VISTIDE

Zusammensetzung: Jedes Durchstechfläschchen enthält Cidofovir, entsprechend 375 mg/5 ml (75 mg/ml) wasserfreiem Cidofovir. Die Lösung ist auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt; Natriumhydroxid, Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform: Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Anwendungsgebiete: Cidofovir wird zur Behandlung der Cytomegalie-Retinitis (CMV-Retinitis) bei Patienten mit erworbenem Immundefekt-Syndrom (AIDS) und ohne renale Dysfunktion angewendet. Bis weitere Erfahrungen vorliegen, sollte Cidofovir nur angewendet werden, wenn andere Substanzen als ungeeignet erscheinen.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung: Vor jeder Verabreichung von Cidofovir sollten Serumkreatininspiegel und die Proteinkonzentration im Urin bestimmt werden. Die empfohlene Dosierung, Häufigkeit oder Infusionsgeschwindigkeit dürfen nicht überschritten werden. Cidofovir muss vor der Verabreichung mit 100 Millilitern einer 0,9%igen physiologischen Kochsalzlösung verdünnt werden. Um das Risiko einer potentiellen Nephrotoxizität zu minimieren, muss mit jeder Cidofovir-Infusion Probenecid oral verabreicht und intravenös eine Vorhydratisierung mit Kochsalzlösung vorgenommen werden.

Dosierung bei Erwachsenen:

Initialbehandlung: Die empfohlene Cidofovir-Dosis beträgt 5 mg/kg Körpergewicht (als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von einer Stunde bei konstanter Infusionsgeschwindigkeit) und wird zwei Wochen hintereinander jeweils einmal pro Woche verabreicht.

Erhaltungsdosis: Zwei Wochen nach beendeter Initialbehandlung beginnend beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Cidofovir 5 mg/kg Körpergewicht (als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von einer Stunde bei konstanter Infusionsgeschwindigkeit) und wird einmal alle zwei Wochen verabreicht.

Dosierung bei älteren Patienten: Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Cidofovir bei der Behandlung der CMV-Erkrankung bei Patienten über 60 Jahren sind nicht ausreichend untersucht. Da ältere Patienten häufig eine verringerte Glomerulumfunktion aufweisen, sollte vor und während der Behandlung mit Cidofovir der Kontrolle der Nierenfunktion besondere Aufmerksamkeit geschenkt werden.

Dosierung bei Kindern und Neugeborenen: Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Cidofovir zur Behandlung der CMV-Erkrankung bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht ausreichend untersucht. Daher wird die Verabreichung von Cidofovir an Kinder und Neugeborene nicht empfohlen.

Dosierung bei Niereninsuffizienz: Niereninsuffizienz gilt als Kontraindikation für die Anwendung von Cidofovir.

Dosierung bei Leberinsuffizienz: Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Cidofovir bei Patienten mit Lebererkrankungen ist nicht ausreichend untersucht.

Gegenanzeigen: Cidofovir ist bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion [Serumkreatinin > 133 mmol/l (> 1,5 mg/dl) oder Kreatinin-Clearance ≤ 0,92 ml/s (≤ 55 ml/min) oder Proteinurie ≥ 100 mg/dl ( ≥ 2+ Proteinurie)] kontraindiziert. Die gleichzeitige Verabreichung von Cidofovir und anderen, potentiell nephrotoxischen Mitteln ist kontraindiziert.

Cidofovir darf ebenfalls nicht angewendet werden bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber dem Arzneistoff.

Eine direkte intraokulare Injektion von Cidofovir ist kontraindiziert; eine direkte Injektion kann mit einem signifikanten Absinken des intraokularen Drucks und mit Sehbeeinträchtigungen verbunden sein.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung: Cidofovir ist nur zur intravenösen Infusion bestimmt und darf nicht intraokular injiziert werden. Cidofovir sollte nur in Venen mit entsprechendem Blutfluss infundiert werden, um eine rasche Verdünnung und Verteilung zu ermöglichen. Die Therapie sollte von der oralen Verabreichung von Probenecid und einer adäquaten intravenösen Vorhydratisierung mit physiologischer Kochsalzlösung begleitet sein.

