|
|
|
|
TMP-ratiopharm® 50 (Tabletten) TMP-ratiopharm® 100 (Tabletten) TMP-ratiopharm® 150 (Tabletten) TMP-ratiopharm® 200 (Tabletten) Wirkstoff: Trimethoprim Stoff- oder Indikationsgruppe: Chemotherapeutikum aus der Gruppe der Benzylpyrimidine. Arzneilich wirksamer Bestandteil: TMP-ratiopharm® 50: 1 Tablette enthält 50 mg Trimethoprim; Cellulosepulver, Maisstärke, Talcum, Crospovidon, Gelatine, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesium(stearat, palmitat, oleat). TMP-ratiopharm® 100: 1 Tablette enthält 100 mg Trimethoprim; Cellulosepulver, Maisstärke, Talcum, Crospovidon, Gelatine, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesium(stearat, palmitat, oleat). TMP-ratiopharm® 150: 1 Tablette enthält 150 mg Trimethoprim; Cellulosepulver, Maisstärke, Talcum, Crospovidon, Gelatine, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesium(stearat, palmitat, oleat). TMP-ratiopharm® 200: 1 Tablette enthält 200 mg Trimethoprim; Cellulosepulver, Maisstärke, Talcum, Crospovidon, Gelatine, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesium(stearat, palmitat, oleat). Chemische Bezeichnung: 5-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-2,4-pyrimidindiamin Summenformel: C14H18N4O3 Molekulargewicht: 290,3 Anwendungsgebiete: TMP-ratiopharm® 50/100:
TMP-ratiopharm® 150/200:
Gegenanzeigen: Trimethoprim darf nicht angewendet werden bei
Trimethoprim sollte nicht angewendet werden bei
Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit: Trimethoprim sollte während der Schwangerschaft nur nach einer eingehenden Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden. Obwohl bisherige Erfahrungen keine Hinweise auf ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko beim Menschen ergeben haben, könnte wegen der Wirkung auf den Folsäurestoffwechsel ein solches Risiko vorhanden sein. Die in der Muttermilch festgestellten Mengen an Wirkstoff sind gering und bedeuten in der Regel keine Gefährdung für den Säugling. Nebenwirkungen: Bei einer Behandlung mit Trimethoprim können gelegentlich auftreten
Seltene Nebenwirkungen sind
In Einzelfällen wurde im Zusammenhang mit einer alleinigen Trimethoprim-Therapie über das Auftreten einer toxischen epidermalen Nekrolyse (Lyell-Syndrom), eines Stevens-Johnson-Syndroms und einer exfoliativen Dermatitis berichtet. Ferner wurden in Einzelfällen phototoxische Hautreaktionen sowie das Auftreten einer Pankreatitis beobachtet. In Einzelfällen kann sich unter der Therapie mit Trimethoprim eine pseudomembranöse Enterokolitis entwickeln. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln: Wegen der Folsäure-antagonistischen Eigenschaften von Trimethoprim kann die Substanz theoretisch die Inzidenz von Folsäuremangelzuständen (wie z. B. Blutbildungsstörungen, die durch andere Pharmaka, wie z. B. Phenytoin, Methotrexat, Primidon, Barbiturate oder p-Aminosalicylsäure induziert werden) steigern, wenn sie gleichzeitig zur Anwendung kommt. Ebenso kann es bei gleichzeitiger Anwendung von Pyrimethamin-haltigen Arzneimitteln in der Dosis von mehr als 25 mg/Woche zu einer Störung der Blutbildung kommen. Bei Patienten, die z. B. im Rahmen von Nierentransplantationen Ciclosporin zusammen mit Trimethoprim erhalten, kann eine reversible Beeinträchtigung der Nierenfunktion auftreten. Die Wirksamkeit von Dicumarol kann durch Trimethoprim gesteigert werden. Trimethoprim hemmt den Metabolismus von Phenytoin in der Leber und kann dadurch zu einer Wirkungsverstärkung dieser Substanz führen. Die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkung von oralen Antikonzeptiva ist bei gleichzeitiger Anwendung von Trimethoprim in Frage gestellt. Daher sollten während der Behandlung mit Trimethoprim andere empfängnisverhütende Maßnahmen zusätzlich angewendet werden. Wichtigste Inkompatibilitäten: Bisher keine bekannt. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben: Unkomplizierte Harnwegsinfektionen: Erwachsene und Kinder über 12 Jahren: 2 mal täglich 150 – 200 mg Trimethoprim (entsprechend 300 – 400 mg Trimethoprim/Tag). Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance 25 – 15 ml/min/1,73 m2: 2 mal täglich 200 mg Trimethoprim (entsprechend 400 mg Trimethoprim/Tag) über 3 Tage und anschließend 2 mal täglich 100 mg Trimethoprim (entsprechend 200 mg Trimethoprim/Tag). Kreatinin-Clearance 15 – 10 ml/min/1,73 m2: 2 mal täglich 100 mg Trimethoprim (entsprechend 200 mg Trimethoprim/Tag). Kinder unter 12 Jahren: 2 mal täglich 3 mg Trimethoprim/kg KG (entsprechend 6 mg/kg KG/Tag). Langzeitprophylaxe rezidivierender Harnwegsinfektionen (TMP-ratiopharm® 50/100): Erwachsene und Kinder über 12 Jahren: 1 mal täglich 100 mg Trimethoprim. Diese Dosierung gilt auch für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, sofern die Kreatinin-Clearance nicht unter 10 ml/min/1,73 m2 liegt. Kinder unter 12 Jahren: 1 mal täglich 2 mg Trimethoprim/kg KG. Art und Dauer der Anwendung: Unkomplizierte Harnwegsinfektionen: Die Tabletten morgens und abends unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit unabhängig von einer Mahlzeit einnehmen. Die Dauer der Therapie beträgt in der Regel 3 – 7 Tage. Langzeitprophylaxe rezidivierender Harnwegsinfekte: Die Einnahme von TMP-ratiopharm® 50/100 Tabletten erfolgt abends. Die Langzeitprophylaxe rezidivierender Harnwegsinfektionen wird im allgemeinen über 6 Wochen bis zu 6 Monaten durchgeführt. Hinweis: Die alleinige Anwendung von Trimethoprim ist wegen der vereinzelt beschriebenen Möglichkeit erhöhter Resistenzentwicklung limitiert. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel: a) Symptome einer Überdosierung: Symptome einer Überdosierung von Trimethoprim sind Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Depression, Verwirrtheitszustände, Gesichtsschwellung, Kopfschmerzen, Knochenmarkdepression und Anstieg der Transaminasen. b) Therapie der Überdosierung: Je nach Schwere der Überdosierung müssen Maßnahmen folgender Art ergriffen werden: Sofortige Magenentleerung durch induziertes Erbrechen oder Magenspülung. Beschleunigung der renalen Ausscheidung durch forcierte Diurese mittels vermehrter Flüssigkeitszufuhr und Ansäuerung des Urins sowie Hämodialyse und Gabe von Calciumfolinat. Zusätzlich sollten Blutbildkontrollen durchgeführt werden. Pharmakologische Eigenschaften: Trimethoprim ist ein Chemotherapeutikum aus der Gruppe der Benzylpyrimidine. Die bakteriostatische Wirkung beruht auf der Hemmung des Enzyms Dihydrofolsäurereduktase, wodurch die bakterielle Thymidin-Synthese gehemmt wird. Zum Wirkungsspektrum in vitro gehören grampositive Erreger (z. B. Pneumokokken) und die häufigsten gramnegativen Erreger von Harnwegsinfektionen außer Pseudomonas aeruginosa. Enterokokken sind in vitro als empfindlich einzustufen, die In-vivo-Empfindlichkeit gegenüber Trimethoprim ist jedoch als problematisch anzusehen, da Enterokokken eventuell präformierte Folsäure aus der Umgebung aufnehmen; die Enterokokken-Wirksamkeit ist durch klinische Studien nicht belegt. Bei der Langzeitprophylaxe rezidivierender Harnwegsinfektionen ist Trimethoprim (in der niedrigen Dosierung) gleich effektiv wie in der Kombination mit Sulfamethoxazol. Toxikologische Eigenschaften: Akute Toxizität: Bei Mäusen beträgt die akute Toxizität (LD50) oral über 2000 mg/kg KG und intravenös 200 mg/kg KG. Chronische/Subchronische Toxizität: Zur chronischen Toxizität wurden Studien an Ratten und Affen durchgeführt über 3 Monate mit bis zu 50fachen therapeutischen Dosierungen und über 1 Jahr mit Dosierungen, die das 12- bzw. 24fache der höchsten therapeutischen Dosis betrugen. Es wurden keine signifikanten Trimethoprimabhängigen toxischen Symptome beobachtet. Der Hund reagierte hingegen empfindlicher. Nach oraler Gabe einer ca. 25fachen therapeutischen Dosis über 3 Monate traten ernsthafte toxische Erscheinungen auf wie Gewichtsverlust und anschließender Tod, Hemmung der Hämatopoese und — bei einem Hund — Leberzerfall. Mutagenes und tumorerzeugendes Potential: Für Trimethoprim liegen in der Fachliteratur neben negativen Befunden auch Hinweise auf eine mutagene Wirkung vor. Trimethoprim ist grundsätzlich in die verdächtige Stoffklasse der Folsäure-Antagonisten