpergewicht und Tag. Steigerung alle 2 – 4 Wochen um 5 mg/kg bis auf 15 – 20, max. 30 mg/kg KG/Tag.

Erhaltungsdosis: 5 – 10 mg/kg KG/Tag.

Schwermetallvergiftungen: Es wird eine Dosierung bis zu 100 mg/kg KG/Tag empfohlen. Die Maximaldosis beträgt 1000 mg/Tag.

Morbus Wilson: Die Dosierung richtet sich nach dem Körpergewicht, sie beträgt 10 - 20 mg/kg KG Penicillamin pro Tag. Zum Beispiel erhält ein Kind mit einem Körpergewicht von 30 kg 1 - 2 Tabletten Trolovol.

Bei allen anderen Indikationen gilt auch für Kinder die Dosierungsanleitung für Erwachsene.

Art der Anwendung: Die Filmtabletten sollen unzerkaut mit Flüssigkeit eingenommen werden.

Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel:

a) Symptome der Intoxikation: Angaben über akute Vergiftungserscheinungen aufgrund einer Überdosierung liegen nicht vor. Das Auftreten von Nebenwirkungen bei (längerdauernder) Behandlung mit Penicillamin kann nicht als Folge einer Überdosierung im eigentlichen Sinne gewertet werden.

b) Therapie von Intoxikationen: Für die akute einmalige zufällige oder gewollte Überdosierung sind außer einer Magenspülung keine besonderen Maßnahmen erforderlich. Die Ausscheidung von Penicillamin kann durch forcierte Diurese oder Dialyse beschleunigt werden.

Pharmakologische Eigenschaften:

Chronische Polyarthritis rheumatica: Penicillamin ist ein Medikament, das bei der Langzeitbehandlung der rheumatischen Arthritis den Krankheitsverlauf bis zu einer Remission modifizieren kann. Die chronische Polyarthritis (rheumatoide Arthritis) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung des Bindegewebes. Hierbei sind einzelne Schritte der Pathogenese noch ungeklärt; als gesichert gilt, dass es sich um eine Autoimmunkrankheit handelt, in deren Verlauf es zur Freisetzung humoraler Antikörper kommt. Hierbei spielen besonders die Rheumafaktoren, gegen Immunoglobuline G gerichtete Anti-Antikörper, eine Rolle. Nach der Phagozytose des gebildeten Immunkomplexes (durch Granulozyten und bestimmte Zellen der Synovia) werden lysosomale Enzyme freigesetzt und das pathologische Geschehen kommt erneut in Gang. Hier soll Penicillamin eine immunsuppressive Wirkung entfalten, indem es (aufgrund seiner SH-Reaktionsfähigkeit wahrscheinlich durch Angriff an Disulfidbrücken der Makromoleküle?) eine Spaltung bzw. einen Abbau der pathologischen Immunglobuline bewirkt. Nach derzeitigem Kenntnisstand sollen die dissoziierenden Wirkungen des Penicillamins auf Makromoleküle nicht zur Wirkung bei chronischen Arthritiden beitragen. Eine selektive Hemmung der T-Lymphozytenfunktion durch Penicillamin ist wahrscheinlich. Umstritten ist die Hemmung des Hyaluronsäure-Abbaus durch Penicillamin, indem freiwerdende Radikale abgefangen werden sollen. Außerdem wird dem Penicillamin im Zusammenhang mit der chronischen Polyarthritis noch eine weitere Wirkung auf den Kollagenstoffwechsel zugeschrieben. Als Molekül mit zwei nucleophilen Zentren (NH 2 - und SH-Gruppe) reagiert es mit Aldehyden in einer cyclisierenden Kondensationsreaktion zu Thiazolidinen. Diese Reaktion mit Pyridoxalphosphat ist die Ursache für das Entstehen von Vitamin B 6 -Mangelzuständen bei länger dauernder Einnahme von Penicillamin. Auf der gleichen Reaktivität des Penicillamins beruht möglicherweise der Eingriff in den Kollagenstoffwechsel. Eine Aldolkondensation ist nämlich die biochemische Grundreaktion für die Entstehung von größeren Kollagenfasern aus Tropokollageneinheiten und somit der krankheitsbestimmenden Bindegewebsproliferation. Indem Penicillamin mit den Aldehydgruppen reagiert und sie der Aldolkondensation entzieht, wird die Faserbildung unterbunden.

Schwermetallvergiftung: Die Entgiftung von Schwermetallen (Pb, Hg, As, Cu, Zn) erfolgt über eine Chelatbindung, wobei freie Elektronenpaare von Schwefel und Stickstoff beteiligt sind. Auch bei Morbus Wilson, einer chronischen Kupferspeicherkrankheit, bewirkt Penicillamin eine rasche renale Ausscheidung des Kupfers in gut wasserlöslicher chelatgebundener Form.