Prävention/Reduktion der Nephrotoxizität: Eine Cidofovir-Therapie sollte bei Patienten mit Serumkreatinin > 133 mmol/l (> 1,5 mg/dl), einer Kreatinin-Clearance von ≤ 0,92 ml/s (≤ 55 ml/min) oder ≥ 2+ Proteinurie (≥ 100 mg/dl) nicht durchgeführt werden, da die optimalen Anfangs- und Erhaltungsdosen für Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz nicht bekannt sind.

Um das Risiko einer möglichen Nephrotoxizität zu minimieren, sollten Patienten ein Behandlungsregime mit oral verabreichtem Probenecid mit jeder Cidofovir-Dosis erhalten. Alle klinischen Studien zum Wirksamkeitsnachweis wurden unter gleichzeitiger Gabe von Probenecid und Cidofovir durchgeführt. Zwei Gramm Probenecid sollten 3 Stunden vor der Cidofovir-Dosis, ein Gramm 2 Stunden und ein weiteres Gramm 8 Stunden nach Beendigung der einstündigen Cidofovir-Infusion verabreicht werden (insgesamt 4 Gramm Probenecid). Um das potentielle Auftreten von Übelkeit und / oder Erbrechen in Verbindung mit der Verabreichung von Probenecid zu verringern, sollten Patienten dazu angehalten werden, vor jeder Dosis Probenecid etwas zu essen. Die Verabreichung eines Antiemetikums kann erforderlich sein.

Bei Patienten, die Symptome einer Allergie oder Überempfindlichkeit auf Probenecid zeigen (z. B. Hautausschlag, Fieber, Schüttelfrost und Anaphylaxie), sollte die prophylaktische oder therapeutische Gabe eines geeigneten Antihistaminikums und / oder von Paracetamol in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten, die aufgrund einer klinisch bedeutsamen Überempfindlichkeit gegenüber Probenecid oder gegenüber anderen Medikamenten auf Sulfonamidbasis kein Probenecid einnehmen können, sollte die Anwendung von Cidofovir nur erwogen werden, wenn der potentielle Nutzen einer Therapie die möglichen Risiken rechtfertigt. Eine derartige Anwendung von Cidofovir ohne gleichzeitige Gabe von Probenecid wurde klinisch nicht untersucht. Eine Desensibilisierung gegen Probenecid wird nicht empfohlen.

Zusätzlich zu Probenecid müssen Patienten unmittelbar vor jeder Cidofovir-Infusion insgesamt einen Liter einer 0,9%igen physiologischen Kochsalzlösung intravenös erhalten. Patienten, die eine zusätzliche Flüssigkeitsbelastung tolerieren, können mit jeder Cidofovir-Dosis insgesamt bis zu zwei Liter einer 0,9%igen physiologischen Kochsalzlösung erhalten. Der erste Liter Kochsalzlösung sollte über einen Zeitraum von 1 Stunde unmittelbar vor der Cidofovir-Infusion und der zweite Liter, falls er verabreicht wird, gleichzeitig, beginnend mit der Cidofovir-Infusion, über einen Zeitraum von 1 bis 3 Stunden oder unmittelbar im Anschluss daran verabreicht werden.

Die Nierenfunktion muss vor jeder Cidofovir-Dosis überprüft werden (Serumkreatinin und Protein im Urin). Bei Änderungen der Nierenfunktion ist eine Unterbrechung und möglicherweise ein Abbruch nötig.

Die Verträglichkeit von Cidofovir ist bei Patienten, die andere potentiell nephrotoxische Mittel erhalten, nicht untersucht worden. Es wird empfohlen, nephrotoxische Mittel mindestens 7 Tage vor der Verabreichung von Cidofovir abzusetzen.