einzuordnen; In-vivo-Untersuchungen zur Abklärung der Bedeutung der in hohen Konzentrationen in vitro beobachteten klastogenen Wirkung fehlen bisher. Da keine Langzeitstudien am Tier vorliegen, müssen nicht abgeklärte Hinweise auf eine mutagene Wirkung auch als mögliche Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung angesehen werden. Reproduktionstoxizität: Bei Ratten sind nach hohen Dosen Fehlbildungen aufgetreten. Bei Ratten und Kaninchen wurden embryoletale Wirkungen beobachtet. Untersuchungen zu möglichen Fertilitätsstörungen liegen nur für die Kombination Trimethoprim/Sulfamethoxazol vor. Bei Ratten sind keine Fertilitätsstörungen beschrieben worden, jedoch liegen Hinweise auf Spermatogenesestörungen bei Männern nach einer 1monatigen Dauerbehandlung vor. Pharmakokinetik: Trimethoprim wird rasch und vollständig im Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die Plasmaproteinbindungsrate beträgt 40 – 50 %. Maximale Plasmakonzentrationen nach oraler Verabreichung werden nach 1 – 4 Stunden erreicht. Die Verteilung in Körpergewebe und Körperflüssigkeiten ist gut. Trimethoprim passiert die Plazentaschranke und wird in die Muttermilch sezerniert. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt 8 – 14 Stunden. Die Metabolisierung erfolgt in der Leber (Metabolisierungsgrad 20 %). Eliminiert wird die Substanz hauptsächlich renal, nur ca. 4 % werden über biliäre Sekretion über die Faeces ausgeschieden. Die erreichbaren Urinkonzentrationen liegen weit über den Serumspiegeln. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Halbwertszeit umgekehrt proportional zur glomerulären Filtrationsrate. Trimethoprim ist mittels Hämodialyse gut dialysabel. Die Peritonealdialyse ist wirkungslos. Bioverfügbarkeit: Für TMP-ratiopharm® 50/150/200 wurden keine Bioäquivalenzstudien durchgeführt. Nachfolgend wird eine Bioverfügbarkeitsuntersuchung zu TMP-ratiopharm® 100 dokumentiert. Es darf hier gemäß der CPMP-Guideline ,,Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz‘‘ auf Dosislinearität geschlossen werden, da sich die Arzneimittel nur in der Masse der wirksamen Bestandteile unterscheiden und folgende Voraussetzungen erfüllt sind:
Für TMP-ratiopharm® 100 wurde im Jahr 1987 eine Bioverfügbarkeitsstudie an 12 Probanden im Vergleich zu einem Referenzpräparat durchgeführt. Die Studie brachte folgende Ergebnisse: Ergebnisse: Pharmakokinetische Parameter von Trimethoprim nach Einmalgabe von 1 Tablette TMP-ratiopharm® 100 bzw. Referenzpräparat:
Cmax = maximale Plasmakonzentration tmax = Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration AUC = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve MW = Mittelwert SD = Standardabweichung Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenzentscheid: Die mittlere relative Bioverfügbarkeit von TMP-ratiopharm® 100 im Vergleich zum Referenzpräparat beträgt 95,8 % (berechnet aus den arithmetischen Mittelwerten s. o.). Die statische Bewertung der pharmakokinetischen Zielgrößen AUC, Cmax und tmax dieser Studie beweist Bioäquivalenz zum Referenzpräparat. Besondere Vorsichtshinweise: Bei Verabreichung von Trimethoprim über Monate ist eine regelmäßige Kontrolle des Blutbildes, einschließlich des Differentialblutbildes, in 4wöchigen Abständen erforderlich. Beim Auftreten von Halsentzündungen, Fieber oder grippeartigen Symptomen unter der Therapie mit Trimethoprim müssen sofortige Blutbildkontrollen durchgeführt werden, da sich dahinter eine aseptische Meningitis verbergen könnte. Bei Anzeichen einer Knochenmarkdepression ist die tägliche intramuskuläre Gabe von 3 – 6 mg Calciumfolinat über 3 Tage bzw. so lange, bis die normale Hämatopoese wiederhergestellt ist, angezeigt. Langfristige oder wiederholte Anwendung kann zu Superinfektionen mit resistenten Bakterien oder mit Sprosspilzen führen. Dauer der Haltbarkeit: Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre. Diese Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden. Darreichungsformen und Packungsgrößen: OP mit 10 Tabletten N 1, OP mit 20 Tabletten N 2 OP mit 50 Tabletten N 3 |