Cystinurie: Penicillamin vermag in Disulfiden wie Cystin eine Cystein-Komponente zu ersetzen unter Bildung eines gemischten Cystein-Penicillamin-Disulfids, das im Gegensatz zum Cystin gut wasserlöslich ist und renal eliminiert wird. Hierdurch wird eine Senkung des pathologisch erhöhten Cystin-Blutspiegels wie auch eine Auflösung vorhandener Cystinsteine erreicht.

Sklerodermie: Der Sklerodermie liegt eine starke Vermehrung der kollagenen Fasern aus ungeklärter Ursache zugrunde. Der Wirkungsmechanismus von Penicillamin entspricht der unter ,,Chronische Polyarthritis‘‘ beschriebenen Interferenz im Kollagenstoffwechsel.

Toxikologische Eigenschaften: Bei der Maus wurde die LD₅₀ bei oraler Aufnahme mit 8500 mg/kg bestimmt. In Bezug auf die subchronische/chronische Toxizität bei Ratten fand man mit zunehmender Dosis vermehrt Hämorrhagien, Gewichtsabnahme, Verminderung des Gesamtproteins und der Erythrozytenzahl sowie Proteinurie. Nach Gabe von weit über den therapeutischen Dosen liegenden Mengen traten teratogene Wirkungen auf, deren Entstehen mit dem Wirkmechanismus erklärt werden kann. Auch bei der Anwendung am Menschen sollen z. T. teratogene Wirkungen beobachtet worden sein. Wie sich gezeigt hat, übt Penicillamin einen Einfluss auf die DNA-Replikation aus; hieraus kann aber allgemein keine mutagene oder kanzerogene Wirkung (Kanzerogenitätssstudien mit negativem Ergebnis) abgeleitet werden, denn in humantherapeutischen Dosen sind diese Wirkungen nicht zu beobachten.

Pharmakokinetik: Nach oraler Gabe beträgt die absolute Bioverfügbarkeit des Penicillamins 50 – 70 %. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme erniedrigt diesen Wert. Im Plasma liegen nur etwa 6 % des Gesamtspiegels als Penicillamin vor, 80 % sind disulfidisch an Protein gebunden; der Rest ist größtenteils Penicillamin-disulfid und Penicillamin-cystein-disulfid. 1 bis 3 h nach der oralen Gabe einer 250 mg-Dosis wird ein maximaler Plasmaspiegel des Gesamtpenicillamins von 2 - 4µg/ml gemessen. Die Konzentrationen fallen biexponentiell mit Halbwertszeiten von 1 - 3 h und 4 - 6 Tagen. Die therapeutischen Spiegel wurden bei Patienten mit rheumatoider Arthritis zwischen 5 und 15 µg/ml gemessen; die Tagesdosen lagen zwischen 125 und 500 mg. Responder, Non-Responder und Patienten mit unerwünschten Nebenwirkungen wiesen vergleichbare Plasmaspiegel auf. Nach oraler Gabe von S-35-Penicillamin wurden innerhalb von 96 h 82 % der Radioaktivitätsdosis im Urin und 13 % im Kot wiedergefunden. Der Hauptmetabolit ist anorganisches Sulfat (60 % der Dosis). Der Rest setzt sich zu etwa gleichen Teilen zusammen aus Penicillamin, Penicillamin-disulfid, N-Acetyl-penicillamin und S-Methyl-penicillamin. Die Faeces-Radioaktivität besteht im wesentlichen aus Penicillamin-disulfid.

Sonstige Hinweise: Zur Erkennung besonderer Risiken muss vor Beginn der Behandlung mit Penicillamin eine Kontrolle des Blutbildes, des Urins, des Kreatinins, der Serumtransaminasen, der Cholestaseparameter und des neurologischen Status erfolgen. Während der Behandlung sind in regelmäßigen Abständen von anfänglich 1 – 2 Wochen, vom 3. Monat ab in Abständen von max. 4 Wochen Kontrollen des Blutbildes (Thrombozytenzahl, Leukozytenzahl) und des Harnes (Eiweißausscheidung, Erythrozyten im Sediment) durchzuführen. Muss die Behandlung aufgrund von Blutbildveränderungen oder wegen eines Harnbefundes abgebrochen werden, so müssen die Patienten auch weiterhin bis zur Normalisierung des Befundes konsequent überwacht werden. Die Serumtransaminasen und die GGT sollten in Abständen von 4 Wochen kontrolliert werden. Zur Früherkennung neurologischer Komplikationen muss in Abständen von 4 Wochen eine entsprechende Untersuchung bzw. Befragung erfolgen. Unter hohen Penicillamindosen können nach stumpfen Hautverletzungen am Orte der Druck- und Quetschwirkung blutige Blasen auftreten, die später Papeln oder Plaques bilden.

Verwendung in Schwangerschaft und Stillzeit: Penicillamin ist in hoher Dosis teratogen. Für die Dauer der Penicillamin-Therapie ist ein wirksamer Konzeptionsschutz zu betreiben.

Dauer der Haltbarkeit: Trolovol Filmtabletten sind 5 Jahre haltbar.