Wenn das Serumkreatinin um ≥ 44 mmol/l (≥ 0,5 mg/dl) ansteigt oder wenn sich eine persistierende Proteinurie ≥ 2+ entwickelt, sollte die Cidofovir-Therapie abgebrochen und eine intravenöse Hydratisierung durchgeführt werden. Proteinurie scheint ein frühzeitiger und sensitiver Indikator für eine durch Cidofovir hervorgerufene Nephrotoxizität zu sein. Die Serumkreatinin- und Proteinspiegel im Urin müssen aus Proben ermittelt werden, die innerhalb von 24 Stunden vor der Verabreichung jeder Cidofovir-Dosis entnommen werden. Bei Patienten mit Proteinurie ≥ 2+ sollte eine intravenöse Hydratation durchgeführt und der Test wiederholt werden. Wenn nach erfolgter Hydratation weiterhin eine Proteinurie ≥ 2+ besteht, muss die Behandlung mit Cidofovir abgebrochen werden. Die Fortsetzung der Therapie mit Cidofovir bei Patienten mit persistierender Proteinurie ≥ 2+ nach intravenöser Hydratation kann zu weiteren Anzeichen einer proximalen Tubulusschädigung einschließlich Glucosurie, Absinken von Serumphosphat, Harnsäure und Bikarbonat, sowie Ansteigen von Serum-Kreatinin führen.

Während der Behandlung sollten diese Parameter vor jeder Infusion überprüft werden; bei Auffälligkeiten sollte die Behandlung abgebrochen werden. Ob nach vollständiger Normalisierung erneut Cidofovir gegeben werden kann, wurde noch nicht untersucht. Es hat sich gezeigt, dass eine High-Flux-Hämodialyse den Serumspiegel von Cidofovir um ca. 75 % reduziert. Der während der Hämodialyse extrahierte Teil der Dosis beträgt 51,9 ± 11,0 %.

Nierenschädigung: Die wichtigste dosislimitierende Toxizität von Cidofovir ist auf eine dosisabhängige Nephrotoxizität zurückzuführen. Eine über eine Urinanalyse in einem klinischen Labor festgestellte Proteinurie kann ein frühzeitiger Indikator für eine Nephrotoxizität sein. Patienten, die wöchentliche intravenöse Cidofovir-Dosen von 0,5 oder 1,0 mg/kg ohne gleichzeitige Verabreichung von Probenecid und mit oder ohne intravenöse Vorhydratisierung mit physiologischer Kochsalzlösung erhielten, wiesen keine signifikante dosisabhängige Nephrotoxizität auf [definiert als Serumkreatinin von ≥ 177 mmol/l (≥ 2,0 mg/dl)], wogegen Patienten, die mit 3,0, 5,0 oder 10,0 mg/kg ohne gleichzeitige Verabreichung von Probenecid behandelt wurden, Zeichen einer proximalen Tubuluszellschädigung entwickelten, einschließlich Glukosurie, Absinken von Serumphosphat, Harnsäure und Bikarbonat, sowie Ansteigen von Serumkreatinin. Bei einigen Patienten waren die Zeichen einer Nephrotoxizität teilweise reversibel.

Hämatologie: Bei Patienten, die Cidofovir erhielten, wurde eine reversible Neutropenie beobachtet. Dies wurde nicht mit klinischen Folgeerscheinungen in Verbindung gebracht und scheint dosisunabhängig zu sein. In einigen Fällen erfolgte eine Normalisierung bei fortgesetzter Cidofovir-Therapie, in anderen Fällen nach Absetzen des Arzneimittels.

Labortests: Vor Verabreichung jeder Cidofovir-Dosis müssen Nierenfunktionstests (routinemäßige Urinanalyse und Serumkreatinin) durchgeführt und bewertet werden. Neutrophile Granulozyten sollten ebenfalls regelmäßig bestimmt werden.

Sonstiges: Cidofovir sollte als mögliches Karzinogen bei Menschen eingestuft werden. Cidofovir sollte bei Patienten mit Diabetes mellitus wegen des möglichen erhöhten Risikos eines Abfalls des Augeninnendrucks nur mit Vorsicht eingesetzt werden. Männliche Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Cidofovir bei Tieren eine Gewichtsreduzierung der Hoden und eine Hypospermie verursachte. Obgleich derartige Änderungen in klinischen Studien von Cidofovir nicht beobachtet wurden, könnten sie bei Menschen auftreten und zur Unfruchtbarkeit führen. Männer sollten darauf hingewiesen werden, dass sie während der Behandlung mit Cidofovir und 3 Monate im Anschluss daran kontrazeptive Methoden (Kondome) anwenden sollten. Vor jeder Cidofovir-Gabe sollte auch die Leukozytenzahl einschließlich eines Differentialblutbildes bestimmt werden. Patienten, die Cidofovir erhalten, sollten regelmäßig ophthalmologisch nachuntersucht werden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen: Probenecid beeinflusst den Metabolismus oder die renale tubuläre Sekretion vieler Arzneimittel (z. B. Paracetamol, Aciclovir, ACE-Hemmer, Aminosalicylsäure, Barbiturate, Benzodiazepine, Bumetanid, Clofibrat, Methotrexat, Famotidin, Furosemid, nichtsteroidale Antirheumatika, Theophyllin und Zidovudin).

Patienten, die Zidovudin erhalten, sollten die Zidovudin-Behandlung vorübergehend unterbrechen oder an den Tagen, an denen Cidofovir gegeben wird, die Zidovudin-Dosis um 50 % reduzieren, weil Probenecid dessen Clearance verringert.

Wechselwirkungen von Cidofovir und Probenecid mit anderen Anti-HIV-Arzneimitteln, einschließlich HIV-Protease-Inhibitoren, wurden in klinischen Studien nicht untersucht.

Schwangerschaft und Stillzeit: Cidofovir wirkt bei Ratten und Kaninchen im subtherapeutischen Dosisbereich embryotoxisch. Bei Kaninchen traten signifikant häufiger fetale äußere, Weichteil- und Skelettanomalien bei einer Dosis von 1,0 mg/kg/Tag auf, die auch für das Muttertier toxisch war. Es gibt keine Studien zur Anwendung von Cidofovir in der Schwangerschaft. Das Arzneimittel sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während und nach der Behandlung mit Cidofovir ein wirksames Kontrazeptivum zu benutzen. Es ist nicht bekannt, ob Cidofovir in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen, sollten stillende Mütter Cidofovir absetzen oder das Stillen abbrechen, wenn sie weiterhin mit Cidofovir behandelt werden. Bei trächtigen Ratten wurde beobachtet, dass strukturverwandte Verbindungen die Plazenta-Schranke passieren. Die Exkretion von strukturverwandten Verbindungen in die Milch säugender Tiere wurde nicht untersucht.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen: Unter der Cidofovir-Therapie kann als Nebenwirkung eine Asthenie auftreten. Der Arzt soll den Patienten darauf hinweisen und unter Berücksichtigung der Krankheitssituation und der Verträglichkeit des Arzneimittels individuelle Empfehlungen geben.

Nebenwirkungen: In kontrollierten klinischen Studien mit Cidofovir bei Patienten mit AIDS und CMV-Retinitis waren die am häufigsten beobachteten unerwünschten Ereignisse Proteinurie bei 51 %, Fieber bei 43 %, Asthenie bei 32 %, Übelkeit mit Erbrechen bei 26 % und Hautausschlag bei 19 %. Diese Häufigkeiten wurden unabhängig von einem Zusammenhang mit den Studienarzneimitteln (Cidofovir oder Probenecid) oder Schwere berechnet.

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Patienten auftraten, waren Proteinurie bei 13 %, Neutropenie bei 10 %, Fieber bei 9 %, Tod bei 8 %, Infektionen bei 8 %, erhöhtes Serumkreatinin bei 8 %, Dyspnoe bei 7 %, Lungenentzündung bei 7 %, Asthenie bei 6 %, Übelkeit mit Erbrechen 5 %. Alle während der Studie aufgetretenen Todesfälle wurden auf AIDS-Komplikationen und nicht auf die Verabreichung von Cidofovir zurückgeführt.

Unerwünschte Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patienten auftraten und möglicherweise oder wahrscheinlich mit Cidofovir in Zusammenhang standen, waren: Proteinurie bei 41 %, Neutropenie bei 18 %, Asthenie bei 15 %, erhöhtes Serumkreatinin bei 14 %, Fieber bei 13 %, Alopezie bei 12 % und Übelkeit ohne Erbrechen bei 10 %.

Die schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, die bei mindestens 5 % der Patienten auftraten und möglicherweise oder wahrscheinlich mit Cidofovir in Zusammenhang standen, waren Proteinurie bei 11 %, Neutropenie bei 9 % und ein erhöhtes Serumkreatinin bei 7 %.

Unerwünschte Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patienten auftraten und möglicherweise oder wahrscheinlich mit Probenecid in Zusammenhang standen, waren Fieber bei 18 %, Hautausschlag bei 13 %, Übelkeit mit Erbrechen bei 12 % und Übelkeit ohne Erbrechen bei 10 %.

Berichte über akutes Nierenversagen nach ein oder zwei Cidofovir-Dosen liegen aus der spontanen Berichterstattung nach Markteinführung vor.

Die Inzidenz von vermindertem Augeninnendruck (≥ 50 % Absinken vom Ausgangswert vor Behandlung) betrug 9 %.

In klinischen Studien der Phase II und III mit Cidofovir wurde bei Patienten mit einer Erhaltungsdosis von 5 mg/kg bzw. 3 mg/kg in 10 % bzw. 4 % der Fälle über eine Iritis / Uveitis berichtet (eine Dosis von 3 mg/kg wurde in klinischen Studien geprüft, entspricht aber nicht der empfohlenen Dosis).

Auch nach Markteinführung von Vistide wurden Fälle von Uveitis und Iritis beobachtet. Normalerweise sprechen die Patienten auf eine Behandlung mit topisch verabreichten Corticosteoriden an, entweder in Monotherapie oder in Kombination mit topisch angewandten Zykloplegika. Cidofovir sollte abgesetzt werden, wenn die Behandlung mit einem topisch verabreichten Corticosteroid nicht anspricht, wenn der Zustand sich verschlechtert oder wenn Iritis / Uveitis erneut nach einer erfolgreichen Behandlung auftritt.

Überdosierung: Es wurden zwei Fälle von Überdosierungen mit Cidofovir berichtet. In beiden Fällen trat die Überdosierung während der Initialdosis auf, die Cidofovir-Therapie wurde nicht fortgeführt. Ein Patient erhielt eine Einzeldosis von 16,4 mg/kg, der andere Patient erhielt eine Einzeldosis von 17,3 mg/kg. Beide Patienten wurden stationär aufgenommen und erhielten zur Prophylaxe oral Probenecid, außerdem wurde über einen Zeitraum von 3 bis 7 Tagen eine intensive Hydratisierung durchgeführt. Bei einem dieser Patienten trat eine geringfügige vorübergehende Veränderung der Nierenfunktion auf, wogegen der andere Patient keine derartige Veränderung hatte.

Pharmakologische Eigenschaften:

Pharmakodynamische Eigenschaften: Antivirales Arzneimittel zur systemischen Anwendung (ATC Code J 05)

Allgemeines: Cidofovir ist ein Cytidin-Analogon mit In-vitro- und In-vivo-Aktivität gegen das humane Cytomegalievirus (HCMV). HCMV-Stämme, die gegen Ganciclovir resistent sind, können trotzdem gegenüber Cidofovir empfindlich sein.

Wirkmechanismus: Cidofovir unterdrückt die CMV-Replikation durch selektive Hemmung der viralen DNA-Synthese. Biochemische Daten weisen auf eine selektive Hemmung von HSV-1, HSV-2 und CMV-DNA-Polymerasen durch Cidofovir-Diphosphat, den aktiven intrazellulären Metaboliten von Cidofovir, hin. Cidofovir-Diphosphat hemmt die viralen Polymerasen bei Konzentrationen, die 8- bis 600mal niedriger sind als diejenigen, die zur Hemmung der humanen zellulären DNA-Polymerasen α, β und γ benötigt werden. Durch den Einbau von Cidofovir in virale DNA erfolgt eine Reduzierung der viralen DNA-Syntheserate.

Cidofovir gelangt durch eine Flüssigkeitsphasenendozytose in die Zelle und wird zunächst zu Cidofovir-Monophosphat und anschließend zu Cidofovir-Diphosphat phosphoryliert. Außerdem wird eine Cidofovir-Phosphat-Cholin-Verbindung gebildet. Im Gegensatz zu Ganciclovir ist der Metabolismus von Cidofovir weder von viralen Infektionen abhängig, noch wird er durch diese gefördert. Die lang anhaltende antivirale Wirkung von Cidofovir ist auf die Halbwertszeit der Metaboliten zurückzuführen; die Halbwertszeit von Cidofovir-Diphosphat in der Zelle beträgt 17 bis 65 Stunden, die Phosphat-Cholin-Verbindung hat eine Halbwertszeit von 87 Stunden.

Antivirale Aktivität: In vitro ist Cidofovir aktiv gegen CMV, ein Mitglied der Herpesviridae-Familie. Eine antivirale Aktivität wird bei Konzentrationen festgestellt, die erheblich unter denen liegen, die zum Zelltod in einschichtigen Zellkulturen führen. Die In-vitro-Empfindlichkeit gegenüber Cidofovir wird in der folgenden Tabelle dargestellt.

Die In-vivo-Aktivität gegen humanes CMV wurde durch kontrollierte klinische Studien von Cidofovir zur Behandlung der CMV-Retinitis bei Patienten mit AIDS bestätigt, wobei sich im Vergleich zu Kontrollpatienten statistisch signifikante zeitliche Verzögerungen in der Progression der CMV-Retinitis bei Patienten zeigen ließen, die mit Cidofovir behandelt wurden. Die Zeit (Median) bis zur Retinitis-Progression in den beiden an nicht vorbehandelten Patienten durchgeführten Studien betrug für die Studie GS-93-106 unter Cidofovir-Therapie 120 Tage, in der Kontrollgruppe 22 Tage (verzögerte Therapie); in der Studie GS-93-105 war in der Cidofovir-behandelten Gruppe der Median der Progression nicht erreicht worden, für die Kontrollgruppe betrug er 21 Tage.

In der Studie GS-93-107, durchgeführt bei Patienten, die Rückfälle nach der Therapie mit anderen Mitteln hatten, war die Dauer bis zum Wiederauftreten der Retinitis 115 Tage (Median).

Virale Resistenz: Nach In-vitro-Selektion von Ganciclovir-resistenten humanen CMV-Isolaten wurde bei Ganciclovir-selektierten Mutationen im CMV-DNA-Polymerase-Gen eine Kreuzresistenz zwischen Ganciclovir und Cidofovir festgestellt, nicht jedoch bei Mutationen im UL97-Gen. Bei Foscarnet-selektierten Mutanten wurde zwischen Foscarnet und Cidofovir keine Kreuzresistenz festgestellt. Cidofovir-selektierte Mutanten wiesen eine Mutation im DNA-Polymerase-Gen auf und waren kreuzresistent gegen Ganciclovir, jedoch empfindlich gegenüber Foscarnet.

Pharmakokinetische Eigenschaften: Cidofovir wird hauptsächlich renal als unverändertes Arzneimittel ausgeschieden, sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch tubuläre Sekretion. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden in 24 Stunden 80 bis 100 % der intravenösen Dosis als unverändertes Cidofovir im Urin wiedergefunden. Es wurden keine Metaboliten von Cidofovir im Serum oder im Urin von Patienten nachgewiesen.

Die durchschnittliche Serumkonzentration von Cidofovir (± SD) am Ende einer einstündigen Infusion von 5 mg/kg, gegeben zusammen mit Probenecid oral, betrug 19,6 (± 7,18) mg/ml. Die Durchschnittswerte der pharmakokinetischen Parameter betrugen: Serum-Clearance 138 (± 36) ml/Std./kg, Steady-State-Verteilungsvolumen 388 (± 125) ml/kg, terminale Halbwertszeit 2,2 (± 0,5) Std. Dosisunabhängige kinetische Eigenschaften wurden mit Einzeldosen in einem Dosisbereich von 3 bis 7,5 mg/kg gezeigt.

In-vitro-Proteinbindung: Die In-vitro-Proteinbindung von Cidofovir an Plasma- oder Serumprotein war im Konzentrationsbereich von 0,25 bis 25 mg/ml 10 % oder weniger.

Präklinische Daten zur Sicherheit: In präklinischen Tierstudien erwies sich die Nephrotoxizität als die hauptsächliche Dosis-limitierende Toxizität von Cidofovir. Eine potentielle nephroprotektive Wirkung von Probenecid wurde in einer 52 Wochen dauernden Studie mit Cynomolgus-Affen belegt, die einmal wöchentlich 2,5 mg/kg Cidofovir intravenös zusammen mit 1 g Probenecid peroral erhielten.

Kanzerogenität: Im Verlaufe einer 26wöchigen intravenösen Toxizitätsstudie wurde bei subtherapeutischen Plasmaspiegeln von Cidofovir bei weiblichen Ratten ein signifikanter Anstieg von mammären Adenokarzinomen und bei männlichen und weiblichen Ratten von Zymbal'schen Drüsenkarzinomen festgestellt. In einer weiteren Studie, in der im Verlauf von 19 aufeinanderfolgenden Wochen einmal wöchentlich Cidofovir subkutan injiziert wurde, entwickelten weibliche Ratten bei niedrigen Dosen von 0,6 mg/kg/Woche mammäre Adenokarzinome. In beiden Studien wurden innerhalb von 3 Monaten nach Applikation Tumore beobachtet. Bei Cynomolgus-Affen, die 52 Wochen lang einmal wöchentlich Cidofovir in intravenösen Dosen von bis zu 2,5 mg/kg/Woche erhielten, wurden keine Tumore festgestellt.

Mutagenität und Reproduktionstoxikologie: Cidofovir war in Studien in einer Konzentration von 100 mg/ml klastogen und bei Ratten und Kaninchen embryotoxisch.

In mikrobiellen Assays, bei denen an Salmonella typhimurium Basenpaar-Substitutionen oder Frameshift-Mutationen (Ames) und an Escherichia coli Revers-Mutationen untersucht wurden, war Cidofovir bei Dosen bis zu 5 mg/Platte ohne und mit einer metabolischen Aktivierung durch Rattenleber (S-9-Fraktion) nicht mutagen.

Bei Mäusen, die eine hohe toxische Dosis Cidofovir (≥ 2000 mg/kg) intraperitoneal erhielten, wurde eine vermehrte Bildung mikronukleierter polychromatischer Erythrozyten in vivo beobachtet.

Cidofovir induzierte in vitro chromosomale Aberrationen in menschlichen peripheren Blutlymphozyten ohne metabolische Aktivierung (S-9-Fraktion). Bei 4 untersuchten Cidofovir-Konzentrationen (12,5 bis 100 µg/ml) erhöhte sich der Prozentsatz der geschädigten Metaphasen und die Anzahl der Aberrationen pro Zelle in Abhängigkeit von der Konzentration.

Im Anschluss an einmal wöchentlich für 13 aufeinanderfolgende Wochen verabreichte intravenöse Injektionen mit Cidofovir in Dosen bis zu 15 mg/kg/Woche wurde bei männlichen Ratten kein Einfluss auf die Fertilität oder allgemeine Reproduktionsfähigkeit festgestellt. Bei weiblichen Ratten, die einmal wöchentlich eine intravenöse Infusion (1,2 mg/kg/Woche oder mehr) bis zu 6 Wochen vor der Paarung und 2 Wochen nach der Paarung erhielten, fand man kleinere Wurfgrößen und weniger Lebendgeburten pro Wurf sowie erhöhte frühe Resorptionsraten pro Wurf. Peri- und postnatale Entwicklungsstudien, bei denen weibliche Ratten ab dem 7. Tag der Gestation bis einschließlich dem 21. Tag postpartum (etwa 5 Wochen lang) einmal täglich subkutan Cidofovir-Injektionen in Dosen bis zu 1,0 mg/kg/Tag erhielten, zeigten keine Beeinträchtigung der Lebensfähigkeit, des Wachstums, Verhaltens, der sexuellen Entwicklung oder Reproduktionsfähigkeit der Nachkommen. Die tägliche intravenöse Verabreichung von Cidofovir während der Organogenese führte bei trächtigen Ratten (1,5 mg/kg/Tag) und bei trächtigen Kaninchen (1,0 mg/kg/Tag) zu einem reduzierten Körpergewicht der Föten. Die Dosen für Embryotoxizität, bei denen keine Auswirkungen beobachtet wurden, betrugen bei Ratten 0,5 mg/kg/Tag und bei Kaninchen 0,25 mg/kg/Tag.

Inkompatibilitäten: Die chemische und physikalische Stabilität von VISTIDE , gemischt mit Kochsalzlösung, wurde in Glasflaschen und in Infusionsbeuteln, entweder aus Polyvinylchlorid (PVC) oder aus Ethylen / Propylen-Kopolymer, und in belüfteten intravenösen Verabreichungssets untersucht. Andere Arten von Infusionsbestecken und Infusionsbeuteln sind nicht untersucht worden.

Es gibt keine Daten über das Beimischen anderer Arzneimittel oder Zusätze zu der empfohlenen Mischung zur intravenösen Infusion. Die Kompatibilität mit Ringer-Lösung, Ringer-Laktat-Lösung oder bakteriostatischen Infusionslösungen wurde nicht untersucht.

Dauer der Haltbarkeit: VISTIDE-Durchstechfläschchen sind 36 Monate lang haltbar, wenn sie zwischen 15° C und 30° C gelagert werden.

Besondere Lagerungshinweise: Zwischen 15° C und 30° C lagern. Falls die gebrauchsfertigen VISTIDE-Infusionslösungen nicht sofort nach dem Zubereiten verwendet werden, können sie vorübergehend bis zu 24 Stunden im Kühlschrank (2 – 8° C) gelagert werden, wenn die Herstellung unter aseptischen Bedingungen durchgeführt wurde. Ein Lagern über 24 Stunden hinaus oder Einfrieren wird nicht empfohlen. Gekühlte Lösungen sollten vor dem Gebrauch auf Raumtemperatur erwärmt werden.

VISTIDE wird in Einzeldosis-Durchstechfläschchen geliefert. Angebrochene Durchstechfläschchen müssen entsorgt werden.

Art und Inhalt des Behältnisses: Sterile Cidofovir-Lösung wird in klaren 5 ml Einzeldosis-Durchstechfläschchen aus Glas mit einem nominalen Füllvolumen von 5 ml abgefüllt. Die Behälter-/ Verschlusskomponenten bestehen aus: Borosilicat-Flintglasfläschchen vom Typ I, Teflon™-beschichteten grauen Butyl-Stopfen und gepressten Aluminiumdichtungen mit einer "Flip-off"-Kunststoffzunge. Jede Packung enthält ein 5 ml Fläschchen zusammen mit einer Packungsbeilage.

Hinweise für die Handhabung und Entsorgung:

Zubereitung und Applikation: Wie bei allen parenteralen Produkten sind die VISTIDE-Durchstechfläschchen vor der Anwendung einer Sichtkontrolle auf Partikel und Verfärbung zu unterziehen.

Mit einer Spritze wird die entsprechende VISTIDE-Dosis unter aseptischen Bedingungen von dem Fläschchen in ein Infusionsbehältnis mit 100 ml 0,9%iger physiologischer Kochsalzlösung überführt und gründlich gemischt. Das gesamte Volumen wird bei einer konstanten Infusionsgeschwindigkeit mit einer Standard-Infusionspumpe über einen Zeitraum von einer Stunde dem Patienten intravenös infundiert. VISTIDE sollte nur von Pflegepersonal verabreicht werden, das über entsprechende Erfahrung bei der Pflege von AIDS-Patienten verfügt.

Handhabung und Entsorgung: Bei der Zubereitung, Anwendung und Entsorgung von VISTIDE müssen angemessene Vorsichtsmaßnahmen angewendet und geeignete Sicherheitsausrüstungen eingesetzt werden. Die Zubereitung von VISTIDE sollte in einer Laminar-Flow-Box vorgenommen werden. Personal, das das Arzneimittel zubereitet, sollte chirurgische Handschuhe, Schutzbrillen und vorne geschlossene chirurgische Kittel mit anliegenden Manschetten tragen. Falls die Haut mit VISTIDE in Kontakt kommt, ist sie zu waschen und gründlich mit Wasser zu spülen. Überschüssiges VISTIDE und sämtliche anderen Materialien, die bei der Zubereitung und Verabreichung der Mischung verwendet werden, sollten in einen dichten, stoßfesten Behälter zur Entsorgung gegeben werden.

Nummer im Arzneimittelregister der Europäischen Gemeinschaft: EU/1/97/037/001